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Storia (parziale) della ricerca su esseri umani
Vittorio Basevi Master EBP e Metodologia della ricerca clinico-assistenziale Etica della ricerca clinica e delle pubblicazioni scientifiche
Bologna, 14.02.14
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Gli esperimenti sulla febbre gialla (1900) esposizione a Aedes aegypti
o inoculazione di sangue di pazienti con febbre gialla in 18 americani (2 civili, 15 militari, 1 ufficiale) e 22 immigranti spagnoli in Cuba
per dimostrare la
trasmissione dell’infezione per via ematica
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Il primo consenso scritto
‘Il sottoscritto comprende perfettamente che in caso di sviluppo di febbre gialla la sua vita può essere compromessa[;] ma essendo assolutamente per lui impossibile evitare l’infezione durante la permanenza sull’isola, egli preferisce avere la possibilità di contrarla intenzionalmente nella consapevolezza che riceverà dalla predetta commissione la più grande assistenza e il più competente servizio medico’
(in inglese e spagnolo)
Lederer SE. In: Oxford textbook of clinical research ethics. 2008 4
Non solo assistenza…
‘Forse egualmente importante per gli immigrati spagnoli era il paragrafo che prometteva $100 d’oro per due mesi di sperimentazione, con la ulteriore promessa di altri $100 d’oro se il soggetto avesse contratto la febbre gialla’
Lederer SE. In: Oxford textbook of clinical research ethics. 2008
5 6 Vollmann J, Winau R. BMJ 1996;313:1445-7
Ricerca prevenzione sifilide (1898) iniezione di siero di pazienti
con sifilide in pazienti ricoverati per altre condizioni, non informati e senza chiedere il loro consenso
quando alcuni pazienti contrassero la sifilide, Neisser concluse che ‘the vaccination did not work’
Albert Neisser, 1855-1916
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Il giudizio della comunità
- 1898: la Royal Disciplinary Court stabilì che, anche se Neisser fosse stato convinto che il trial era privo di rischi, avrebbe dovuto chiedere il consenso dei pazienti
Non la discutibile scientificità della ricerca, ma la mancanza di consenso del paziente fu il principio sul quale venne formulato il giudizio legale
Vollmann J, Winau R. BMJ 1996;313:1445-7 8
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Il processo di Norimberga (1946-7) - 09.12.46: United States v. Karl Brandt et al il primo di 12 processi per crimini di guerra e
contro l’umanità
contro 20 medici e 3 amministrativi 15.000 interrogatori di più di 2250 persone - 20.08.47: verdetto 16 accusati colpevoli 7
condannati a morte
- 02.06.48: esecuzione della condanna
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The defendants presented themselves as victims of Nazi oppression who were dedicated to the care of patients and blamed distant or dead researchers. For example, Karl Brandt argued that he was deeply religious, humane, and an admirer of Albert Schweitzer
Lichterman BL. BMJ 2005;331;408
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Codice di Norimberga (1947)
1. Il consenso volontario del soggetto umano è assolutamente essenziale.
[…]
II dovere e la responsabilità di constatare la validità del consenso pesano su chiunque inizia, dirige o è implicato nell'esperimento. È un dovere e una responsabilità che non possono essere impunemente delegati ad altri.
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Esperimenti imperiali giapponesi in Cina
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Unità 731
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Informazioni troppo importanti - 06.08.45: bomba atomica su Hiroshima - 15.08.45: resa dell’impero giapponese
- gennaio.47: URSS chiede l’estradizione di Shiro Ishii e dei suoi collaboratori; US cominciano a investigare sugli esperimenti umani
- 01.08.47: ‘Il valore di queste informazioni è di tale importanza per gli US che supera quello di una inchiesta per crimini di guerra’
Tsuchiya T. In: Oxford textbook of clinical research ethics. 200 8
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Informazioni preziose
12.12.47: Edwin V. Hill:
‘I risultati delle ricerche condotte hanno arricchito e ampliato le precedenti conoscenze in questo campo. Rappresentano i dati raccolti dagli scienziati giapponesi al prezzo di numerosi milioni di dollari e anni di lavoro.
Disponiamo [ora] di maggiori informazioni riguardo alla suscettibilità umana alle infezioni derivate da specifiche dose infettive di batteri.’
Tsuchiya T. In: Oxford textbook of clinical research ethics. 200 8 16
…a prezzo stracciato
‘Non si sarebbero potute ottenere queste informazioni nei nostri laboratori, a causa degli scrupoli connessi alla sperimentazione umana.
Ci siamo assicurati questi dati a un prezzo totale corrispondente a Y250,000, un’autentica inezia rispetto al costo attuale degli studi.’
Tsuchiya T. In: Oxford textbook of clinical research ethics. 200 8
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L’occultamento della verità
- dicembre 49: Khabarovsk Trial in URSS, bollato in US come communist propaganda
- fine degli anni 80: primo libro sugli esperimenti umani giapponesi pubblicato in US e UK
- 1989: primo libro sugli esperimenti umani giapponesi pubblicato in Cina
Tsuchiya T. In: Oxford textbook of clinical research ethics. 200 8 18
L’eredità del silenzio
- argomento rimasto tabù per il governo, per la società e per la professione medica nipponici
- non c’è discussione, pubblicazione o insegnamento
- nè sono mai stati proposti interventi legislativi o normativi
sulla protezione degli esseri umani nella ricerca
Tsuchiya T. In: Oxford textbook of clinical research ethics. 200 8
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The RCT of Streptomycin (1946-48) Dati l’incertezza nella prognosi della TBC
polmonare e la limitata disponibilità del farmaco, Bradford Hill sostenne che sarebbe stato non etico non valutare quali vantaggi la streptomycina offriva in questa forma di malattia in confronto con il trattamento corrente standard – il rimanere a letto. Questo punto di vista venne accettato.
Crofton J. J Royal Soc Med 2006;99:531-4 20
The RCT of Streptomycin
– efficacia del trattamento – osservazione della
farmacoresistenza – metodo
- assenza di trasparenza - no richiesta di
consenso
o
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Salk Polio Vaccine Field Trial (1954) Quantità di consultazioni e dibattiti inusuale per
l’epoca, negoziando il disegno dello studio, che avrebbe dovuto riflettere i multipli obiettivi del trial:
‘scientific demonstration, political statement, and mass participation event’
Meldrum M. BMJ 1998;317;1233-1236 22Salk, Jonas. Britannica Student Encyclopædia
Disegno dello studio:
•84 aree in 11 stati:
RCT vaccino vs placebo (623.972)
•127 aree in 33 stati:
vaccino in second grade, no placebo e osservazione in tutti i three grades
(>1.000.000)
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Questioni etiche irrisolte
- era giustificata la asserita sicurezza del vaccino?
- perché esporre altri bambini ai rischi della vaccinazione, se valutazione finale su risultati dell’RCT?
- i genitori erano stati informati correttamente?
- la loro adesione era basata su una
valutazione razionale o erano stati influenzati dalla paura, dalla fiducia nei promotori o dalla pubblicità?
Meldrum M. In: Oxford textbook of clinical research ethics. 2008 24
Cosa era stato celato
non era conosciuto il rapporto beneficio/rischio dipendente da:
- tempo di esposizione alla formalina - probabilità di persistenza di virus vivi
- capacità di mantenere uno standard costante di produzione
- durata dell’immunità da virus ucciso
Meldrum M. In: Oxford textbook of clinical research ethics. 2008
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Tuskegee Syphillis Study (1932-72) studio non terapeutico sugli effetti della sifilide
non trattata
condotto da US PHS e partners
su >400 uomini neri in Tuskegee, Macon, Alabama
sistematicamente privati di terapia efficace disponibile
portati a ritenere terapeutica la lombare
osservazione di morte per 40 anni
Jones JH. In: Oxford textbook of clinical research ethics. 2008 26
verrà praticato un trattamento specifico se necessario verrà praticato un trattamento specifico se necessario
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Depression era U.S. poster advocating early syphilis treatment
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Cosa fa terminare lo studio?
In 1966 Peter Buxtun, in San Francisco, scrive a Centers for Disease Control (CDC),
esprimendo la sua preoccupazione per lo studio. CDC ‘reaffirmed the need to continue the study until completion’ (= until all subjects had died and had been autopsied)
Buxtun riesce a coinvolgere la stampa Washington Star July 25, 1972
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Lasciate senza terapia
Hellert J. The New York Times July 26, 1972. p.1
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Tuskegee Syphillis Study (1932-72)
The Tuskegee Syphilis Study, citato come
‘arguably the most infamous biomedical research study in U.S. history’, condusse al Belmont Report (1979), alla istituzione del National Human Investigation Board e alla richiesta di costituire Institutional Review Boards.
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Le scuse d(e)i Clinton, prima
Stout D. The New York Times April 9, 1997
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John C. Cutler in Guatemala
Reverby SM. Journal of Policy History. 2011:23:6-28 34
Guatemala 1946-48 696 subjects
- men in the Guatemala National Penitentiary, then in an army barracks, and men and women in the National Mental Health Hospital
- permissions from the authorities but not individuals
- supplies offered to the institutions prostitutes with the disease to pass it to the prisoners - direct inoculations made from syphilis bacteria,
or in a few cases through spinal punctures Unlike in Alabama, the subjects were then given
penicillin after they contracted the illness
Reverby SM. Journal of Policy History. 2011:23:6-28
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Ethical violations:
(1) subjects members of vulnerable populations (institutionalized and mentally disabled persons, prison inmates, and soldiers, who could not give valid informed consent) (2) individuals were intentionally infected with pathogens that could cause serious illness
(3) deception was used in conducting the experiment (4) the study was never published
Frieden TR et al. JAMA 2010;304:2063-4 36
Le scuse d(e)i Clinton, seconda
McNeil DGJr. The New York Times October 2, 2010, p. A1
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per via ev
Saez-LLorens X et al. Pediatr Infect Dis J 2002;21:14-22 38 Lenzer J. BMJ 2006;332:1233.2
39 Washington Post May 7, 2006, sect A:1 40
La storia continua… in altri paesi
Annas GJ. N Engl J Med 2009;360:2050-3
In late 2000, the Washington Post broke the story of a 1996 medical experiment conducted by Pfizer researchers in Kano, Nigeria, during a major meningitis epidemic […] a
study involving 200 sick children, comparing the efficacy of oral Trovan with the FDA-approved antibiotic ceftriaxone (Rocephin). Trovan had never been tested in children in its oral form.
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Pfizer in Nigeria
…trial in wich half the children were given Trovan and the other half received a low dose of Rocephin, was conducted over a 2-week period, and then the Pfizer team abruptly left.
According to the families, “the tests caused the deaths of eleven children, five of whom had taken Trovan and six of whom had taken the lowered dose of ceftriaxone, and left many others blind, deaf, paralyzed, or brain-damaged.”
Annas GJ. N Engl J Med 2009;360:2050-3 42
…cited the Declaration of Helsinki, which sets forth ethical principles for medical research (including a requirement to obtain informed consent) as one of four standards that establish international norms.
Lenzer J. BMJ 2009;338:b458
43 New York Times December 11, 2010, p. B2 New York edition 44 Lenzer J. BMJ 2011;343:d5268
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L’industria più redditizia
46 IMAP. Pharmaceuticals & Biotech Industry Global Report, 2011
TTM: 9.5 billion USD (14.2% of revenues)
47 Frieden TR et al. JAMA 2010;304:2063-4
Dagli scandali ai codici etici
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