DAUGINIO ATSPARUMO ANTIBIOTIKAMS GRAMNEIGIAMŲ BAKTERIJŲ SUKELTOS VENTILIACINĖS PNEUMONIJOS

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA

Aušra Čiginskienė

DAUGINIO ATSPARUMO

ANTIBIOTIKAMS GRAMNEIGIAMŲ

BAKTERIJŲ SUKELTOS

VENTILIACINĖS PNEUMONIJOS

Medicinos ir sveikatos mokslai, medicina (M 001)

Disertacija rengta 2015–2020 metais Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medicinos akademijoje Intensyviosios terapijos klinikoje.

Mokslinė vadovė:

prof. dr. Dalia Adukauskienė (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, medicinos ir sveikatos mokslai, medicina – M 001).

Disertacija ginama Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medicinos akademijos medicinos mokslo krypties taryboje:

Pirmininkė:

prof. habil. dr. Vaiva Lesauskaitė (Lietuvos sveikatos mokslų universi-tetas, medicinos ir sveikatos mokslai, medicina – M 001).

Nariai:

prof. dr. Alvydas Pavilonis (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, gamtos mokslai, biologija – N 010);

prof. dr. Brigita Šitkauskienė (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, medicinos ir sveikatos mokslai, medicina – M 001);

prof. habil. dr. Eugenija Kupčinskienė (Vytauto Didžiojo universitetas, gamtos mokslai, biologija – N 010);

dr. Despoina Koulenti (Attikono universitetas (Graikija), medicinos ir sveikatos mokslai, medicina – M 001).

Disertacija ginama viešame Medicinos mokslo krypties tarybos posėdyje 2020 m. rugpjūčio 27 d. 13 val. Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Nau-jausių farmacijos ir sveikatos technologijų centro A-203 auditorijoje.

Disertacijos gynimo vietos adresas: Sukilėlių pr. 13, LT-50162 Kaunas, Lietuva.

LITHUANIAN UNIVERSITY OF HEALTH SCIENCES MEDICAL ACADEMY

Aušra Čiginskienė

VENTILATOR-ASSOCIATED

PNEUMONIA DUE TO

MULTIDRUG-RESISTANT

GRAMNEGATIVE BACTERIA

Medicine (M 001)

Dissertation has been prepared at the Medical Academy of Lithuanian Uni-versity of Health Sciences, Department of Intensive care during the period of 2015–2020.

Scientific Supervisor

Prof. Dr. Dalia Adukauskienė (Lithuanian University of Health Sciences, Medical and Health Sciences, Medicine – M 001).

Dissertation is defended at the Medical Research Council of the Medical Academy of Lithuanian University of Health Sciences:

Chairman

Prof. Habl. Dr. Vaiva Lesauskaitė (Lithuanian University of Health Scien-ces, Medical and Health ScienScien-ces, Medicine – M 001).

Members:

Prof. Dr. Alvydas Pavilonis (Lithuanian University of Health Sciences, Natural Sciences, Biology – N 010);

Prof. Dr. Brigita Šitkauskienė (Lithuanian University of Health Sciences, Medical and Health Sciences, Medicine – M 001);

Prof. Habil. Dr. Eugenija Kupčinskienė (Vytautas Magnus University, Natural Sciences, Biology – N 010);

Dr. Despoina Koulenti (Atticon University (Greece), Medical and Health Sciences, Medicine – M 001).

Dissertation will be defended at the open session of the Medical Reseach Council on the 27th _{of August, 2020 at 1 p. m. in the auditorium A-203 of the}

Centre for Advanced Pharmaceutical and Health Technologies of Lithuanian University of Health Sciences.

5

TURINYS

SANTRUMPOS ... 8

ĮVADAS ... 10

1. DARBO TIKSLAI IR UŽDAVINIAI ... 13

1.1. Tyrimo tikslas ... 13

1.2. Uždaviniai ... 13

1.3. Darbo aktualumas ir naujumas ... 13

2. LITERATŪROS APŽVALGA ... 15

2.1. Dauginio atsparumo antibiotikams gramneigiamų bakterijų sukeliamų ventiliacinių pneumonijų epidemiologija ... 15

2.1.1. Ventiliacinių pneumonijų dažnis ... 15

2.1.2. Ventiliacinių pneumonijų sukėlėjai ... 16

2.2. Atsparumo antibiotikams problema ... 17

2.3. Ventiliacines pneumonijas sukeliančių dauginio atsparumo antibiotikams gramneigiamų bakterijų įgijimo rizikos veiksniai ... 19

2.4. Ventiliacinės pneumonijos patogenezė ... 22

2.5. Dauginio atsparumo antibiotikams gramneigiamų bakterijų sukeliamų ventiliacinių pneumonijų diagnostika ... 23

2.5.1. Ventiliacinės pneumonijos diagnostika ... 23

2.5.2. Klinikinėje praktikoje naudojami ventiliacinės pneumonijos diagnostikos algoritmai ... 27

2.5.3. Epidemiologinei stebėsenai naudojami ventiliacinės pneumonijos diagnostikos algoritmai ... 30

2.5.4. Biožymenų reikšmė ventiliacinės pneumonijos diagnostikoje ... 34

2.6. Gramneigiamų bakterijų dauginis atsparumas antibiotikams ... 34

2.6.1. Dauginio atsparumo antibiotikams apibrėžimai ... 34

2.6.2. Atsparumo antibiotikams mechanizmai ... 36

2.6.3. Jautrumo antibiotikams nustatymas ... 38

2.7. Dauginio atsparumo antibiotikams gramneigiamų bakterijų sukeltų ventiliacinių pneumonijų gydymas ... 39

2.8. Dauginio atsparumo antibiotikams gramneigiamų bakterijų sukeltomis ventiliacinėmis pneumonijomis sirgusių pacientų mirštamumas ir jo rizikos veiksniai ... 44

2.8.1. Dauginio atsparumo antibiotikams gramneigiamų bakterijų sukeltų ventiliacinių pneumonijų mirštamumas ... 44

2.8.2. Dauginio atsparumo antibiotikams gramneigiamų bakterijų sukeltų ventiliacinių pneumonijų mirštamumo rizikos veiksniai ... 45

3. TYRIMO MEDŽIAGA IR METODIKA ... 46

3.1. Bendroji tyrimo informacija ... 46

3.1.1. Įtraukimo į tyrimą kriterijai ... 46

3.1.2. Atmetimo kriterijai ... 46

6

3.2. Tyrimo metodai ... 48

3.2.1. Bendrieji metodai ... 48

3.2.2. Dauginio atsparumo antibiotikams gramneigiamų bakterijų ventiliacinės pneumonijos diagnostika ... 50

3.2.2.1. Radiologinė diagnostika ... 50

3.2.2.2. Klinikinė diagnostika ... 50

3.2.2.3. Ventiliacinės pneumonijos sukėlėjo nustatymas ... 51

3.2.3. Gramneigiamų bakterijų jautrumo antibiotikams vertinimas ... 52

3.2.4. Gramneigiamų bakterijų dauginio atsparumo antibiotikams fenotipų nustatymas ... 52

3.2.5. Klinikinės būklės sunkumo vertinimas ... 53

3.2.6. Charlson gretutinių ligų indeksas ... 58

3.2.7. Mechaninės ventiliacijos ypatumai ... 59

3.2.8. Gydymas antibiotikais ... 60

3.3. Tyrimo eiga ... 60

3.4. Statistiniai metodai ... 63

3.4.1. Aprašomoji statistika ... 63

3.4.2. Mirštamumo analizė ... 63

3.4.3. Cox proporcingų rizikų regresinė analizė ... 63

4. REZULTATAI ... 65

4.1. Dauginio atsparumo antibiotikams gramneigiamų bakterijų ventiliacinių pneumonijų atvejai ir sukėlėjai ... 65

4.1.1. Ventiliacinių pneumonijų atvejai ... 65

4.1.2. Ventiliacinių pneumonijų sukėlėjai ... 67

4.2. Ventiliacines pneumonijas sukėlusių dauginio atsparumo antibiotikams gramneigiamų bakterijų atsparumas antibiotikams ir jo fenotipai ... 75

4.2.1. A. baumannii ... 75

4.2.2. Klebsiella spp. ... 77

4.2.3. P. aeruginosa ... 79

4.2.4. E. coli ir P. mirabilis ... 81

4.2.5. M. morganii, Serratia spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp... ... 82

4.2.6. Dauginio atsparumo antibiotikams fenotipai ... 83

4.3. Ventiliacines pneumonijas sukėlusių dauginio atsparumo antibiotikams gramneigiamu bakterijų rizikos veiksnių paplitimas ... 83

4.4. Dauginio atsparumo antibiotikams gramneigiamų bakterijų sukeltų ventiliacinių pneumonijų vėlyvasis mirštamumas ir jo rizikos veiksniai ... 86

4.4.1. Vėlyvasis mirštamumas ... 86

4.4.2. Vėlyvojo mirštamumo rizikos veiksniai ... 90

4.4.2.1. Dauginio atsparumo antibiotikams gramneigiamų bakterijų sukeltų ventiliacinių pneumonijų vėlyvojo mirštamumo rizikos veiksniai, vienaveiksnė analizė ... 90

4.4.2.2. Dauginio atsparumo antibiotikams gramneigiamų bakterijų sukeltų ventiliacinių pneumonijų vėlyvojo mirštamumo rizikos veiksniai, daugiaveiksnė analizė ... 95

7

4.5. Monobakterinių ir polibakterinių dažniausių dauginio atsparumo antibiotikams gramneigiamų bakterijų sukeltų ventiliacinių pneumonijų

vėlyvasis mirštamumas ir jo rizikos veiksniai ... 95

4.5.1. Monobakterinių ir polibakterinių dažniausių dauginio atsparumo antibiotikams gramneigiamų bakterijų sukeltų ventiliacinių pneumonijų vėlyvasis mirštamumas ... 95

4.5.2. Monobakterinių ir polibakterinių dauginio atsparumo antibiotikams A. baumannii sukeltų ventiliacinių pneumonijų vėlyvojo mirštamumo rizikos veiksniai ... 96

4.5.2.1. Vienaveiksnė dauginio atsparumo antibiotikams A. baumannii sukeltų VP vėlyvojo mirštamumo rizikos veiksnių analizė ... 96

4.5.2.2. Daugiaveiksnė dauginio atsparumo antibiotikams A. baumannii sukeltų ventiliacinių pneumonijų vėlyvojo mirštamumo rizikos veiksnių analizė ... 102

5. REZULTATŲ APTARIMAS ... 104

5.1. Dauginio atsparumo antibiotikams gramneigiamų bakterijų sukeltų ventiliacinių pneumonijų ir jų sukėlėjų pasiskirstymas ... 104

5.2. Ventiliacines pneumonijas sukėlusių gramneigiamų bakterijų atsparumas antibiotikams ir jo fenotipai ... 107

5.3. Dauginio atsparumo antibiotikams gramneigiamų bakterijų įgijimo rizikos veiksnių paplitimas ... 111

5.4. Dauginio atsparumo antibiotikams gramneigiamų bakterijų sukeltų ventiliacinių pneumonijų vėlyvasis mirštamumas ir jo rizikos veiksniai ... 113

5.5. Monobakterinių ir polibakterinių dažniausių dauginio atsparumo antibiotikams gramneigiamų bakterijų sukeltų ventiliacinių pneumonijų vėlyvasis mirštamumas ir jo rizikos veiksniai ... 118

5.6. Tyrimo stipriosios ir silpnosios pusės ... 122

IŠVADOS ... 123 REKOMENDACIJOS ... 125 BIBLIOGRAFIJOS SĄRAŠAS ... 126 PUBLIKACIJŲ SĄRAŠAS ... 143 SUMMARY... 166 PRIEDAI ... 202 CURRICULUM VITAE ... 203 PADĖKA ... 204

8

SANTRUMPOS

ALAT – Lotynų Amerikos krūtinės asociacija (isp. Asociación Latinoamericana del Tórax) AŠ – apsaugotas šepetėlis

ATS/IDSA – Amerikos krūtinės chirurgų ir Amerikos infekcinių ligų draugijos (angl. American Thoracic Society and Infectious Diseases Society of

America)

BAL – bronchoalveolinis lavažas BLI – beta laktamazių inhibitoriai BLS – beta laktamazės

CD – cukrinis diabetas

CDC – Ligų prevencijos ir kontrolės centras

(angl. Center for Disease Control and Prevention) Charlson GLI – Charlson gretutinių ligų indeksas

Citrobacter spp. – Citrobacter rūšys

CLSI – Klinikinių ir laboratorinių standartų institutas (angl. Clinical and Laboratory Standards Institute) CPIS – klinikinė plaučių infekcijų skalė

(angl. Clinical Pulmonary Infectio Score) CRB – C-reaktyvusis baltymas

DAA – dauginis atsparumas antibiotikams DODS – dauginės organų disfunkcijos sindromas ECDC – Europos ligų prevencijos ir kontrolės centras

(angl. European Center for Disease Control and Prevention)

E. coli – Esherichia coli

Enterobacter spp. – Enterobacter rūšys

ERS – Europos respiratologų draugija (angl. Europoen Respiratory Society) ESICM – Europos intensyviosios terapijos draugija

(angl. European Society of Intensive Care Medicine)

ESCMID – Europos klinikinės mikrobiologijos ir infekcinių ligų draugija (angl. European Society of Clinical Microbiology and Infectious

Diseases)

EUCAST – Europos jautrumo atnimikrobinėms medžiagoms tyrimų komitetas (angl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) FDA – Amerikos maisto ir vaistų valdyba

(angl. Food and Drug Administration) FiO2 – įkvepiamo deguonies kiekio frakcija

GKS – Glasgow komų skalė GNB – gramneigiamos bakterijos Hb – hemoglobinas

HI – hospitalinė infekcija HP – hospitalinė pneumonija

IAA – išplėstinis atsparumas antibiotikams ISBL – išplėsto spektro betalaktamazės ITS – intensyviosios terapijos skyrius KD – kvėpavimo dažnis

9 KPC – K. pneumoniae karbapenemazės

(angl. K. pneumoniae carbapenemases) KSV – kolonijas suformuojantys vienetai LOPL – lėtinė obstrukcinė plaučių liga MBL – metalo betalaktamazės

M. morgannii – Morganella morganii

MRSA – meticilinui atsparus S. aureus (angl. meticillin resistant S. aureus) MSK – minimali slopinamoji koncentracija

MV – mechaninė ventiliacija

NHSN – Nacionalinis sveikatos priežiūros tinklas (angl. National Healthcare Safety Network)

NNIS – nacionalinė hospitalinių infekcijų stebėsenos sistema (angl. Nosocomial Infection Surveillance System)

P. aeruginosa – Pseudomonas aeruginosa PaO2 – dalinis deguonies slėgis

PaO2/FiO2 – oksigenacijos indeksas

pCO2 – dalinis anglies dvideginio slėgis

PEEP teigiamas slėgis iškvėpimo pabaigoje (angl. Positive End-Expiratory Pressure) PI – pasikliautinasis intervalas

PGR – polimerazės grandininės reakcijos

P. mirabilis – Proteus mirabilis proc. – procentai

SAPS supaprastinta ūminių fiziologinių sutrikimų skalė (angl. Simplified Acute Physiology Score)

S. marcescens – Serratia marcescens

SOFA – nuoseklaus organų nepakankamumo vertinimo skalė

(angl. Sequential (sepsis-related) Organ Failure Assessment) SpO2 – periferinio kraujo įsotinimas deguoniu

spp. – rūšys (lot. species pluralis)

SUAS – sisteminis uždegiminio atsako sindromas ŠSD – širdies susitraukimų dažnis

TA – trachėjos aspiratas UG – ultragarsas

ŪRDS – ūmus respiracinis distreso sindromas VAA – visiškas atsparumas antibiotikams VAS – vidurinis arterinis spaudimas

VOC – lakieji organiniai junginiai (angl. volatile organic compounds) VP – ventiliacinė pneumonija

10

ĮVADAS

Ventiliacine vadinama pneumonija, išsivystanti per ≥48–72 val. po tra-chėjos intubacijos ir mechaninės ventiliacijos (MV) [1, 2]. Ventiliacine pneu-monija (VP) suserga apie 5–40 proc. mechaniškai ventiliuojamų pacientų [3]. Tai dažniausia intensyviosios terpapijos skyriuose (ITS) ir antra pagal dažnumą ligoninėje įgyjama infekcija [2, 4, 5].

Gramneigiamos bakterijos (GNB) sukelia nuo 30 proc. iki 85 proc. visų VP [6, 7]. Šių bakterijų atsparumas antibiotikams visame pasaulyje auga itin sparčiai ir nepriklauso nuo valstybių ekonominės padėties [8, 9]. Literatūroje nurodoma, kad 70 proc. hospitalines infekcijas (HI) sukeliančių GNB jau būdingas dauginis atsparumas antibiotikams (DAA), o bakterijų, išaugintų iš ITS pacientų ėminių, padermės yra atsparesnės antibiotikams nei iš gydomų kituose ligoninės skyriuose [8, 10]. Dėl kritiškai sunkios, dažnai imunosupresinės būklės ITS gydomi pacientai yra ypač imlūs infekcijoms, o gausus įvairių klasių antibiotikų, invazinių gydymo ir būklės stebėsenos priemonių naudojimas šiuose mažos erdvės specializuotuose skyriuose sudaro palankias sąlygas atsparumui antibiotikams atsirasti bei plisti [8, 11]. Atsparumo antibiotikams augimo tempai jau tapo didesni nei naujų veiklių antibiotikų sukūrimo galimybės [12].

Atsparumo antibiotikams vystymasis – natūrali bakterijų evoliucijos ypatybė. Mutuojant bakterijų genams ar horizontaliosios genų pernašos būdu perimant kitų negiminingų mikroorganizmų atsparumo antibiotikams genus įgyjamas dalinis arba visiškas atsparumas tam tikriems antibiotikams. Įprastas, standartinis antibakterinis gydymas tampa neveiksmingas, susirgimą sukėlusios bakterijos išlieka gyvybingos, gali daugintis, būti perduodamos kitiems žmonėms bei plisti įvairiose ekologinėse nišose. Bakterijų atsparumo antibiotikams atsiradimas, perdavimas ir plitimas yra kompleksinė, glaudžiai susijusi su žmonių veikla problema. Gausus, dažnai nereikalingas ar neracio-nalus antibiotikų vartojimas tiek medicinoje, tiek ir žemės ūkyje bei chemijos pramonėje skatina ne tik jiems atsparių bakterijų selekciją, bet ir šiuo metu klinikinėje praktikoje naudojamų antibiotikų efektyvumo mažėjimą [13]. Atlikti tyrimai rodo, kad gydymas antibiotikais neteisingai parenkamas daugiau nei 50 proc. atvejų net ir ITS [14]. Atsparumo antibiotikams plitimui reikšmingas ir nepakankamas visuomenės išprusimas antibakterinio gydymo atžvilgiu. Paplitęs įsitikinimas, kad antibiotikai yra greitas bei efektyvus vaistas beveik visiems negalavimams ir ypač karščiavimui gydyti, dažnina pacientų reikalavimus medikams skirti būtent šiuos vaistus. O dėl antibak-terinių vaistų gamybos bei platinimo reguliavimo skirtumų daugelyje

pasau-11

lio regionų galimybė šiuos vaistus nusipirkti be recepto išlieka pernelyg didelė [15]. Be to, didėjantis gyventojų skaičius ir tankis, greito keliavimo galimybės įgalina spartų infekcinių ligų, o kartu ir antibiotikams atsparių sukėlėjų plitimą.

Antibiotikams atsparių bakterijų sukeltas infekcijas gydyti sudėtinga. Naujų, atsparias jų formas veikiančių antibiotikų kūrimas yra ilgai trunkantis procesas. Jį riboja tiek ekonominės sąlygos, tiek teisinis šių preparatų įdiegi-mo į rinką bei klinikinę praktiką reglamentavimas, todėl pacientus tenka gydyti senesniais, mažiau ištirtais vaistais, gydymas tampa ilgesnis bei ma-žiau efektyvus, didėja atsparių antibiotikams bakterijų plitimo rizika.

Didėjantis sunkių dauginio atsparumo antibiotikams patogenų sukeliamų infekcijų skaičius didina nepalankių klinikinių išeičių, mirties riziką, ekonominius ir socialinius kaštus, bei blogina visuomenės gerovę dėl neten-kamo darbingumo ir pajamų, didesnių išlaidų sveikatos priežiūrai bei gydy-mui. Palyginus antibiotikams jautrių ir jiems atsparių bakterijų sukeltos infekcijos gydymo kaštus nustatyta, kad vieno paciento gydymas yra 85 000 JAV dolerių brangesnis, kai ligą sukelia antibiotikams atsparios bakterijos [8]. Kiekvienais metais pasaulyje registruojama 700 000 mirčių dėl infekcijų, kurias sukėlė dauginio atsparumo antibiotikams patogenai, ir prognozuojama, kad 2050 m. šis skaičius gali pasiekti 10 milijonų, o antibiotikams atsparių bakterijų sukeltos infekcijos tapti dažniausia mirties priežastimi [13, 16]. Todėl tiek Ligų prevencijos ir kontrolės centras (angl. Center for Disease

Control and Prevention, CDC), tiek ir Pasaulio sveikatos organizacija (PSO)

žmonijai iškilusios eros „po antibiotikų“ grėsmę akcentuoja kaip vieną aktualiausių šių dienų visuomenės sveikatos problemų, nes įprastinės, daugelį dešimtmečių antibiotikais sėkmingai gydytos infekcijos gali vėl tapti mirtinomis [6, 7].

Tyrimų duomenimis, VP sukėlusių DAA GNB dažnis, taip pat jų jautrumas antibiotikams skiriasi ne tik tarp žemynų, bet ir tarp šalių bei ligoninių [2, 6, 7]. Daugelis gydytojų nežino atsparumo antibiotikams paplitimo rodiklių savo darbo aplinkoje, jiems trūksta žinių apie racionalų šių vaistų skyrimą [16]. Todėl naujausios tiek Amerikos krūtinės chirurgų ir infekcinių ligų draugijų (angl. American Thoracic Society and Infectious

Diseases Society of America, ATS/IDSA), tiek ir jungtinės Europos

respira-tologų, Europos intensyviosios terapijos, Europos klinikinės mikrobiologijos ir infekcinių ligų draugijų bei Lotynų Amerikos krūtinės asociacijos (angl.

Europoen Respiratory Society, European Society of Intensive Care Medicine, European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, Asociacion Latinoamericana del Torax, ERS/ESICM/ESCMID/ALAT)

hospitalinių ir ventiliacinių pneumonijų valdymo gairės VP empirinį gydymą rekomenduoja skirti pagal lokalius sukėlėjų paplitimo ir jautrumo

antibio-12

tikams duomenis [2, 17]. Taip pat visoms ligoninėms siūloma reguliariai atnaujinti ir skleisti duomenis apie infekcijas intensyviosios terapijos skyriuo-se sukeliančių bakterijų jautrumą bei atsparumą antibiotikams, nes didelės imties tyrimuose nustatyta, kad racionalus antibakterinis gydymas mažina ne tik DAA infekcijų dažnį, bet ir bendrąjį pacientų mirštamumą [17–19].

Lietuvoje taip pat didėja tiek VP dažnis, tiek GNB atsparumas antibioti-kams. Lietuvos Higienos instituto hospitalinių infekcijų epidemiologinės priežiūros reanimacijos ir intensyviosios terapijos skyriuose ataskaitų duome-nimis, sergamumas VP Lietuvoje 2014 m. buvo 15,9 proc., o 2016 m. siekė 23,7 proc. [20–22]. Europos antimikrobinio atsparumo stebėsenos tinkle (angl. European Antimicrobial Resistance Surveillance Network, EARS-Net) pateikiama informacija, kad 2014–2018 m. Lietuvoje didėjo Klebsiella spp. padermių atsparumas fluorochinolonams, aminoglikozidams, o A. baumannii padermių – karbapenemams [23]. Be to, 2017 m. šalyje registruoti pirmieji atsparumo karbapenemams tarp Klebsiella spp. padermių atvejai, o 2019 m. užfiksuotas ir karbapenemazes gaminačių Enterobacteriaceae protrūkis [23, 24]. Duomenų apie VP sukėlusių būtent DAA GNB paplitimą ir jų jautrumą antibiotikams Lietuvoje nepakanka. Neturint pagal vietinius ligoninės ar šalies duomenis parengtų VP gydymo rekomendacijų, siūloma vadovautis tarptautinėmis gairėmis [2, 17]. Tačiau dėl VP sukeliančių bakterijų ir jų atsparumo antibiotikams paplitimo skirtumų, abejotina, ar žinomus kaimyninių šalių tyrimų duomenis būtų galima taikyti ir gydant Lietuvos pacientus. Siekdami išsiaiškinti lokalią situaciją ir pagal tai teikti pagrindą optimaliam pacientų gydymui, šiame tyrime analizavome DAA GNB sukeltų VP klinikines charakteristikas, sukėlėjų atsparumą antibiotikams bei pacientų išeitis vienos didžiausių mūsų šalies universite-tinės ligoninės intensyviosios terapijos skyriuose.

13

1. DARBO TIKSLAI IR UŽDAVINIAI

1.1. Tyrimo tikslas

Nustatyti dauginio atsparumo antibiotikams gramneigiamų bakterijų sukeltų ventiliacinių pneumonijų ir jų sukėlėjų ypatumus.

1.2. Uždaviniai

1. Įvertinti dauginio atsparumo antibiotikams gramneigiamų bakterijų ventiliacinių pneumonijų atvejų ir sukėlėjų pasiskirstymą 2014– 2016 m., skirtingo profilio intensyviosios terapijos skyriuose, venti-liacinės pneumonijos pradžios (ankstyvoji/vėlyvoji) bei kilmės (monobakterinė/polibakterinė) grupėse ir dažniausių sukėlėjų papli-timo dinamiką per tris metus skirtingo profilio intensyviosios tera-pijos skyriuose.

2. Įvertinti ventiliacines pneumonijas sukėlusių gramneigiamų bakte-rijų atsparumą antibiotikams ir jo fenotipus. Palyginti dažniausių sukėlėjų atsparumą antibiotikams skirtingo profilio intensyviosios terapijos skyriuose.

3. Identifikuoti labiausiai paplitusius dauginio atsparumo antibioti-kams gramneigiamų bakterijų kaip ventiliacinių pneumonijų sukėlė-jų rizikos veiksnius.

4. Nustatyti dauginio atsparumo antibiotikams gramneigiamų bakterijų sukeltų ventiliacinių pneumonijų bendrąjį vėlyvąjį mirštamumą, paly-ginti jį demografinėse, ventiliacinės pneumonijos pradžios, kilmės bei dažniausių sukėlėjų grupėse ir nustatyti jo rizikos veiksnius.

5. Nustatyti ventiliacinių pneumonijų, kurias sukėlė dažniausios daugi-nio atsparumo antibiotikams gramneigiamos bakterijos, bendrąjį vėlyvąjį mirštamumą ir jo rizikos veiksnius mono- ir polibakterinės kilmės infekcijos atveju.

1.3. Darbo aktualumas ir naujumas

Pastaraisiais dešimtmečiais stebima VP sukėlėjų kaita. Vis dažniau tiek vėlyvąsias, tiek jau ir ankstyvąsias VP sukelia DAA GNB. Būtent DAA GNB sukeltos VP yra labiausiai paplitusios, dažniausiai blogos išeities ITS įgyjamos infekcijos, siejamos su ilga gydymo antibiotikais, ilgesne MV ir lovadienių trukme, didesniu sergamumu ir mirštamumu, didesnėmis gydymo išlaidomis. Šių infekcijų dažnėjimui reikšminga ir DAA GNB geba nepaisant

14

aplinkos poveikio ilgai išlikti ant įvairių paviršių ir greitas endeminis išplitimas pagal daugelio Europos ir pasaulio šalių duomenis. Taigi, DAA GNB sukeltos VP – globaliai aktuali hospitalinės infekcijos problema. Pavė-luotas, netinkamas ar pernelyg ilgas antibiotikų vartojimas skatina tolimesnį bakterijų atsparumo didėjimą bei superinfekciją, ilgesnę MV trukmę, bloges-nes išeitis. Be to, bakterijų atsparumas antibiotikams jau savaime mažina gydymo pasirinkimą, ypač kai jos atsparios plačiausio veikimo karbapenemų klasės antibiotikams. Žinios apie VP sukeliančių DAA GNB lokalią etiolo-giją, rizikos veiksnių paplitimą, atsparumą antibiotikams suteikia pagrindą racionaliam gydymui, prevencijai ir mirštamumo prognozavimui. Tyrimų, lyginusių būtent DAA GNB sukeltas ankstyvąsias/vėlyvąsias, monobakte-rines/polibakterines VP, kaip ir DAA sukėlėjų rizikos veiksnių gebą progno-zuoti ir VP pacientų mirštamumą, gydymo antibiotikais ilgalaikę įtaką pacientų išeitims nėra publikuota. Tai yra pirmasis darbas Lietuvoje, kuriame nagrinėjami VP klinikiniai ir mikrobiologiniai aspektai, DAA GNB etiologija, rizikos veiksnių paplitimas, mirštamumo rizikos veiksniai vienoje didžiausių Baltijos šalyse universitetinių ligoninių.

15

2. LITERATŪROS APŽVALGA

2.1. Dauginio atsparumo antibiotikams gramneigiamų bakterijų sukeliamų ventiliacinių pneumonijų epidemiologija

Ventiliacinė pneumonija – tai plaučių parenchimos infekcinis uždegi– mas, išsivystantis per 48–72 val. po trachėjos intubacijos [1, 2]. Ši ITS įgija-ma infekcija, siejaįgija-ma su ilgesne MV, gydymo antibiotikais ir lovadienių trukme, didesniu sergamumu, mirštamumu ir didesnėmis gydymo išlaidomis [2, 4, 5].

2.1.1. Ventiliacinių pneumonijų dažnis

Ventiliacinė pneumonija yra dažna gydymo ligoninėje komplikacija, kartu su hospitaline pneumonija (HP) sudaranti daugiau nei penktadalį (22 proc.) visų HI [2]. Tai dažniausia ITS įgyjama infekcija pasaulyje [25]. Ventiliacine pneumonija suserga apie 5–40 proc. mechaniškai ventiliuojamų pacientų [3]. Pneumonijos paplitimo tyrimuose nustatyta, kad 6,3 proc. ilgiau kaip 2 d. hospitalizuotų ITS pacientų išsivysto bent vienas pneumonijos epizodas, o 97,3 proc. pneumonijų, išsivystančių ITS, yra susiję su trachėjos intubacija [26].

Ventiliacinės pneumonijos dažnis priklauso nuo šalies geografinės bei ekonominės padėties, ITS specializacijos, MV trukmės [5, 27–30]. Kolef (2014) duomenimis (56 ITS, 11 pasaulio šalių, 1873 pacientai) VP dažnis pasaulyje siekia 15,6 proc., ir šiek tiek kinta priklausomai nuo regiono: 13,5 proc. JAV, 19,4 proc. Europoje, 13,8 proc. Lotynų Amerikoje ir 16 proc. Azijos Ramiojo vandenyno regione [27]. Didelio tarptautinio EU-VAP/CAP tyrimo duomenimis, pastarąjį dešimtmetį VP dažnis JAV siekė 1,9–3,8 atvejo/1000 MV parų, o Europoje – daugiau nei 18 atvejų/1000 MV parų [28, 30]. Stiprios ekonomikos šalyse VP dažnis yra mažesnis lyginant su vidutinės ar silpnos [5]. Hospitalizacijos priežasties taip pat svarbi jos dažniui. Didžiausias VP dažnis nustatytas dėl traumos, vėžinių susirgimų ar lėtinės obstrukcinės plaučių ligos (LOPL) hospitalizuotiems pacientams [3, 29]. Didelis VP dažnis traumą patyrusių pacientų populiacijoje siejamas su liemens (plaučių kontūzija, šonkaulių lūžiai) ar galvos traumos (sąmonės blogėjimas) sąlygotu kvėpavimo nepakankamumu, prehospitaliniu trachėjos intubacijos poreikiu, imuninės sistemos funkcijos pokyčiais [3]. Be to, VP dažnis priklauso ir nuo MV trukmės: susirgimo rizika siekia 3 proc./d. per pirmas 5 MV d., 2 proc./d. – per 6–10 d. ir 1 proc./d. per likusias MV dienas [30]. Dėl vieningo diagnostikos standarto nebuvimo, tyrėjų naudojamų skirtingų kriterijų, VP dažnį publikuojamuose tyrimuose sunku palyginti. Ego

16

(2015) nustatė, kad tam pačiam pacientų kontingentui pritaikius skirtingus diagnostikos kriterijus, VP dažnis svyruoja nuo 4 iki 42 proc. [31]. Literatūroje nurodoma, kad būtent DAA bakterijos sukelia iki 47,3–72,7 proc. visų VP [30–33].

Lietuvos Higienos instituto hospitalinių infekcijų epidemiologinės priežiūros reanimacijos ir intensyviosios terapijos skyriuose 2014 m., 2015 m. ir 2016 m. ataskaitų duomenimis, Lietuvoje sergamumas VP didėjo nuo 15,9 proc. 2014 m. iki 23,7 proc. 2016 m., o duomenų apie tai kokią jų dalį sukėlė DAA GNB nėra [19–21].

2.1.2. Ventiliacinių pneumonijų sukėlėjai

Ventiliacines pneumonijas gali sukelti įvairūs mikroorganizmai, tačiau vyrauja GNB [34]. Literatūros duomenimis VP sukeliančių GNB paplitimas svyruoja nuo 30 proc. Lenkijoje iki 85 proc. kitose Europos šalyse ir JAV [10, 35]. Nurodoma, kad 70 proc. HI sukeliančių GNB būdingas dauginis atsparumas antibiotikams [10]. Dažniausių VP sukeliančių GNB paplitimas skiriasi tarp žemynų, šalių ir net atskirų ligoninių [36]. Daugiacentrinio EU-VAP/CAP tyrimo duomenimis, 80 proc. VP atvejų Europoje sukėlė

P. aeruginosa, A. baumannii ir K. pneumoniae padermės [28]. P. aeruginosa

padermės nustatytos dažniausiomis VP sukėlėjomis Vakarų Europoje (Ispanija, Airija, Prancūzija, Belgija, Italija, Portugalija), Acinetobacter spp. – Pietryčių Europoje (Turkija, Graikija) ir Vidurinės Azijos regione, o

E. coli – Vokietijoje [9, 28, 29]. Įvairiuose žemynuose vykdyto SENTRY

tyrimo duomenimis, K. pneumoniae sukėlė 9,7 proc. VP atvejų JAV ir 11,6 proc. – Viduržemio jūros regione [37]. Šiuos sukėlėjų pasiskirstymo netolygumus lemia ne tik geografinis atstumas, bet ir antibakterinio gydymo skirtumai tarp šalių. Intensyviosios terapijos skyriaus specializacija taip pat yra susijusi su tikėtinais tam tikrais specifiniais VP sukėlėjais: A. baumanii šias pneumonijas dažniau sukelia pacientams, patyrusiems galvos traumas ar po neurochirurginių operacijų, o P. aeruginosa – pacientams, kuriems nustatytos bronchektazijos [38].

Neretai VP sukelia keletas bakterijų. Literatūroje nurodomas polibakte-rinės kilmės VP dažnis labai įvairuoja ir linkęs didėti [1]. Nedidelių vieno centro tyrimų duomenimis jos sudaro nuo 6 proc. (Prancūzija) iki 92,6 proc. (Iranas) visų VP [29, 39]. Daugiacentrinio EU-VAP/CAP tyrimo duomenimis polibakterinės VP Europoje sudaro 32,3 proc. [28].

Higienos instituto duomenimis, Lietuvoje 2014–2018 m. VP dažniausiai sukėlė Acinetobacter spp. ir K. pneumoniae: 2014 m., 2017 m. ir 2018 m. –

K. pneumoniae, o 2015 m. ir 2016 m. – Acinetobacter spp. padermės [20–22,

17

2.2. Atsparumo antibiotikams problema

Atsparumo antibiotikams vystymasis yra natūrali bakterijų evoliucijos ypatybė. Dar 1945 m. A. Flemingas, atsiimdamas Nobelio premiją už penici-lino atradimą, pažymėjo, kad bakterijos gali įgyti atsparumą šiam vaistui [42]. Dešimtmečiais gausiai, dažnai nepagrįstai naudojant antibakterinius prepara-tus, jų efektyvumas mažėja. Atlikti epidemiologiniai tyrimai įrodė tiesioginį ryšį tarp antibiotikų vartojimo bei atsparių jiems bakterijų padermių atsira-dimo bei plitimo [43]. Atsparių antibiotikams bakterijų sukeltas infekcijas sunkiau, o kartais ir neįmanoma išgydyti, išauga poreikis jas valdyti senes-niais, mažiau ištirtais vaistais, todėl gydymas tampa mažiau efektyvus. For-muojasi uždaras ydingas ratas: plintant atsparumui antibakteriniams vaistams, vis dažniau gydymui skiriami plataus veikimo antibiotikai skatinantys tolimesnį atsparumo jiems vystymąsi. Didėjantis sunkių infekcijų skaičius il-gina jų gydymo trukmę, didina ekonominius kaštus bei blogų klinikinių išei-čių ir mirties riziką. Todėl CDC ir PSO eros „po antibiotikų“ grėsmę įvardija viena svarbiausių šių laikų visuomenės sveikatos problemų ir pabrėžia sku-bių bei tarptautiniu mastu koordinuotų veiksmų aktualumą, siekiant ją suval-dyti [6, 7]. Nuolatos didėjantis gyventojų skaičius, besiplečianti urbanizacija bei greito keliavimo galimybės sudaro palankias sąlygas sparčiam antibioti-kams atsparių bakterijų išplitimui visame pasaulyje. Gausus antibiotikų vartojimas ne tik medicinoje, bet ir įvairiose žemės ūkio bei pramonės šakose taip pat palengvina bakterijų atsparumo jiems vystymąsi. Kaip evoliucinis atsakas, greičiau formuojasi apsauginiai atsparumo mechanizmai, didėja atsparių bakterijų fenotipų skaičius [6, 7]. Mažuose tūriuose esantis didelis mikroorganizmų kiekis, spartus jų dauginimasis, mutavimas, adaptacinių atsparumo genų gausa ir galimybė jais dalintis ne tik tarpusavyje, bet ir tarp skirtingų rūšių (horizontalioji genų pernaša) įgalina mikroorganizmų bend-ruomenes greitai bei efektyviai adaptuotis prie antibiotikų poveikio bei paplisti įvairiose ekologinėse nišose [6].

Atsparumo antibiotikams vystymuisi reikšmingi ir klinikiniai jų varto-jimo ypatumai gydant žmones. Neteisingas, tiek pernelyg gausus, tiek ir nepa-kankamas antibiotikų skyrimas skatina bakterijų atsparumo jiems vystymąsi. Siekiant sutrumpinti gydymą, nenustačius sukėlėjo bei jo jautrumo antibak-teriniams vaistams, dažnai antibiotikai skiriami empiriškai tiek ligoninėse, tiek ir pirminės sveikatos priežiūros įstaigose. Toks pradinis antibakterinis gydymas dažnai neefektyvus bei neigiamai veikia paciento mikrobiotą, skatina atsparumo vystymąsi iki tol jautriais buvusiuose mikroorganizmuose. Be to, tikintis išnaikinti sukėlėją, dažnai skiriamas fiksuotos antibakterinio vaisto dozės bei gydymo trukmės režimas. Atlikti tyrimai nurodo, kad racionalios indikacijos, konkretus antibakterinis preparatas, optimali jo dozė

18

ir gydymo trukmė neteisingai parenkami daugiau nei 50 proc. atvejų net ir ITS [14]. Tačiau lyginant pacientų, gavusių „pilną“ gydymo kursą, ir pa-cientų, kuriems antibakterinis gydymas buvo nutrauktas išnykus ligos simp-tomams atkryčių dažnį bei ITS mirštamumą, nenustatyta, kad pastariesiems jis būtų didesnis [14, 15]. Subinhibicinė, subterapinė antibiotiko koncentra-cija, susidaranti skiriant nepakankamas jo dozes, taip pat keičia bakterijų genų raišką, skatina mutacijas, atsparumo vystymąsi, virulentiškumo didėji-mą [15]. Svarbūs ir visuomenės lūkesčiai bei nuostatos antibakterinio gydymo atžvilgiu. Įsitikinimas, kad antibiotikai yra geriausias vaistas beveik visiems negalavimams gydyti, išlieka gajus. Pacientų reikalavimai skirti būtent šiuos vaistus ar savigyda jais – vis dar dažnas reiškinys, nes antibak-terinių vaistų prieinamumas (galimybė įsigyti be recepto) daugelyje pasaulio šalių išlieka didelis [15]. Be to, pacientai dažnai savavališkai per anksti nutraukia paskirtą anibakterinį gydymą, taip didindami atsparių sukėlėjų ir neadekvataus gydymo riziką ateityje.

Plačiai paplitęs antibiotiokų vartojimas gyvulininkystėje, augalininkys-tėje bei chemijos pramonėje taip pat ženkliai prisideda prie neigiamo jų poveikio gamtai [44]. Komerciniais tikslais pasėlius bei derlių apdorojant antimikrobiniais preparatais, greičiau užauginami geros kokybės produktai, išauga pelnas [45]. Masiškai skiriami jie ir gyvuliams, siekiant paspartinti augimą, apsaugoti nuo ligų ar jas gydyti. Molekulinės diagnostikos metodais įrodyta, kad iš galvijų atsparios antibiotikams bakterijos gali būti perduo-damos žmonėms ne tik tiesiogiai, bet ir per mėsos produktus [15]. Absoliu-čios asmeninės bei namų aplinkos švaros reklamavimas (odos, burnos, žarnyno valymas, rutininė aplinkos daiktų dezinfekcija) skatina buitinės chemijos bei asmens higienos priemonių su antibakteriniais priedais gamybą bei platinimą, o tai ne tik riboja imuninio atsako į aplinkos antigenus formavi-mąsi, bet ir skatiną bakterijų atsparumo antimikrobiniams preparatams vysty-mąsi. [15, 46].

Naujų, atsparias bakterijų formas veikiančių antibiotikų kūrimą riboja tiek ekonominės sąlygos, tiek teisinis šių preparatų įdiegimo į rinką reglamen-tavimas. Investicijos į antibiotikų kūrimą – ekonomiškai nenaudingas pro-cesas, nes priešingai nei vaistai lėtinėms ligoms gydyti, jie skiriami sąlyginai trumpai, tik kol išgydoma infekcija, todėl jų kūrimas yra nepopuliarus.

Tiek nacionalinėse, tiek ir tarptautinėse atsparumo antibiotikams stebė-senos duomenų bazėse registruojamas didėjantis GNB atsparumas antibio-tikams [26, 47]. Būtent VP sukeliančių GNB atsparumas antibioantibio-tikams taip pat nuolatos didėja: DAA A. baumannii ir P. aeruginosa padermės jau tapo įprastu reiškiniu, o Enterobacteriaceae atsparumas karbapenemams nuolat auga [37, 47, 48]. Europos antimikrobinio atsparumo stebėsenos tinklo duo-menimis, 2014–2018 m. Lietuvoje didėjo Klebsiellae spp. padermių

atsparu-19

mas fluorochinolonams, aminoglikozidams, o A. baumannii padermių – karbapenemams. Nors P. aeruginosa padermių atsparumas antibiotikams mažėjo, tačiau 2017 m. užregistruoti pirmieji Klebsiellae spp. padermių atsparumo karbapenemams atvejai, o 2019 m. – karbapenemazes gaminačių

Enterobacteriaceae protrūkis [23, 24]. Duomenų apie VP sukeliančių būtent

DAA GNB paplitimą Lietuvoje nėra.

2.3. Ventiliacines pneumonijas sukeliančių dauginio atsparumo antibiotikams gramneigiamų bakterijų įgijimo rizikos veiksniai 2005 m. publikuotos ATS/IDSA suaugusiųjų hospitalinių, ventiliacinių bei su sveikatos priežiūra susijusių pneumonijų valdymo gairės DAA bakt-erijų sukeltos VP klasikiniais rizikos veiksniais įvardino 90 d. laikotarpyje taikytą antibakterinį gydymą, ≥2 d. hospitalizacijos priešistorę, ≥5 d. dabar-tinę hospitalizaciją, gydymą slaugos ligoninėse, infuzoterapiją ar žaizdų priežiūrą namuose, pakaitinę inkstų terapiją (PIT) 30 d. laikotarpyje iki pneumonijos pradžios, DAA sukėlėjus šeimos narių tarpe, šių sukėlėjų paplitimą visuomenėje ar konkrečiame ligoninės skyriuje, sunkias lėtines gretutines ar imunosupresiją sukeliančias ligas ir jų gydymą [1]. 2016 m. atnaujintose ATS/IDSA gairėse rizikos veiksniams pirmą kartą buvo priskirtas ūminis respiracinis distreso sindromas (ŪRDS) ir skubios pakaitinės inkstų terapijos (PIT) poreikis prieš diagnozuojant VP bei sepsinis šokas ją diagnozuojant, o 2017 m. ERS/ESICM/ESCMID/ALAT HP/VP gairėse – ir kolonizacija DAA sukėlėjais bei didesnis nei 25 proc. vietinis DAA sukėlėjų paplitimas (2.3.1 lentelė) [2, 17]. Tačiau tik klasikinių dauginio atsparumo antibiotikams VP sukėlėjų rizikos veiksnių vertinimas ne visuomet tiksliai padeda atrinkti būtent jų sukelta VP sergančius pacientus. Martin-Loeches (2013) nurodo, kad net 51 proc. pacientų, sirgusių ankstyvąja DAA bakterijų sukelta VP, neturėjo klasikinių rizikos veiksnių [49]. Todėl aktualu atkreipti dėmesį ir kitus DAA sukėlėjų įgijimo riziką didinančius veiksnius: vyresnį amžių, žalingą alkoholio vartojimą, neseniai atliktą operaciją, gydymą skrandžio sulčių rūgštingumą mažinančiais vaistais [50– 52].

20

2.3.1 lentelė. Bendrieji dauginio atsparumo antibiotikams bakterijų

sukelia-mų ventiliacinių pneumonijų rizikos veiksniai [4]

Rizikos veiksnių rūšis Rizikos veiksnių apibūdinimas

Vietiniai

epidemiologiniai •• didelis DAA sukėlėjų paplitimas ITS* VP sukėlėjų paplitimas nežinomas Individualūs klinikiniai • _{struktūrinė plaučių liga}

• _{gydymas intraveniniais antibiotikais per 90 d. iki VP pradžios} • hospitalizacija ≥2 d. per 90 d. iki VP pradžios

• _{sepsinis šokas diagnozuojant VP} • _{ŪRDS iki VP pradžios}

• dabartinė hospitalizacija ≥5 d. iki VP pradžios • _{ūmus PIT poreikis iki VP pradžios}

Individualūs

mikrobiologiniai •• ankstesnė DAA sukėlėjų kolonizacija ankstesnė DAA sukėlėjų infekcija

DAA – dauginis atsparumas antibiotikams, ITS – intensyviosios terapijos skyrius, VP – ven-tiliacinė pneumonija, ŪRDS – ūminis respiracinis distreso sindromas, PIT – pakaitinė inkstų terapija.

Pastaba: *dauginio atsparumo antibiotikams sukėlėjų paplitimas ≥25 proc. (pagal ERS/ ESICM/ESCMID/ALAT gaires) arba intensyviosios terapijos skyrius, kuriame >10 proc. gramneigiamų bakterijų padermių atsparios monoterapijai svarstomam skirti antibiotikui (ATS/IDSA gairės).

Duomenys apie VP pradžios (ankstyvoji/vėlyvoji) ir dabartinės hospitali-zacijos trukmės reikšmę įgyjant DAA sukėlėjus yra prieštaringi. Senesnio Trouillet (1998) tyrimo duomenimis, vėlyva VP pradžia (MV trukmė ≥7 d.) didina DAA sukėlėjų riziką, tačiau naujesni Martin-Loeches (2015), Khan (2016) tyrimai skirtumų tarp ankstyvosios ir vėlyvosios VP sukėlėjų nenustatė [53–55]. Sholte (2015) nurodo, kad 45 proc. ankstyvųjų VP sukelia potencialiai DAA patogenai, o EU-VAP studija – dar didesnį šių sukėlėjų paplitimą (50 proc.) net ir pacientams be rizikos veiksnių [28, 56]. Naujausios ERS/ESICM/ ESCMID/ ALAT HP/VP gairės pabrėžia, kad DAA patogenų paplitimui skyriuje siekiant daugiau nei 25 proc., jų dažnis tarp ankstyvosios ir vėlyvosios VP sukėlėjų nesiskiria [17]. Moreira (2012) nurodo, kad ilgesnė nei 7 d. hospitalizacija, didina DAA sukėlėjų įgijimo riziką, o Denys (2014) apžvalgoje pateikiami duomenys apie ≥5 d. hospitalizacijos per paskutinius 3 mėn. reikšmingumą [57, 58]. Cardoso (2012), tyręs papildomus, apibrė-žimuose neįvardintus DAA bakterijų sukeliamų HI rizikos veiksnius nustatė, kad ir hospitalizacija 1 m. laikotarpyje didina būtent DAA GNB įgijimo riziką [50]. Nors pirmomis MV paromis plaučių mikrobiomą labiau veikia endoge-niniai sukėlėjai, tačiau ilgėjant intubacijos trukmei, didėja hospitalinių sukėlėjų tikimybė [29]. Kadangi per pirmąsias 3–4 hospitalizacijos dienas kvėpavimo takus kolonizuojančius visuomenėje įgytus sukėlėjus keičia

21

tipiniai hospitaliniai, 2016 m. ATS/IDSA HP/VP gairės siūlo VP į ankstyvąją bei vėlyvąją skirstyti ne pagal MV, o pagal hospitalizacijos pradžios laiką [2]. Gausu ir tyrimų, analizavusių konkrečių DAA GNB įgijimo rizikos veiksnius. Park (2011) nustatė, kad MV ir ūminių fiziologinių ir lėtinių ligų įvertinimo skalės (angl. Acute Physiology And Chronic Health Evaluation, APACHE II) įvertis yra nepriklausomi išplėstinio atsparumo antibiotikams (IAA) P. aeruginosa įgijimo rizikos veiksniai, o Rodriques (2011) duome-nimis, hospitalizacija 1 m. laikotarpyje ir MV trukmė yra susijusi su metalo betalaktamazes gaminančio DAA P. aeruginosa įgijimo rizika [59, 60]. Ramirez-Estrada (2016) DAA P. aeruginosa sukeltos VP rizikos veiksniais nurodo antibiotikoterapiją per pastarąsias 90 d. ir dabartinę hospitalizaciją ≥5 d., o Micek (2015) – cukrinį diabetą bei gydymą ITS [61, 62]. 2016 metų atnaujintose ATS/IDSA HP/VP gairėse DAA P. aeruginosa rizikos veiks-niais įvardinamos lėtinės plaučių ligos (cistinė fibrozė bei bronchektazinė liga) bei ankstesnis gydymas karbapenemais, plataus veikimo spektro cefalosporinais ir fluorochinolonais [2]. Būtent DAA A. baumannii sukeltų infekcijų riziką didina lėtinės plaučių ir širdies ligos, gydymas ITS, ilgesnė hospitalizacijos bei MV trukmė, invazinės gydymo ir stebėsenos procedūros, paciento būklės sunkumas, reintubacija ir ilgesnis nei 30 d. gulimas rėžimas [63–65]. Inchai (2015), analizavęs įvairių dauginio atsparumo antibiotikams fenotipų A. baumannii rizikos veiksnius, nustatė, kad DAA fenotipo A.

bau-mannii įgijimo riziką didina ankstesnis gydymas karbapenemais, IAA –

gydymas karbapenemais ir aukštas nuoseklaus organų nepakankamumo vertinimo skalės (angl. Sequential (sepsis-related) Organ Failure

Assess-ment, SOFA) įvertis, o visiško atsparumo antibiotikams (VAA) – ankstesnis

gydymas kolistinu, karbapenemais ir aukštas supaprastintos ūminių fiziolo-ginių sutrikimų skalės (angl. Simplified Acute Physiology Score, SAPS II) įvertis [66]. Park (2010) IAA A. baumanii rizikos veiksniais nustatė ir gydymą III–IV kartos cefalosporinais bei piperacilinu/tazobaktamu [59].

Tyrinėti ir GNB atsparumo tam tikriems antibiotikams rizikos veiksniai. Roquily (2016) nurodo, kad pacientams, patyrusiems galvos traumas, ≥2 d. skirta antibiotikoterapija bei ilgesnė MV trukmė (≥10 d.) didina ampicili-nui/sulbaktamui, ceftriaksonui bei levofloksacinui atsparių GNB sukeltos VP riziką [67]. Soubiruo (2014) duomenimis, GNB atsparumas karbapenemams susijęs su ankstesniu gydymu aminoglikozidais bei iki VP pradžios gydymui skirtų antibiotikų klasių skaičiumi [68]. Karbapenemams atsparios

A. baumannii sukeltos HP rizikos veiksniais taip pat nustatytas APACHE II

įvertis >20 balų hospitalizuojant, gretutinės ligos, invazinių gydymo priemonių gausa, gydymas >3 klasių antibiotikais, cefepimu ar karba-penemais per 28 d. iki VP pradžios [64].

22

2.4. Ventiliacinės pneumonijos patogenezė

Ilgą laiką vyravęs tradicinis bakterinės pneumonijos patogenezės supratimas rėmėsi endogeninių bakterijų transkolonizacijos samprata. Ka-dangi apatinių kvėpavimo takų sekreto pasėliuose bakterijų išauginti nepa-vykdavo, manyta, kad sveiko žmogaus plaučiai yra sterilūs, o pneumoniją sukelia iš kitų organizmo vietų į apatinius kvėpavimo takus patekęs ir juos kolonizuojantis didelis kiekis greitai besidauginančių ir šeimininko gynybi-nius mechanizmus nugalinčių patogeninių bakterijų [69, 70]. Klinikinę ligos išraišką lemia patekusių bakterijų kiekis, virulentiškumas bei organizmo gynybinių mechanizmų adekvatumas [38]. Nors bakterijos į apatinius kvėpavimo takus gali patekti mikroaspiracijos (viršutinių kvėpavimo takų sekretas), inhaliacijos (aplinkoje esančios bakterijos) ar hematogeniniu keliu, vis tik manoma, kad pagrindinis patogeninių bakterijų šaltinis – orofaringinę sritį kolonizavusių bakterijų mikroaspiravimas, nustatomas beveik visiems (88–100 proc.) mechaniškai ventiliuojamiems pacientams [1]. Bakterijoms dauginantis plaučių audinyje, vystosi šeimininko organizmo uždegiminis atsakas, o bakterijų dauginimuisi viršinant jų pašalinimą, susergama pneumo-nija. Tačiau pastarąjį dešimtmetį plėtojami molekuliniu, o ne mikrobiologiniu mikroorganizmų atpažinimu paremti plaučių mikrobiomo tyrimai išryškino tokio supaprastinto pneumonijos patogenezės modelio trūkumus [71]. Mikrobiomo tyrimų pradžioje buvo manoma, kad plaučiai neturi atskiros, savitos mikroorganizmų bendrijos, o bakterijos į juos patenka iš viršutinių kvėpavimo takų [72]. Vis tik vėliau buvo įrodyta, kad kvėpavimo takai yra atskira nuo nosies šnervių iki alveolių besitęsianti ekosistema, o įvairių bakterijų bendrijos gyvuoja plaučiuose nuolatos, net ir nesant uždegimo požymių, nes iškvepiamo oro mėginiuose molekuliniais atpažinimo metodais visuomet nustatoma bakterijų dezoksiribonukleininė rūgštis (DNR) [71, 73]. Šios ekosistemos sudėtį nulemia bakterijų patekimo į plaučius iš viršutinių kvėpavimo takų, jų pašalinimo iš plaučių ir juose reziduojančių patogenų dauginimosi greičio pusiausvyra [70]. Konkrečios bakterijų rūšies augimą tam tikroje plaučių vietoje skatina arba slopina maisto medžiagų prieinamumas, terpės temperatūra, pH, dalinis deguonies slėgis, sąveika su šeimininko kvėpavimo takų epitelio ląstelėmis, uždegiminio atsako intensy-vumas bei pobūdis, antibakterinių peptidų gamyba, netiesioginė (konkuren-cija dėl mitybos bei ekologinės nišos) bei tiesioginė (virulentiškumo veiksnių įgijimas) sąveika su kitomis bakterijų rūšimis ar respiraciniais virusais [71]. Apatinių kvėpavimo takų mikroorganizmų bendrija susiformuoja daugiausiai iš mikroaspiruojamų orofaringinės srities bakterijų ir yra savita kiekvienam žmogui bei svarbi reguliuojant tiek bakterijų elgseną, tiek ir organizmo atsaką kvėpavimo takuose [74]. Naujoji paradigma teigia, kad ūmią pneumoniją

23

sukelia apatinių kvėpavimo takų ekosistemos dekompensacija: didėja mikro-organizmų masė, tačiau mažėja jų įvairovė, vyraujanti bakterijų rūšis užgožia likusią ekosistemos dalį, vystosi šeimininko organizmo uždegiminis atsakas [70]. Tyrimais įrodyta, kad trachėjos intubacija yra plaučių ekosistemos pusiausvyros sutrikimo rizikos veiksnys, o MV trukmė susijusi su mikrobio-mo įvairovės mažėjimu [75]. Be to, kritinės būklės mechaniškai ventiliuoja-miems ligoniams ne tik nustatoma mažesnė pradinė bakterijų bendruomenės įvairovė, bet ir stebimas tolimesnis jos mažėjimas [73]. Vystantis infekcijai, kinta jau esančių bakterijų išvešėjimui reikalinga aplinka arba įgyjama naujų bakterijų [70].

2.5. Dauginio atsparumo antibiotikams gramneigiamų bakterijų sukeliamų ventiliacinių pneumonijų diagnostika

2.5.1. Ventiliacinės pneumonijos diagnostika

Ankstyvas VP požymių atpažinimas ypač svarbus siekiant laiku pradėti tinkamos apimties ligonio ištyrimą ir antibakterinį gydymą, aktualų gerinant paciento išeitis bei mažinant bakterijų atsparumo antibiotikams atsiradimą ir plitimą. Todėl diagnozuojant VP svarbu įrodyti ne tik patį infekcinį procesą, bet ir nustatyti sukėlėjus bei jų jautrumą antibiotikams. Tačiau auksinio, visuotinai priimto, patikimo VP diagnostikos standarto ligi šiol nėra. Tikslų diagnozės nustatymą sunkina atskirų diagnostinių komponentų subjekty-vumas, specifiškumo trūkumas. EU-VAP/CAP tyrėjai dažniausiais kliniki-niais VP simptomais nustatė oksigenacijos blogėjimą, karščiavimą bei pūlin-gą ar kintančio pobūdžio sekreciją iš apatinių kvėpavimo takų [28]. Tačiau klinikiniai, radiologiniai, laboratoriniai VP požymiai, auskultacijos duome-nys, oksigenacijos blogėjimas, sekrecijos iš kvėpavimo takų pokyčiai yra ne tik nespecifiški, bet ir subjektyvūs, priklausantys nuo vertintojo patirties.

Pneumonijai būdingi radiologiniai pokyčiai krūtinės ląstos rentgenogra-mose gali būti nematomi ankstyvose ligos stadijose, jiems apimant mažą plotą (<1 cm) ar lokalizuojantis tam tikrose sunkiai vizualizuojamose srityse. Nors kompiuterinė tomografija (KT) laikoma auksiniu radiologiniu VP diagnosti-kos standartu, tačiau ji susijusi su didesniais diagnostidiagnosti-kos kaštais, jonizuo-jančia radiacija ir kritinės būklės paciento transportavimo poreikiu, todėl negali būti pirmo pasirinkimo tyrimas [76]. Šiuo metu sparčiai populiarėja pokyčių plaučių parenchimoje vizualizacija ultragarsu (UG) [77]. Ultragar-sinį tyrimą galima atlikti prie ligonio lovos, išvengiama apšvitos, jis atlie-kamas greičiau, patogus stebint pokyčių plaučiuose bei pleuroje dinamiką [78]. Nazerian (2015) duomenimis, UG ir KT nustatomiems radiniams būdin-gas didelis atitikimas, o Wang (2016) nurodo, kad lyginant su KT vaizdais,

24

plaučių UG jautrumas aptinkant konsolidacijas siekia 90 proc., o specifiš-kumas net 98 proc. [77, 79]. Tačiau plaučių UG tyrimas turi ir trūkumų: apie 20 proc. plaučių ploto neįmanoma vizualizuoti dėl gretimų anatominių struktūrų (raktikaulio bei mentės), o pokyčių dydis (<20 mm) ir atstumas iki plaučio paviršiaus taip pat yra UG vaizdų kokybei svarbūs rodikliai. Be to, šiam tyrimui reikalingas adekvatus gydytojų apmokymas, jis netinka nebend-radarbiaujantiems, nutukusiems pacientams, esant kalcifikuotai pleurai, krūtinės ląstos drenams ar tvarsčiams [76, 77]. Neteisinga diagnozė ultragarsu nustatoma iki 17–26 proc. ITS pacientų, nes panašūs į pneumoniją pakitimai gali būti randami ir atelektazės, auglio ar plaučių embolijos atvejais [76].

Mikrobiologinis apatinių kvėpavimo takų sekreto tyrimas svarbus nusta-tant VP sukėlėją, parenkant optimalų antibakterinį gydymą, todėl, sparčiai plintant bakterijų atsparumui antibiotikams, rekomenduojamas visiems me-chaniškai ventiliuojamiems ITS pacientams, kuriems kliniškai įtariama pneumonija [2]. Ventiliacinės pneumonijos sukėlėjo nustatymui dažniausiai taikomas mikroskopinis (sekreto pūlingumas, bakterijų buvimas ir jų morfo-logija) bei bakteriologinis (sukėlėjo išskyrimas ir jautrumo antibiotikams nu-statymas) sekreto iš apatinių kvėpavimo takų tyrimas [80]. Mikrobiologiniai apatinių kvėpavimo takų sekreto mėginai gali būti paimami keletu ekviva-lentiškų būdų, pasižyminčių skirtingu jautrumu bei specifiškumu diagnozuo-jant VP: bronchoalveoliniu lavažu (BAL, jautrumas 19–83 proc., specifiš-kumas 45–100 proc.), apsaugotu BAL (jautrumas 39–80 proc., specifišspecifiš-kumas 66–100 proc.), apsaugoto šepetėlio (AŠ) metodu (jautrumas 36–83 proc., specifiškumas 50–95 proc.), trachėjos sekreto aspiravimu (TA, jautrumas 44– 87 proc., specifiškumas 31–92 proc.) [81]. Trachėjos aspirato tyrimas yra jautrus, bet nespecifiškas, nes gali atspindėti ne VP, o tracheobronchito sukė-lėjus, trachėjos kolonizaciją ar mėginio kontaminaciją. Tikslesniam sukėlėjo nustatymui rekomenduojama tirti iš apatinių kvėpavimo takų distaliniais metodais (BAL, AŠ) paimtą medžiagą. Kadangi AŠ mėginys imamas iš mažos ribotos plaučių dalies, išlieka didesnė klaidingai neigiamo atsakymo tikimybė ir, nepaisant dvigubo spindžio sistemos, kontaminacijos burnos flora pavojus [82]. Naujausių VP gairių požiūris, kokiu būdu tikslinga identi-fikuoti pneumonijos sukėlėjus, skiriasi: 2005 m. ATS/IDSA gairės rekomen-davo distaliniu būdu imtų apatinių kvėpavimo takų sekreto pasėlių kiekybinė analizę, 2013 m. JAV ligų kontrolės ir prevencijos centro/Nacionalinio svei-katos priežiūros saugumo tinklo (angl. Center for Disease Control and

Prevention/National Healthcare Safety Network, CDC/NHSN) gairėse

nuro-doma, kad pasėliai gali būti imami tiek distaliniais, tiek ir proksimaliniais metodais, o jų vertinimo rezultatai pateikiami kokybiniais, kiekybiniais arba ekvivalentiškais pusiau kiekybiniais duomenimis, 2016 m. peržiūrėtose ATS/IDSA gairėse siūlomas TA pusiau kiekybinis tyrimas, o ERS/ESICM/

25

ESCMID/ALAT – distalinis kiekybinis bei proksimalinis kiekybinis ar kokybinis pasėlis [1, 2, 17, 83]. Antibiotikoterapijos trukmė prieš pasėlio paėmimą, pneumonijos apimtis, mėginio paėmimo vieta plaučiuose bei mėginio tipas yra svarbūs bakterijų augimo pasėliuose veiksniai [80]. Antibiotikais negydytiems VP pacientams, 104_–105 kolonijas suformuojančių

vienetų (KSV)/ml ar didesne koncentracija iš TA, 104 _{KSV/mliš BAL, 10}3

KSV/ml iš AŠ ėminio augančios bakterijos vertinamos kaip sukėlėjai, o antibiotikais jau gydytiems – diagnostinė koncentracija yra nuo 103 _KSV/ml

[2]. Pagrindiniu kiekybinių tyrimų trūkumu nurodomi klaidingai neigiami, ypač per pirmąsias 24–72 val. po antibiotiko paskyrimo ar pakeitimo rezultatai, galintys pabloginti pacientų išeitis [84]. Tarpusavyje palyginus mėginių ėmimo technikas (TA, BAL, AŠ), nustatyta, kad būtent TA ir pusiau kiekybinė analizė yra jautriausias, bet mažiausiai specifiškas VP sukėlėjo identifikavimo būdas [2]. Tačiau penkis atsitiktinių imčių klinikinius tyrimus apjungusi metatanalizė nenustatė ėminio technikos (invazinis ėminys ir kiekybinė analizė vs neinvazinis ėminys ir pusiau kiekybinė ar kiekybinė analizė) įtakos pacientų mirštamumui, MV ir gydymo ITS trukmei [85]. Be to, 2005 m. ATS/IDSA HP/VP gairės nurodė, kad dėl daugiažidininės pneu-monijos prigimties BAL bei TA mėginiai yra labiau reprezentatyvūs, nei iš vieno plaučių segmento paimamas AŠ mėginys [1]. Neinvaziniai pusiaukie-kybiniai mėginiai yra pigesni, greitesni, sukelia mažiau komplikacijų (krau-javimų, pneumotoraksų), todėl 2016 m. ATS/IDSA gairės VP sukėlėjo nustatymui rekomenduoja atlikti būtent TA pasėlį ir pusiau kiekybinį išaugintos bakterijų kultūros tyrimą [2]. Siekiant tikslesnių rezultatų, antibiotikais negydytiems stabilios būklės pacientams, kuriems įtariama VP, ERS/ ESICM/ESCMID/ALAT HP/VP gairės rekomenduoja kiekybinę distalinių ėminių analizę [17].

Apatinių kvėpavimo takų pasėlių rezultatams gauti prireikia keleto parų, todėl ankstyvam galimo VP sukėlėjo identifikavimui siūloma naudoti ir cito-loginį tyrimą – Gramo būdu dažyto tepinėlio bei uždegimo ląstelių analizę. Gramo būdu dažyto tepinėlio mikroskopavimas greitai suteikia esminės informacijos apie VP sukėlėjo tipą ir apie kvėpavimo takų sekreto pobūdį (pūlingas ar nepūlingas). Pūlingos sekrecijos kriterijais ATS/IDSA 2005 m. gairėse nurodo ≥25 neutrofilų ir ≤10 plokščiojo epitelio ląstelių regos lauke buvimą [1]. Basseti (2012) duomenimis, ≥2 proc. uždegimo ląstelių nusta-tymas mikroskopijos metu pasižymi 75–86 proc. jautrumu ir 78–98 proc. specifiškumu diagnozuojant VP, o bakterijų nustatymas mikroskopuojant BAL tepinėlį – atitinkamai 44–90 proc. jautrumu ir 49–100 proc. specifiš-kumu [80]. Tačiau jau skirtas gydymas antibiotikais gali mažinti mikro-skopuojant matomą uždegimo ląstelių skaičių, todėl visuomet aktualu vertinti

26

ir bakterijų augimo pasėlyje gausą [81]. Be to, nustatyta, kad šis tyrimas tikslenis identifikuojant gramteigiamus nei gramneigiamus sukėlėjus [81].

Nors tik 15 proc. VP sergančių pacientų išsivysto bakteriemija ir tik 25 proc. pacientų, kuriems įtariama VP, kraujo pasėliuose išauga ne plaučių kil-mės sukėlėjai, tiek 2005 m., tiek ir 2016 m. ATS/IDSA HP/VP gairės šiems pacientams rekomenduoja imti ir kraujo pasėlius [1, 2]. Gairėse nurodoma, kad galimų ekstrapulmoninių sukėlėjų identifikavimas naudingas koreguo-jant empiriškai VP gydymui skirtą ir ne visuomet kitos srities infekcijos po-žiūriu efektyvią antibiotikoterapiją.

Greitas sukėlėjo nustatymas gerina pacientų išeitis, mažina gydymui skirtų antibiotikų suvartojimą bei trumpina hospitalizacijos trukmę [86]. Tačiau iki 30 proc. VP atvejų įprastiniais mikrobiologiniais metodais sukėlė-jas neidentifikuojamas [87]. Be to, pirminė jo identifikacija užtrunka 24– 48 val., o jautrumo antibiotikams nustatymas – dar tiek pat. Todėl, siekiant padidinti jau esamų metodų jautrumą ir specifiškumą, sutrumpinti diagnos-tikos laiką, kuriami nauji molekuliniai VP sukėlėjo nustatymo būdai. Populia-riausi – realaus laiko kiekybinė polimerazės grandininė reakcija (PGR), bakterijų nukleorūgščių analizė, masių spektrometrija [78]. Analizuojant nukleorūgštis, galima nustatyti visus žinomus sukėlėjus (bakterijas, virusus, grybus), tyrimo rezultatai nepriklauso nuo patogeno gyvybingumo, gaunami greičiau (per 1–6 val.) nei atliekant mikrobiologinį tyrimą [78]. Nukleorūgš-čių amplifikacijai dažniausiai taikomos PGR. Šiuo metu jau naudojamos ne tik sukėlėjui specifinės, bet ir dauginės (plataus spektro) PGR [84]. Clavel (2016) duomenimis, šio PGR jautrumas siekia 89,2 proc., specifiškumas 97,1 proc. tiriant BAL mėginius, ir atitinkamai 71,8 proc. ir 96,6 proc. tiriant TA [88]. Pagrindinis šio metodo trūkumas – klaidingai teigiami atsakymai, nes nustatoma ir suirusių bakterijų DNR. Be to, neįmanoma atskirti infekcijos nuo kolonizacijos, nustatyti sukėlėjo jautrumą antibiotikams [89]. Masių spektroskopijos metodu (angl. Matrix Assisted Laser Desorption

Ionization-Time of Flight Mass Spectrometry, MALDI-TOF MS) bakterijos

identifikuo-jamos analizuojant jų ribosomų baltymų amino rūgščių seką arba membranos sienelių lipidus [90, 91]. Šiuo metodu galima nustatyti ne tik bakterijas, bet ir jų atsparumą antibiotikams lemiančias karbapenemazes bei beta laktamazes, o taip pat A. baumannii bei K. pneumoniae atsparumą kolistinui. Molekulinių tyrimų privalumais įvardinami greitesnis sukėlėjo ir kai kurių atsparumo antibiotikams genų nustatymas, didesnis jautrumas. Tačiau dauguma naujųjų metodų yra kokybiniai, imlūs laikui (reikalinga bent 24 val. klinikinio mėginio inkubacija), neatsparūs taršai bei didinantys diagnostikai reikalingas išlaidas.

Bakterijų baltymus galima identifikuoti ir proteominiais metodais, kuo-met tiriamas ne vienas baltyminis biožymuo, o keletas [74]. Proteomas – tai

27

tam tikro organizmo ar ląstelės sintetinamų baltymų visuma. Nežinomi baltymai identifikuojami pagal masę. Duomenys sisteminami bei kaupiami duomenų bazėse. Ventiliacine pneumonija sergančiųjų BAL proteomą tyręs Lu (2008) išskyrė 206 baltymus, sudarė proteomo žemėlapį bei nustatė, kad sergant VP didėja keturių baltymų (gelsolino, serumo amiloido P-komponento, vitaminą D surišančio baltymo ir piruvatkinazės) raiška [92]. O Nguyen (2013) proteominiais metodais nustatė BAL baltymų raktą (S100A8, laktotransferinas, aktininas-1), padedantį atskirti VP nuo ūmios plaučių pažaidos [93].

Biožymenų iškvepiamame ore nustatymas – tai dar vienas neinvazinis, realiu laiku atliekamas tyrimas, kuomet iškvepiamame ore nustatomi sunau-doti ar išsiskyrę tiek lakieji organiniai (angl., volatile organic compound, VOC), tiek nelakieji junginiai, susidarantys bakterijų metabolizmo metu ar dėl šeimininko organizmo atsako [78]. Iškvepiamos dujos analizuojamos dujų chromatografijos – masių spektrometrijos būdu, pagal VOC charakteris-tikas identifikuojami patogenai. Metodo jautrumas siekia 75,8 proc., o speci-fiškumas – 73,0 proc. [94]. Populiarėja ir neinvazinis plaučių mikrobiomo tyrimas, kurio metu realaus laiko PGR būdu analizuojama iškvepiamo oro kondensate esančių bakterijų DNR ir nustatomas VP sukėlėjas [95]. Tačiau šiuo tyrimu neįmanoma nustatyti patogenų jautrumo antibiotikams, o tik juos identifikuoti.

2.5.2. Klinikinėje praktikoje naudojami ventiliacinės pneumonijos diagnostikos algoritmai

Po vieną taikomi klinikiniai, radiologiniai ir mikrobiologiniai VP diag-nostikos kriterijai yra nepakankamai tikslūs, jų radiniai blogai koreliuoja su pomirtinių histopatologinių plaučių audinio tyrimų rezultatais [30, 96, 97]. Todėl siekiant padidinti VP diagnostikos jautrumą bei specifiškumą, siūloma derinti klinikinius, radiologinius, laboratorinius bei mikrobiologinius požy-mius. Šiuo metu egzistuojantys VP diagnostikos algoritmai yra pritaikyti arba naudojimui klinikinėje praktikoje (diagnozės nustatymui), arba epidemio-loginei VP stebėsenai ir skirtingų gydymo įstaigų pateikiamų duomenų lyginimui.

Johnson (1972) vienas pirmųjų pasiūlė VP diagnostikai taikyti klinikinių kriterijų rinkinį [98]. Jis rekomendavo derinti radiologinius (nauji ar progre-suojantys infiltratai krūtinės ląstos rentgenogramoje) ir klinikinius (bent du iš trijų: aukštesnė nei 38 °C temperatūra, leukocitozė ar leukopenija ir pūlinga sekrecija iš kvėpavimo takų) požymius. Nepaisant santykinai žemo jų jautrumo (69 proc.), tiek 2005 m. ATS/IDSA HP/VP ir su sveikatos priežiūra susijusių pneumonijų, tiek ir atnaujintos 2016 m. ATS/IDSA HP/VP gairės

28

rekomendavo pneumonijų diagnostikai taikyti būtent Johnson pasiūlytus kriterijus (2.5.2.1 lentelė) [1, 2, 99].

2.5.2.1 lentelė. 2005 m. ATS/IDSA ventiliacinės pneumonijos kriterijai [1]

Radiologiniai Per > 48 val. nuo MV pradžios naujai atsiradę ar progresuojantys infiltraciniai pakitimai krūtinės ląstos rentgenogramoje

Klinikiniai

(bent du) 1. Temperatūra ≥38_{2. Leukocitų skaičius ≥12 × 10} °C ar <36 °C 9_{/l ar <4 × 10}9_/l

3. Pūlinga trachėjos sekrecija ar skreplių pobūdžio pokytis

Mikrobiologiniai Teigiami apatinių kvėpavimo takų sekreto mikrobiologinio pasėlio

rezultatai. MV – mechaninė ventiliacija.

Siekiant supaprastinti VP diagnostiką bei padidinti diagnozės jautrumą ir specifiškumą buvo sukurta klinikinė plaučių infekcijų (angl. Clinical

Pulmo-nary Infections Score, CPIS) ir modifikuota CPIS skalės (2.5.2.5 lentelė)

[100, 101]. Klasikinėje, Pugin (1991) sudarytoje CPIS vertinami šeši papras-tai ir greipapras-tai nustatomi kriterijai: klinikiniai požymiai ir simptomai (trachėjos sekrecijos gausumas ir pobūdis, karščiavimas), radiologiniai (infiltracija), laboratoriniai (leukocitozė, oksigenacijos indeksas) ir mikrobiologiniai duo-menys (trachėjos aspirato pasėlis bei sukėlėjo augimo gausumas) [100]. Maksimalus skalę sudarančių komponentų įvertis – 12 balų. Modifikuotoje CPIS pusiaukiekybinis TA pasėlis nėra privalomas, bet įtraukiami Gramo būdu dažyto citologinio tepinėlio tyrimo rezultatai [101]. Vis tik modifikuota CPIS daugiau pritaikyta antibiotikoterapijos efektyvumo vertinimui, nei VP diagnostikai. Tyrimų, analizavusių šių skalių gebą diagnozuoti VP ir jų koreliaciją su kitais diagnostikos metodais, rezultatai nehomogeniški. Pradinis Pugin (1991) atliktas mažos imties (28 pacientai) tyrimas nustatė, kad CPIS įvertis didesnis nei 6 balai pasižymi 93 proc. jautrumu ir 100 proc. specifiškumu diagnozuojant VP bei gerai koreliuoja su kiekybiniais BAL įverčiais [100]. Tačiau palyginimui naudotas kiekybinio BAL bakterinis indeksas (visų išaugintų bakterijų rūšių logaritmų suma) nėra priimtas auksiniu VP diagnostikos standartu. Vėlesni tyrimai, lyginę skalės jautrumą bei specifiškumą su histologiniais bei BAL tyrimų rezultatais, nurodė žemesnę CPIS diagnostinę vertę [80, 99, 102]. Bassetti (2012) apžvalgos duomenimis, lyginant su BAL rezultatais grįsta diagnoze, tiek CPIS jautru-mas (30–89 proc.), tiek specifiškujautru-mas (17–80 proc.) diagnozuojant VP yra nepakankamas [80]. Tačiau BAL pasėlis taip pat nėra laikomas auksiniu VP diagnostikos standartu. Lyginant CPIS jautrumą su pomirtiniais histologiniais ir mikrobiologiniais plaučių audinio tyrimais, pastarasis siekia tik 72– 77 proc., o specifiškumas – 82–85 proc. [99, 102]. Pagrindiniu skalės

trūku-29

mu nurodomas kai kurių parametrų (trachėjos sekrecijos, oksigenacijos indekso, radiologinių vaizdų) vertinimo subjektyvumas, atsirandantis dėl vertintojo patirties ir požiūrio. Pavyzdžiui, oksigenacijos indeksas labai pri-klauso nuo MV parametrų, kurie į CPIS neįtraukti. Originaliojoje CPIS įtraukti mikrobiologiniai tyrimai yra imlūs laikui, todėl riboja skalės naudin-gumą greitai nustatant diagnozę ir priimant sprendimus prie ligonio lovos. Nors CPIS skalei trūksta jautrumo bei specifiškumo diagnozuojant VP, ji naudinga atrenkant VP rizikos grupės pacientus, stebint VP klinikinę eigą bei antibiotikoterapijos adekvatumą ir trukmę, prognozuojant išeitis [80].

2.5.2.5 lentelė. Klinikinė plaučių infekcijų (CPIS) skalė [100]

Rodiklis Įvertis balais

0 1 2

Sekrecija iš trachėjos nėra nepūlinga pūlinga Infiltracija krūtinės

ląstos rentgenogramoje nėra difuzinė lokalizuota Šerdinė temperatūra (°C) ≥36,5 ir ≤38,4 ≥38,5 ir ≤38,9 ≥39 ar ≤36 Leukocitų skaičius

(109_/l) ≥4 ir ≤11 < 4 ir > 11 <4 ir >11 + ≥500 jaunų _formų

PaO2/FiO2 (mm Hg) >240 ar ŪRDS – ≤240 ir be ŪRDS požymių

Mikrobiologinis tyrimas (patogeno mikroskopija, augimas)

nėra ar

pavieniai vidutinis, gausus augimas vidutinis, gausus augimas ir tas pats patogenas Gramo būdu dažytame tepinėlyje PaO2/FiO2 – oksigenacijos indeksas, ŪRDS – ūminis respiracinio distreso sindromas.

Zagli (2014) pasiūlė dar vieną CPIS modifikaciją – VP diagnostikai naudoti krūtinės ląstos UG ir prokalcitonino plaučių infekcijų skalę (angl.

Chest Echography and Procalcitonin Pulmonary Infection Score, CEPPIS)

(2.5.2.3 lentelė) [103]. Joje nevertinamas leukocitų skaičius bei infiltracija krūtinės ląstos rentgenogramose, o įtraukti prokalcitonino koncentracijos bei plaučių UG tyrimo duomenys. Retrospektyvi pilotinė analizė nustatė, kad CEPPIS įvertis >5 balai tiksliau įtaria VP (ŠS 23,78; jautrumas 80,5 proc.; specifiškumas 85,2 proc.) nei CPIS įvertis >6 balai (ŠS 3,309; jautrumas 39,8 proc.; specifiškumas 83,3 proc.) [103]. Statistiškai reikšmingai skyrėsi ir skalių diagnostinis tikslumas vertinant plotą po ROC kreivėmis (CEPPIS 0,829 ir CPIS 0,616; p<0,001). Tačiau šiame pilotiniame tyrime taikyta žemesnė slenkstinė bakterijų augimo riba TA pasėliuose (>104 _{KSV/ml). Be}

to, siekiant supaprastinti praktinį skalės naudojimą, sekrecijos pūlingumas vertintas tik vizualiai, o ne pagal objektyvius citologinio tyrimo kriterijus.

30

2.5.2.3 lentelė. Krūtinės ląstos ultragarso ir prokalcitonino plaučių infekcijų

(CEPPIS) skalė [103]

Rodiklis ₀ Įvertis balais _{1 2}

Sekrecija iš trachėjos nepūlinga – pūlinga Prokalcitoninas (ng/ml) <0,5 ≥0,5 ar <1 ≥1

TA pasėlis neigiamas – teigiamas

Infiltracija plaučių UG

tyrime nėra – yra

Temperatūra (°C) ≥36 ir ≤38,4 ≥38,5 ir <38,9 <36 ir ≥39

PaO2/FiO2 (mm Hg) >240 ar ŪRDS – ≤240 ir be ŪRDS požymių

TA – trachėjos aspiratas, UG – ultragarsas, PaO2/FiO2 – oksigenacijos indeksas, ŪRDS –

ūminis respiracinio distreso sindromas.

2.5.3. Epidemiologinei stebėsenai naudojami ventiliacinės pneumonijos diagnostikos algoritmai

Daugiau epidemiologinei stebėsenai skirtą standartizuotą pneumonijos diagnostikos algoritmą, apimantį klinikinius (fiziologinius, laboratorinius bei radiologinius) bei mikrobiologinius kriterijus, 2006 m. pasiūlė nacionalinė hospitalinių infekcijų stebėsenos sistema (angl. National Nosocomial

Infec-tion Surveillance system, NNIS), o 2008 m. – CDC/NHSN (2.5.3.1 lentelė)

[104, 105].

2.5.3.1 lentelė. 2008 m. CDC/NHSN ventiliacinės pneumonijos kriterijai [105]

Parametras Aprašas

Radiologiniai

(bent vienas) Krūtinės ląstos rentgenogramoje: • Nauji, progresuojantys ar persistuojantys infiltratai • Konsolidacija

• _Kavitacija

Sergantiems širdies-kraujagyslių ir kvėpavimo sistemos ligomis – radiologinių pokyčių dinamika vertinama ≥2 krūtinės ląstos rentgenogramose.

Sisteminiai

(bent vienas) •• Temperatūra ≥38 Leukocitų skaičius ≥12 × 10 °C 9_{/l ar <4 × 10}9_/l

• Sąmonės būklės pokyčiai ≥70 m. pacientams, be kitos galimos priežasties