ACINETOBACTER BAUMANNII DAUGINIO ATSPARUMO AMTIBIOTIKAMS PADERMIŲ SUKELTOS VENTILIACINĖS PNEUMONIJOS DUOMENŲ ANALIZĖ

(1)

1 LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS

MEDICINOS AKADEMIJA MEDICINOS FAKULTETAS

INTENSYVIOSIOS TERAPIJOS KLINIKA

INDRĖ ZUBAVIČIŪTĖ

6 kursas, 17 grupė

ACINETOBACTER BAUMANNII DAUGINIO ATSPARUMO

AMTIBIOTIKAMS PADERMIŲ SUKELTOS VENTILIACINĖS

PNEUMONIJOS DUOMENŲ ANALIZĖ

Baigiamasis magistro darbas

Darbo vadovė: Prof. Dalia Adukauskienė

KAUNAS 2018

(2)

2

TURINYS

1. SANTRAUKA ... 3

2. SUMMARY ... 5

3. PADĖKA ... 7

4. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 8

5. ETIKOS KOMISIJOS LEIDIMAS ... 8

6. SANTRUMPOS ... 9

7. ĮVADAS ... 10

8. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 11

9. LITERATŪROS APŽVALGA ... 12

9.1 Acinetobacter baumannii istorinis klinikinis aktualumas ... 12

9.2 Acinetobacter baumannii epidemiologija ... 12

9.3 Acinetobacter baumannii virulentiškumo veiksniai ... 14

9.4 Acinetobacter baumanii atsparumo antibiotikams mechanizmai ... 15

9.5 Ventiliacinės pneumonijos paplitimas ... 16

9.6 Ventiliacinė pneumonija ... 16

9.7 Acinetobacter baumannii sukeltos ventiliacinės pneumonijos patogenezė... 17

9.8 Acinetobacter baumanii atsparių padermių ventiliacinės pneumonijos rizikos veiksniai ... 17

10. TYRIMO MEDŽIAGA IR METODAI ... 19

11. REZULTATAI ... 22

12. REZULTATŲ APTARIMAS ... 31

13. IŠVADOS ... 34

(3)

3

1. SANTRAUKA

Darbo autorė: Indrė Zubavičiūtė

Darbo pavadinimas: Acinetobacter baumannii dauginio atsparumo antibiotikams padermių sukeltos ventiliacinės pneumonijos duomenų analizė.

Darbo tikslas: Įvertinti Acinetobacter baumannii, pasižyminčios MDR, XDR ar PDR atsparumu antibiotikams, sukeltos ventiliacinės pneumonijos rizikos veiksnių sąsajas su mirštamumu.

Darbo uždaviniai: Nustatyti ventiliacinės pneumonijos, sukeltos dauginio atsparumo antibiotikams padermės A. baumannii rizikos veiksnių, mirštamumo paplitimą, hospitalizacijos trukmes tarp MDR, XDR ir PDR atsparumo antibiotikams grupių bei išsiaiškinti sąsajas tarp jų.

Metodika: Buvo atlikta retrospektyvinė 60 pacientų, sirgusių Acinetobacter baumannii dauginio atsparumo antibiotikams atmainos sukelta ventiliacine pneumonija LSMUL KK Centriniame reanimacijos ir intensyviosios terapijos skyriuje 2014-2015 m., ligos istorijų analizė. Vertinta literatūros šaltiniuose minimų ventiliacinės pneumonijos, sukeltos dauginio atsparumo antibiotikams A. baumannii padermių, rizikos veiksnių paplitimas ir pasiskirstymas tarp MDR, XDR ir PDR atsparumo grupių, sąsajos su mirštamumu. Rezultatų apdorojimui naudota SPSS 20.0 programa, reikšmingumui įvertinti pasirinktas 95% reikšmingumo lygmuo p<0.05.

Rezultatai: antimikrobinio atsparumo grupių pasiskirstymas: MDR-VP 13.3% (n=8), XDR-VP 68.3% (n=41), PDR-VP 18.3% (n=11) atvejų. SAPS II skalės stacionarizavimo į ITS metu MDR-VP balų vidurkis 42.63 ±13.78, XDR-VP 48.71 ± 12.81, PDR-VP 49.00 ± 13.45 (p=0.048). Karbapenemai iki VP nustatymo vartoti XDR-VP 29.3%, PDR-VP 18.2%, MDR-VP 50% atvejų (p=0.039). Hospitalizacijos trukmė iki į ITS MDR-VP 0.25±0.463 d, XDR-VP 2.85±4.89, PDR-VP 5.64±6.652 d. (p=0.036). Bendra hospitalizacijos trukmė iki DPV: MDR-VP 1.13 ± 0.35 d., XDR-VP 1.83±3.49 d., PDR-VP 4.91±6.73 d. (p=0.013). Mirštamumas MDR-VP grupėje 62.5%, XDR-VP 61.0%, PDR-VP 72.7% (p=0.772). Mirusiųjų ligoninėje grupėje daugiau buvo moterų (79.3%) (p=0.013), po VP nustatymo hospitalizacijos trukmė, antibiotikų vartojimo trukmė bei bendra hospitalizacijos trukmė buvo trumpesnė (p<0.05).Ryšys tarp mirštamumo ir rizikos veiksnių: SOFA skalė Exp (B) =1.23, p=0.006, 95% PI 1.06-1.43, SAPS II skalė Exp(B)= 1.07 p=0.008, 95% PI 1.02-1.12, moteriška lytis Exp (B) = 4.09, p=0.016, 95% PI 1.31-12.81, hospitalizacijos trukmė po VP nustatymo Exp(B)= 0.95 p=0.004, 95% PI 0.92-0.99, antibiotikų vartojimo trukmė po VP nustatymo Exp (B)=0.947, p=0.019, 95% PI 0.91- 0.99, bendra hospitalizacijos trukmė Exp (B)=0.97, p=0.015, 95% PI 0.94- 0.99.

(4)

4 Išvados: Tarp VP sukėlusios A.baumannii dauginio atsparumo antibiotikams padermių vyravo XDR. MDR-VP: dažnesnis karbapenemų vartojimas iki VP nustatymo, trumpesnė hospitalizacijos trukmė iki ITS ir DPV pradžios. PDR-VP: sunkesnė pacientų būklė iki VP, ilgesnė hospitalizavimo trukmė iki ITS ir DPV pradžios. VP sukėlėjo A.baumannii dauginio atsparumo išreikštumas (MDR, XDR, PDR) įtakos bendrai hospitalizacijos trukmei ir mirštamumui neturėjo. Mirštamumas siejosi su sunkesne būkle pagal SAPS II, SOFA skalių rodmenis, moteriška lytimi, trumpesne hospitalizacijos ir antibiotikų vartojimo po VP nustatymo trukme, trumpesne bendra hospitalizacijos trukme.

(5)

5

2. SUMMARY

Author: Indrė Zubavičiūtė

Title: ANALYSIS OF VENTILATOR ASSOCIATED PNEUMONIA DUE DRUG RESISTANT ACINETOBACTER BAUMANNII

The aim of the study: To evaluate risk factors of ventilator associated pneumonia (VAP) caused by drug

resistant A.baumannii among the MDR, XDR, PDR groups and find risk factors link with mortality.

Objectives of the work: To determine the frequency of risk factors and of VAP caused by drug resistant A. baumannii among MDR, XDR and PDR groups. Also find out the relationship between them.

Methodology: A retrospective analysis of medical records of 60 patients with VAP caused by drug resistant Acinetobacter baumannii in Lithuanian University of Health Sciences Intensive care clinics Central reanimation and intensive care unit during 2014–2015 has been carried out. Data were collected about: demographics, severity of illness, previous antibiotic use prior VAP onset, bed–days in hospital and ICU, outcomes. Statistical analysis was done using „IBM SPSS Statistics 20.0“.

Results: There was MDR-VAP 13.3% (n=8), XDR-VAP 68.3% (n=41), PDR-VAP 18.3% (n=11) cases. The average score of SAPS II scale at ICU admission for MDR-VAP was 42.63±13.78, PDR-VP 49.00±13.45, XDR-VAP 48.71±12.81 (p=0.048). Prior to VAP carbapenems were used 50% MDR-VAP, 29.3% of XDR-VAP, 18.2% of PDR-VAP of cases (p=0.039). The length of hospitalization prior ICU admission of MDR-VAP was 0.25±0.46 d, XDR-VAP 2.85±4.89 d., PDR-VAP 5.64±6.65 d., (p=0.036).. Duration from hospital admission to start of mechanical ventilation was MDR-VAP 1.13±0.35 d., XDR-VAP 1.83±3.49 d., PDR-XDR-VAP 4.91±6.73 d. (p=0.013). Mortality in the MDR-XDR-VAP group was 62.5%, XDR-VAP 61.0%, PDR-VAP 72.7% (χ² = 0.591, p = 0.772). More often women (79.3%) (p = 0.013) have died than male. The length of hospital stay after VAP onset, the length of antibiotics use after VAP onset and the length of hospitalization was shorter (p<0.05) in non survival group. It was found the relationship between mortality and risk factors of SOFA Exp (B)=1.232, p=0.006, 95% CI 1,060-1,43, SAPS II scale Exp (B)=1,067 p=0.008, 95% CI 1,017-1,120, the female sex Exp (B)=4,089, p=0.016, 95% CI 1,305-12,80, the length of hospital stay after VAP onset Exp (B)=0.953 p=0.004, 95% CI 0.922-0.985, the length of antibiotic use afterVAP onset Exp (B)=0.947, p=0.019, 95% CI (0.905- 0.991), the length of hospital stay Exp (B)=0.967, p=0.015, 95% CI (0.941- 0.993).

Conclusion: The XDR has been dominated among drug resistant of A.baumannii. MDR-VAP is associated with more frequent use of carbapenems prior to VAP, shorter lengh of hospital stay until the admission of ICU and the beginning of mechanical ventilation. PDR-VAP is associated with a heavier state of patients prior to VAP, longer hospital stay until the admission of ICU and beginnig of mechanical ventilation. The

(6)

6

expressiveness of resistance (MDR, XDR, PDR) of A. baumanni did not affect the total lengh of hospital stay and mortality. The mortality rate was increased by the bigger SOFA and SAPSII score at ICU admission, the female sex. Also the mortality was associated with a shorter lengh of hospital stay, shorter lengh of antibiotics use and shorter total hospital stay after the evaluation of VAP.

(7)

7

3. PADĖKA

Nuoširdžiai dėkoju Gerb. prof. Daliai Adukauskienei už pagalbą rašant baigiamąjį magistrinį darbą, kantrybę bei pamokymus.

(8)

8

4. INTERESŲ KONFLIKTAS

Interesų konflikto nebuvo.

5. ETIKOS KOMISIJOS LEIDIMAS

Etikos komiteto pavadinimas: Lietuvos Sveikatos Mokslų Universiteto Bioetikos centras. Leidimo numeris: BEC – MF – 156.

(9)

9

6. SANTRUMPOS

APACHE– ūminių fiziologinių ir lėtinių ligų įvertinimo skalė (angl.Acute Physiology And Chronic Health Evaluation)

BAL-Bronchų alveolinis lavažas BAP-Su bioplėvele susijęs baltymas

CPIS-klinikinė pulmonijos skalė (angl. Clinical Pulmonary Infection Score) CRAB-Kabapenemams atspari A. baumannii

DPV-Dirbtinė plaučių ventiliacija

EARS-NET-Europos antimikrobinio atsparumo priežiūros tinklas (angl. European Antimicrobial Resistance Surveillance Network)

IDSA /ATS- Amerikos infekcinių ligų ir Amerikos krūtinės draugijos (angl. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society)

ECDC-Europos ligų kontrolės ir prevencijos centras (angl. European Centre for Disease Prevention and Control )

IMP-Imipenemazė

ITS-Intensyviosios terapijos skyrius KPC-K. pneumoniae karbapenemazės

LSMUL KK–Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos MBL-Metalo-β-laktamazės

MDR-Dauginis atsparumas antibiotikams (angl. multi-drug resistant) NDM-New Delhi metalo-β-laktamazė

PDR-Visiškas atsparumas antibiotikams (angl. pandrug resistant) PSO-Pasaulinė sveikatos organizacija (angl.WHO)

SAPSII–Supaprastinta ūminių fiziologinių sutrikimų skalė (angl. Simplified Acute Physiology Score) SOFA-Nuoseklaus organų nepakankamumo vertinimo skalė (angl. Sequential (sepsis-related) Organ Failure Assessment)

ULAC-Lietuvos Užkrečimųjų ligų ir AIDS centras VIM-Verono integrono užkoduota metalo-β-laktamazė VP-Ventiliacinė pneumonija

(10)

10

7. ĮVADAS

2017 m. Pasaulinė sveikatos organizacija (ang. WHO) įtraukė Acinetobacter baumannii į prioritetinių mikroorganizmų sąrašą, kurių atsparumas antibiotikams tapo kritinis ir reikalaujantis mokslinių tyrimų plėtojimo ir itin skubaus naujų antibiotikų kūrimo [1]. EARS-NET apie antimikrobinį atsparumą Europos Sąjungoje duomenimis, itin didelis Acinetobacter baumannii atsparumas antibiotikams išskiriamas Baltijos šalyse. Lietuvoje nuo 2014 m. iki 2015 m. Acinetobacter atsparumas antibiotikams padidėjo 16,6 proc. Tačiau buvo vertinamas tik iš kraujo pasėlių išaugintų mikroorganizmų atsparumas, todėl sunku vertinti tikslų bakterijų atsparumo lygį, kuris iš kitų infekcijos židinių gali būti dar didesnis [2]. Higienos instituto duomenimis Lietuvoje Intensyviosios terapijos skyriuose 2015 m. – 2016 m. stebimas sergamumo ventiliacine pneumonija (VP) padidėjimas nuo 15.9% iki 23.7%, o Acinetobacter padermės yra vienos dažniausių VP sukėlėjų, kurių dažnis per pastaruosius metus taip pat išaugo nuo 22.3% iki 27.6% [3;4].

2016m. IDSA ir ATS (angl. Infectious Diseases Society of America and American thoracic society) gairėse pažymima, kad ventiliacinė pneumonija visada yra susijusi su sunkia pacientų būkle ir neigiamai veikia pacientų išeitis. Dėl mažų imčių tyrimuose, sunkiai sudaromų tiriamųjų grupių homogeniškumo, nėra visiškai aiškus pacientų mirtingumas tiesiogiai susijęs tik su VP. Nustatyta, kad VP prailgina mechaninės ventiliacijos trukmę vidutiniškai nuo 7,6 iki 11,5 dienų bei hospitalizavimo trukmę nuo 11,5 iki 13,1 dienų [5;6]. Todėl VP suvaldymas ir gydymas reikalauja milžiniškų išteklių, o papildomos gydymo išlaidos, susijusios su VP, gali būti prilyginamos 7 papildomoms gydymo dienoms intensyviosios terapijos skyriuje [7]. Itin svarbu pažinti kritine problema tampančios antibiotikams atsparios A. baumannii padermės ir dažniausiai jos sukeliamos infekcijos - ventiliacinės pneumonijos rizikos veiksnius ir laiku įvertinti jų galimą įtaką paciento išeičiai.

(11)

11

8. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI

Darbo tikslas: Ištirti Acinetobacter baumannii, pasižyminčios MDR, XDR ar PDR atsparumu, sukeltos ventiliacinės pneumonijos rizikos veiksnių paplitimą ir sąsajas su mirštamumu.

Tyrimo uždaviniai:

1. Nustatyti ventiliacinės pneumonijos, sukeltos dauginio atsparumo antibiotikams A. baumannii padermės, rizikos veiksnių paplitimą tarp MDR, XDR ir PDR atsparumo antibiotikams grupių. 2. Nustatyti sąsajas tarp A.baumannii, kaip ventiliacinės pneumonijos sukėlėjo, dauginio atsparumo

antibiotikams išreikštumo su įvairia hospitalizacijos trukme (hospitalizacijos trukme po ventiliacinės pneumonijos nustatymo, bendra hospitalizacijos trukme ITS, bendra hospitalizacijos trukme ligoninėje).

3. Nustatyti ventiliacinės pneumonijos, sukeltos dauginio atsparumo antibiotikams A. baumannii padermės, mirštamumo paplitimą tarp MDR, XDR ir PDR atsparumo antibiotikams grupių.

4. Išsiaiškinti ryšį tarp ventiliacinės pneumonijos, sukeltos dauginio atsparumo antibiotikams A.baumannii padermės, rizikos veiksnių ir mirštamumo ligoninėje.

(12)

12

9. LITERATŪROS APŽVALGA

9.1 Acinetobacter baumannii istorinis klinikinis aktualumas

1911m. olandų mikrobiologas Martinus Willem Beigerinck pirmą kartą išaugino iš dirvožemio aerobines gramneigiamas bakterijas Micrococcus calcoaceticus [8], kurios tik 1968 m. gavo Acinetobacter (iš graikų k.[akinetos]-„nejudri“) genties pavadinimą [9]. Iki XX a.vidurio Acinetobacter spp. bakterijos buvo laikytos kliniškai mažai reikšmingomis, nes dažniausiai buvo aptinkamos aplinkos mėginiuose ir retai sukeldavo infekcijas žmonėms. Tačiau 1970-ųjų pabaigoje Acinetobacter spp. buvo pripažinta svarbia hospitalinių infekcijų sukėlėja [10]. Iki tol Acinetobacter spp. padermė buvo jautri daugumai antimikrobinių medžiagų, tačiau aštuntajame dešimtmetyje ėmė vystytis antimikrobinis atsparumas, o devintojo dešimtmečio pradžioje pasirodė pranešimai apie atsparias imipenemui Acinetobacter spp. padermes [10]. Dėl išsikirtinai puikaus gebėjimo reguliuoti ar įgyti atsparumo veiksnius Acinetobacter baumannii tapo viena labiausiai nerimą keliančių ligos sukėlėjų sveikatos priežiūros įstaigoms ir dabartinei antibiotikų erai visame pasaulyje [11]. 2006 m. Amerikos infekcinių ligų draugija įtraukė A. baumannii į šešių labai atsparių, dažnai daugumai antimikrobinių vaistų, patogenų sąrašą, ir kuriems kuriami nauji veiksmingi vaistai [12]. Ši mikroorganizmų grupė buvo vadinama ESKAPE (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, A. baumannii, Pseudomonas aeruginosa ir Enterobacter spp.) grupe. 2017 m. PSO A. Baumannii paskelbė prioritetiniu mikroorganizmu, itin skubiai reikalaujančiu naujų tyrimų ir naujo antimikrobinio gydymo [2].

9.2 Acinetobacter baumannii epidemiologija

Acinetobacter spp. yra gliukozės nefermentuojančios, mažai judrios ar visai nejudrios, neišrankios aerobinės gramneigiamos kokobacilos [13]. Šiuo metu Acinetobacter gentyje galima išskirti mažiausiai 34 genomines rūšis, iš kurių 23 buvo priskirti rūšių pavadinimai [14]. Teisingas Acinetobacter rūšies identifikavimas yra sudėtingas ir dažniausiai galimas tik naudojant genotipinius metodus. Neseniai masės spektrometrija suteikė galimybę identifikuoti A. calco aceticus-baumannii kompleksui priklausančias rūšis (A. calcoaceticus, A. baumannii, A. pittii, A. nosocomialis) [15]. Tarp jų A. baumannii yra viena

(13)

13 svarbiausių hospitalinių infekcijų sukėlėjų šiuolaikinėje sveikatos priežiūros sistemoje [13; 16; 17], susijusi su didesniu atsparumu antimikrobinėms medžiagoms ir pacientų mirtingumu, palyginus su kitomis Acinetobacter rūšimis [18].

Tradiciškai, A. baumannii buveinė laikoma išimtinai ligoninės aplinka [19], nors yra pranešimų apie galimai egzistuojančius papildomus ne su ligonine susijusius rezervuarus, tokius kaip gyvūnai, uogos, daržovės, akvakultūra ir dirvožemis[20]. Vanduo yra svarbus gramneigiamų nefermentuojančių bakterijų rezervuaras, o įvairūs ligoninėje sutinkami tirpalai gali tapti puikia terpe daugintis šiomsbakterijoms [21]. Acinetobacter spp. vienodai gerai išgyvena sausoje ir drėgnoje aplinkoje. Manoma, kad šios savybės lėmė Acinetobacter spp. įsitvirtinimą ligoninės aplinkoje [22]. Atspari dezinfektantams ir išdžiūvimui Acinetobacter spp. dažnai perduodama per aplinkos paviršius ir trumpalaikę sveikatos priežiūros darbuotojų rankų kolonizaciją. Tyrimai parodė, kad beveik ketvirtadalis oro mėginių, paimtų iš pacientų patalpų, buvo užteršti karbapenemui atspariu A. baumannii (CRAB) [23;24].

A. baumannii infekcijų rizikos veiksniai apima geografines vietoves (tropinius, subtropinius ir drėgnus klimatus), laikotarpį nuo lapkričio iki birželio mėnesio [20] ir gretutines būkles, pvz.: cukrinį diabetą, lėtinę obstrukcinę plaučių ligą, per didelį rūkymą ir alkoholio vartojimą [25], nudegimus [26]. A. baumannii infekcijos yra susijusios su sveikatos priežiūros įstaigomis ir medicininiu gydymu, įskaitant slaugos namų būstą, ligoninių ir intensyviosios terapijos skyrių, medicininius prietaisus ir invazines procedūras, ankstesnių antibiotikų vartojimu, ypač fluorchinolonų, III kartos cefalosporinų ir karbapenemų klasės [27].

Acinetobacter hospitalinių infekcijų proveržis siejamas su kritinių būklių arba imunosupresiškais pacientais, dažniau naudojamomis invazinėmis priemonėmis bei gyvybę palaikančiais prietaisais [28]. Svarbiausios A. baumannii infekcijos yra su mechanine plaučių ventiliacija susijusios pneumonijos (VP), su periferinių kraujagyslių kateteriu susijusios bakteremijos, žaizdų ir minkštųjų audinių infekcijos (ypač nudegimų skyriuose), šlapimo takų infekcijos, pooperacinis endokarditas ir meningitas [24].

Kai kurie protrūkiai Europos ligoninėse įvyko po to, kai buvo stacionarizuojami užkrėsti A. baumannii pacientai iš svetimų šalių, kuriose A. baumannii atsparių antibiotikams atmainų paplitimas buvo didesnis nei toje šalyje [29], pvz.: iš Graikijos į Belgiją arba iš Ispanijos į Norvegiją [30] iš Tailando į Vokietiją [31], iš Irako į Jungtinę Karalystę [32]. Antibiotikams atsparios A. baumannii padermės yra plačiai paplitusios Europoje, Pietų ir Pietryčių Azijoje, Pietų Amerikoje ir Artimuosiuose Rytuose [33]. Atsparių A. baumannii formų perdavimas taip pat vyko dėl karo aukų migracijos, anksčiau iš Irako ir Afganistano [34], dabar iš Sirijos [35] ir Ukrainos [36].

(14)

14 9.3 Acinetobacter baumannii virulentiškumo veiksniai

Keli tyrimai rodo, kad A. baumannii būdingas didesnis virulentiškumo žmonėms potencialas nei kitoms Acinetobacter spp. rūšims [23]. A. baumannii, esant 37 ° C temperatūrai, geriau auga bei ginasi nuo makrofagų nei kitos rūšys [37] Acinetobacter gentis yra atspari dezinfekcijai ir išdžiūvimui. Etanolis sustiprina A. baumannii augimą terpėje ir toleranciją druskai, leidžiant augti, nepaisant druskos koncentracijų, kurios įprastomis sąlygomis, be alkoholio, slopina augimą [38]. Esant sausoms sąlygoms, storėja ląstelių sienos, kurios prisideda prie atsparumo aplinkos paviršiams [39]. Naujausi tyrimai parodė, kad A. baumannii bioplėvelė kietos ir skystos terpės sandūroje susidaro maždaug tris kartus didesnė ir tvirtesnė nei kitose Acinetobacter rūšyse [29]. Tai palengvinaA. baumanniiprisijungimą prie gyvų ir negyvų paviršių, įskaitant medicinos prietaisus ir šeimininkų audinius,saugo nuo žalingo išorinio aplinkos poveikio, trukdo į bioplėvelės vidų patekti imunokompetentinėms ląstelėms bei antibiotikams [40]. Bioplėvelės inicijavimas ir subrendimas yra susijęs su pilių surinkimu, su bioplėvele susijusio baltymo (BAP) gamyba [36]. BAP baltymas svarbus A. baumannii adhezijai prie žmogaus epitelio ląstelių [27], o šio baltymo slopinimas gali užkirsti kelią A. baumannii infekcijai [41]. Pagrindinis ir gausiausias [15] išorinės membranos baltymas OmpA yra susijęs su invazija į epitelines ląsteles. Mutavęs pažeidžia ląstelių mitochondrijas, inicijuoja pakitusius branduolio apoptozės signalus ir sukelia žmogaus epitelinių ląstelių apoptozę [43], sąveikaujant su epitelio fibronektinu, yra svarbus A. baumannii adhezijai [15]. Per OmpA baltymą A. baumannii prisijungia prie žmogaus serumo H faktoriaus, ir taip išvengia komplemento inicijuoto sunaikinimo [24]. Be to OmpA yra susijęs su A.baumanni atsparumu antibiotikams, mutavęs OmpA yra susijęs su reikšmingai sumažėjusia minimalia chloramfenikolio, aztreonamo, nalidikso rūgšties inhibuojančia koncentracija (MIK). OmpA gerina A. baumannii išgyvenimą ir išlikimą, palengvindama paviršiaus judrumą ir bioplėvelės formavimąsi ant paviršiaus [15].

Membranos fosfolipazės C ir D yra lipolitiniai fermentai, būtini fosfolipidų metabolizmui bei atsakingi už invaziją į epitelio ląsteles [43]. Fosfolipidų skilimas turi įtakos ląstelės membranų stabilumui, o suskaidyta fosfolipidų galvos grupė gali trukdyti ląstelių signalizavimui, dėl to pasikeičia šeimininko organizmo imuninis atsakas [44]. Lipopolisacharidai (LPS), kurie gali turėti O-polisacharidų grandinę (O-antigeną), yra svarbūs ląstelinio apvalkalo komponentas ir gali atlikti svarbų vaidmenį sukeldamas septinį šoką, kai A. baumannii patenka į kraują [42].

(15)

15 9.4 Acinetobacter baumanii atsparumo antibiotikams mechanizmai

A. baumannii iš esmės yra atsparus daugeliui antimikrobinių agentų dėl savo išorinės membranos selektyvaus pralaidumo [45].Europoje paplitę įvairūs Acinetobacter spp. antimikrobinio atsparumo fenotipai ir vienu didžiausiu atsparumu pasižymi Baltijos šalys bei pietų ir pietryčių Europa [46].2016 m. atsparumas fluorochinolonams, aminoglikozidams ir karbapenemams buvo dažniausiai pasireiškiantis atsparumo fenotipas Acinetobacter spp. ir sudarė beveik pusę kraujyje išaugintų mikroorganizmų, apie kuriuos pranešta Europos antimikrobinio atsparumo priežiūros tinklui (ang. European Antimicrobial Resistance Surveillance Network, EARS-Net) [2]. 2016 m. EARS-Net ataskaitoje skelbiama, kad visoje Europoje išplitusių atsparių A. baumannii padermių dalis nuolat didėja [49]. Atsiradęs atsparumas kolistinui šalyse, kuriose jau nustatytas didelis Acinetobacter spp.atsparumas daugeliui antibiotikų, grasina paskutiniojo gydymo alternatyvos praradimu [47], ir yra vertinamas, kartu su MRSA bei Clostridium difficile,kaip viena didžiausių grėsmių šiuolaikinei medicinai [48].

Įvairūs mechanizmai: sumažėjęs karbapenemų pralaidumas, antibiotiko pašalinimo siurbliai ir fermentinis antibiotiko suskaidymas karbapenemazėmis yra atsakingi už A. baumannii atsparumą karbapenemams [46]. Karbapenemazės skiriamos į tris Amblerio klasifikacijos klases [49]: B klasė, kurią sudaro metalo-β-laktamazės (MBL), kurių veikimui reikalingas bivalentis metalo jonas, dažniausiai Zn2+; D klasė - oksacilinazių klasė, ir A klasė. Esminė A. baumannii karbapenemus hidrolizuojanti D klasės (CHDLs) β-laktamazė - oksacilinazė OXA-51, kuri pasižymi atsparumo karbapenemams mechanizmu tik tada, kai yra jos perteklius [50]. Dažniausiai įgytas A. baumannii atsparumo karbapenemui mechanizmas yra vienos iš šių oksacilinazių gamyba: OXA-23 tipo, OXA-24/40 tipo, OXA-58 tipo, OXA-143 tipo ir OXA -235 [50]. A. baumannii retai nustatomos metalo-β-laktamazės, tokios kaip imipenemazė (IMP) arba Verono integrono užkoduota metalo-β-laktamazė (VIM), nors New Delhi metalo-β-laktamazė (NDM) Europoje vis dažnėja [51]. A. baumannii atspariose antibiotikams padermėse taip pat buvo aprašyta K. pneumoniae karbapenemazės (KPC) ir OXA-48 oksacilinazės gamyba [52;53].

Daugelis A. baumanniipadermių ekspresuoja paviršinius kapsulinius polisacharidus ir turi susitelkusią genų grupę, vadinamą "K locus", kuri gali lemti kapsulinių polisacharidų gamybą [54]. Kapsulės polisacharidai yra susiję ir su A. baumannii atsparumu antibotikams [54]. Veikiant antibiotikams suintensyvėja „K locus“ genų ekspresija ir skatinama kapsulės polisacharidų hiperprodukcija, kurią reguliuoja bfmRS dviejų komponentų reguliavimo sistema. BfmR sistema gali būti svarbi, susidarant komplemento inicijuoto baktericidinio aktyvumo bei kliniškai svarbioms antimikrobinėms medžiagoms (meropenemui ir kolistinui) atsparumui [55].

(16)

16 9.5 Ventiliacinės pneumonijos paplitimas

Nepaisant pažangos, padarytos, siekiant suprasti hospitalinių infekcijų priežastis, patogenezę ir taikomos profilaktikos, ventiliacinė pneumonija išlieka dažniausia intensyviosios terapijos skyriuje įgyta infekcija, tarp dirbtinai ventiliuojamų pacientų[56;57]. Europos ligų kontrolės ir prevencijos centras (angl. ECDC) skelbia, kad 2015-2014 metais vidutinis ventiliacinės pneumonijos dažnis nekito ir siekė 10.0 atvejų 1000 DPV dienų [58]. Lietuvoje Užkrečimųjų ligų ir AIDS centro (ULAC) duomenimis 2014-2016 metais ventiliacinės pneumonijos sergamumas didėjo nuo 15,9 atvejo 1000 DPV dienų 2014m. iki 23,7 atvejo 1000 DPV dienų 2016 m. [59;60]. Ventiliacinės pneumonijos dažnis labai variuoja tarp skirtingų Europos bei kitų kontinentų šalių, galimai dėl skirtingų taikomų diagnostikos metodų ir kriterijų.

9.6 Ventiliacinė pneumonija

Ventiliacinė pneumonija (VP) apibrėžiama, kaip naujai atsiradę ar progresuojantys plaučių infiltracijos, sisteminės infekcijos požymiai (leukocitozė, karščiavimas), skreplių pobūdžio pasikeitimas ir nustatytas ligos sukėlėjas, kurie pastebimi taikant dirbtinę plaučių ventiliaciją (DPV) >48h [56]. Įtarti VP ir pradėti empirinę antibiotikoterapiją padeda klinikiniai požymiai (nauja plaučių infiltracija, karščiavimas, leukocitozė, pasikeitęs skreplių pobūdis), CPIS (angl. Clinical Pulmonary Infection Score), uždegiminiai biomarkeriai (prokalcitoninas, c reaktyvinis baltymas), bronchų alveolinio lavažo (BAL) sTREM-1 ląstelės, mikrobiologinis skreplių (neinvazinis endotrachėjinis aspiratas), BAL, bronchų išplovos, apsaugoto šepetėlio ėminio (invazinės bronchoskopijos metu paimti mėginiai) tyrimas. Visgi tikslūs ir objektyvūs ventiliacinės pneumonijos diagnozės kriterijai dar nėra visiškai apibrėžti. 2016 metų IDSA/ATS (angl. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society) suaugusiųjų ligoninėje įgytos pneumonijos ir ventiliacinės pneumonijos klinikinės praktikos gairės rekomenduoja diagnozuojant VP labiausiai remtis klinikiniais požymiais ir ligos sukelėją nustayti endotrachėjinio aspirato mėginyje [57]. Į VP apibrėžimą neįeina sunki hospitalinė ar visuomenėje įgyta pneumonija, kuri reikalauja mechaninės ventiliacijos jau po pneumonijos diagnozavimo ir pradėto gydymo. Jei ventiliuojami pacientai atitinka visus klinikinius, biocheminius ir mikrobiologinius kriterijus, tačiau krūtinės ląstos rentgenogramoje nestebima nauja infiltracija, turėtų būti formuluojama su ventiliacija susijusio tracheobronchito diagnozė [57].

(17)

17 9.7 Acinetobacter baumannii sukeltos ventiliacinės pneumonijos patogenezė

A. baumannii vis labiau tampa vienu iš labiausiai paplitusių patogenų, sukeliančių VP [61]. Endotrachėjinis vamzdelis tampa tiesioginiu keliu bakterijoms patekti į apatinius kvėpavimo takus. Endotrachėjinio vamzdelio buvimas kvėpavimo takuose sukuria idealias sąlygas kolonizuotiA. baumannii, kuri prilimpa prie plastiko ir formuoja vamzdelyje bioplėvelę [62;63]. Mechaniškai ventiliuojant sutrikdomi natūralūs paciento kvėpavimo takų apsauginiai barjerai ir mukociliarinis klirensas, todėl tiesiogiai į alveoles patekusios patogeninės bakterijos lengviau sukelia infekciją [64]. Tyrimuose su pelėmis nustatyta, kad dirbtinė ventiliacija padidina IL-4 gamybą plaučiuose, mažėja makrofagų fagocituojantis tūris ir taip slopinama apsauginė funkcija plaučiuose, suteikiant naują supratimą apie ventiliacinę pneumoniją [65].

9.8 Acinetobacter baumanii atsparių padermių ventiliacinės pneumonijos rizikos veiksniai

A. baumannii sukeltos VP atsiradimas yra susijęs su prieš tai diagnozuotu sepsiu ir buvusia reintubacija [66]. A. baumannii sukeltos VP rizikos veiksniais buvo nurodomi Candida spp. kolonizacija kvėpavimo takuose, antibiotikų vartojimas iki antibiotikų nustatymo [67], didelio tūrio plaučių aspiracija bei esant suaugusiųjų kvėpavimo distreso sindromui. VP sukelta A. baumannii dažniau buvo nustatyma pacientams po neurochirurginių operacijų, galvos traumų [68]. Buvo nustatytas reikšmingas ryšys tarp A. baumannii sukeltos VP atsiradimo ir hospitalizacijos bei DPV taikymo trukmės iki infekcijos [67].

Tačiau žymiai mažiau duomenų pateikiama apie įvairiu atsparumu pasižyminčių A.baumannii padermių sukeltos ventiliacinės pneumonijos rizikos veiksnius. Keliuose tyrimuose MDR (daugeliui antibiotikų atspari, angl. multi-drug resistant) A. baumannii nepriklausomais rizikos veiksniais buvo įvardyti ankstesnis karbapenemų vartojimas, APACHE II >20 stacionarizavimo į ITS metu, sisteminės ligos (lėtinės kvėpavimo ligos, galvos smegenų kraujotakos sutrikimai), ankstesnis 28d. laikotarpyje antibiotikų vartojimas iki VP pasireiškimo (karbapenemų, cefepimo) [69;70], bei Candida spp. kolonizacijos kvėpavimo takuose [72]. XDR (plataus atsparumo, angl. extensively-drug resistant) A. baumannii padermės sukeltos VP rizikos veiksniais išskiriami taip pat ankstesnis karbapenemų vartojimas bei sunkesnė būklė pagal SOFA, APACHE II kriterijus, ilgesnė hospitalizacijos trukmė [68;71]. PDR (visiškai atspari, angl. pandrug resistant) A. baumannii padermės VP nepriklausomais rizikos veiksniais aprašomi ankstesnis kolistino, karbapenemų vartojimas ir sunki paciento būklė pagal SAPS II kriterijus hospitalizacijos į ITS metu [68]. Taigi A.baumannii įvairaus atsparumo antibiotikams išsivystytimui daugiausia įtakos turi paciento būklės sunkumas, prieš VP vartoti

(18)

18 antibiotikai ir hospitalizacijos trukmė. Antibiotikams atsparios A. baumannii sukeltos VP mirštamumui ligoninėje turi būklės sunkumo APACHE II kriterijus >20 pneumonijos atsiradimo metu, kartu pasireiškiančios infekcijos drauge su kitais mikroorganizmais ir neteisingas antibiotikoterapinis gydymas [68;71].

(19)

19

10. TYRIMO MEDŽIAGA IR METODAI

Retrospektyvinis tyrimas buvo atliktas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninėje Kauno klinikose, Intensyviosios terapijos klinikoje, Centriniame reanimacijos ir intensyviosios terapijos skyriuje, tiriant 2014-2015 m. dauginio atsparumo Acinetobacter baumannii atmainos sukeltos ventilicinės pneumonijos (VP) atvejus. Regioninės bioetikos sutikimas buvo gautas prieš pradedant tyrimą (leidimo numeris - BEC-MF-156).

Tyrime dalyvavo nuo 2014 m. sausio 1d. iki 2015 m. gruodžio 31d. LSMUL KK Centriniame reanimacijos ir intensyviosios terapijos skyriuje gulėję pacientai, kuriems buvo diagnozuota ventiliacinė pneumonija ir iš trachėjos aspirato ar bronchų išplovų pasėlio išaugo izoliuota dauginiu atsparumu antibiotikams pasižyminti Acinetobacter baumanii atmaina.

Įtraukimo kriterijai: a) pacientai vyresni nei 18 metų;

b) VP buvo diagnozuojama remiantis klinikiniu įtarimu (naujai atsiradę ar ligos metu išplitę vienas ar keli infiltratai krūtinės ląstos rentgenogramoje ir bent du iš sekančių kriterijų:

i) karščiavimas ar hipotermija; ii) leukocitozė arba leukopenija;

iii) pūlingi skrepliai ar bronchų sekretas.

c) dirbtinės plaučių ventiliacijos trukmė iki VP diagnozės buvo >48h;

d) trachėjos aspirato ar bronchų išplovų pasėlyje išaugo izoliuota dauginio atsparumo A.baumanii atmaina. Atmetimo kriterijai:

a) pacientai, kuriems į intensyviosios terapijos skyrių klinikiniais ar radiologiniais tyrimo metodais nebuvo įtariama pneumonija;

b) nebuvo taikyta mechaninė plaučių ventiliacija;

c) bronchų sekreto pasėlyje kartu su A. baumanii išaugo ir kitos bakterijos.

Buvo atliktas retrospektyvinis tyrimas, kurio metu pacientų demografiniai ir stacionarizavimo laikotarpiu atliktų tyrimų duomenys buvo gauti iš ligos istorijų. Buvo renkami duomenys apie pacientų lytį, amžių, ligos išeitį. Atsižvelgiant į literatūros analizės metu dažniausiai minimus ventiliacinės pneumonijos, sukeltos dauginio atsparumo Acinetobacter baumannii atmainos, rizikos veiksnius buvo rinkti duomenys:

(20)

20 a) Būklės sunkumas pagal SAPS II, APACHE II, SOFA skales stacionarizavimo į ITS metu; b) Candida spp. kolonizacija kvėpavimo takuose;

c) Hospitalizacijos trukmė iki ITS; d) Hospitalizacijos trukmė ITS iki DPV; e) Hospitalizacijos trukmė ITS iki VP; f) Hospitalizacijos trukmė iki DPV; g) Hospitalizacijos trukmė iki VP; h) Hospitalizacijos trukmė ITS;

i) Hospitalizacijos trukmė po VP nustatymo; j) Hospitalizacijos trukmė;

k) DPV trukmė iki VP;

l) DPV trukmė po VP nustatymo; m) DPV trukmė;

n) Iki VP vartotus antibiotikų klases ;

o) Iki VP nustatymo antibiotikų vartojimo trukmę; p) Antibiotikų vartojimo trukmę po VP nustatymo; q) Antibiotikų vartojimo trukmę iš viso.

Pagal VP sukėlusią dauginio atsparumo A. baumannii atsparių antibiotikams padermių antimikrobinio atsparumo grupę, buvo išskiriamos trys tiriamųjų grupės:

1) MDR-VP - ventiliacinė pneumonija, kurią sukėlė A. baumannii pasižyminti MDR (daugeliui antibiotikų atspari, (angl. multi-drug resistant), t.y. kai ji nejautri bent 1 antibiotikui bent 3 antibiotikų klasėse) atsparumu antibiotikams.

2) XDR-VP - ventiliacinė pneumonija, kurią sukėlė A. baumannii pasižyminti XDR (plataus atsparumo grupei (angl. extensively-drug resistant) t.y. nejautri ≥1 antibiotikui visose išskyrus ≤2 antibiotikų klasėse) atsparumu antibiotikams.

3) PDR-VP – ventiliacinė pneumonija, kurią sukėlė A. baumannii pasižyminti PDR (visiškai atspari, (angl. pandrug resistant), t.y. nejautri visiems antibiotikams visose antibiotikų klasėse) atsparumu antibiotikams [69].

Ligos išeitys įvardintos kaip : a) mirė ligoninėje;

(21)

21 1 paveikslas. Hospitalizacijos laikotarpių skirstymas

Aprašomoji ir lyginamoji statistinų duomenų analizė atlikta statistiniu paketu SPSS Statistics 20.0 (angl. Statistical Package for Social Sciences). Duomenų analizė atlikta vertinant aprašomąją statistiką, kiekybinių analizuojamųjų kintamųjų statistiniams vidurkiams lyginti tarp trijų ir daugiau nepriklausomų imčių taikytas ANOVA testas, mažoms imtims - Kruskal-Wallis kriterijus. Kategorinių požymių tarpusavio sąsajoms palyginti taikytas Pearson‘o χ2 testas, esant mažoms imtims – Fisher tikslusis testas. Siekiant nustatyti nepriklausomus rizikos veiksnius mirštamumui, naudota atgalinė laipsninė binarinė logistinė regresija Į regresijos modelį įtraukti veiksniai, kurie buvo nustatyti reikšmingais vienmatės analizės metodu. Pasirinktas statistinio reikšmingumo lygmuo α=0.05 – ryšys ar skirtumas tarp kintamųjų vertinami kaip statistiškai patikimi, kai p<0.05.

(22)

22

11. REZULTATAI

Analizuotos 73 ligos istorijos, pacientų, kuriems nuo 2014 m. sausio 1d. iki 2015 m. gruodžio 31d. laikotarpyje LSMUL KK Centriniame reanimacijos ir intensyviosios terapijos skyriuje buvo diagnozuota ventiliacinė pneumonija ir iš trachėjos sekreto ar bronchų išplovų pasėlių išaugo izoliuota dauginio atsparumo A. baumannii atmaina. Į tyrimą buvo įtraukti 60 ligos atvejų. 13 atvejų neatitiko anksčiau minėtų VP kriterijų arba pasėlyje išaugo polimikrobinės kultūros. Tiriamąja imtį sudarė 31 vyras (51.7%), kurių amžiaus vidurkis 61.23±13.73, ir 29 moterys (48.3%), kurių amžiaus vidurkis - 66.86±15.95 metai.

Stebėtas ventiliacinę pneumoniją sukėlusių dauginio atsparumo A. baumannii padermių antimikrobinio atsparumo grupių pasiskirstymas: MDR-VP 13.3% (n = 8), XDR-VP 68.3% (n = 41), PDR-VP 18.3% (n = 11) atvejų. Pagal tai buvo išskirtos trys tiriamosios grupės: MDR-VP, XDR-VP, PDR-VP. Lyginant amžiaus ir lyties duomenis tarp grupių statistiškai reikšmingų skirtumų nenustatyta (p>0.05). Tiriamųjų charakteristikos pateiktos 1 lentelėje.

1 lentelė. Tiriamųjų demografiniai duomenys Charakteristika MDR-VP n = 8 XDR-VP n = 41 PDR-VP n = 11 p Amžius 60.00 ± 18.35 65.37 ± 15.318 61.55 ± 11.13 0.555 Moterys 6 (75.0) 18 (43.9) 5 (45.5) 0.263 Vyrai 2 (25.0) 23 (56.1) 6 (54.5) 0.201

Lyginant tarp atsparumo grupių, dažniausiai Candida spp. kolonizacija buvo nustatyta PDR-VP (27.3%) grupėje. MDR-VP (25.0%) ir XDR-VP (24.4%) grupėse Candida spp. kolonizacijos kvėpavimo takuose paplitimas žymiai nesiskyrė ir reikšmingų skirtumų tarp grupių nestebėta (χ²=0.038, p=0.981).

Pagal APACHE II būklės sunkumo vertinimo skalę, vertinant stacionarizavimo į ITS metu, sunkiausiems pacientams (APACHE II balų vidurkis 24.18 ± 8.22) vėliau nustatyta PDR-VP. Pagal SOFA skalę, stacionarizavimo į ITS metu sunkiausios būklės (SOFA balų vidurkis 11.75 ± 4.33) pacientams nustatyta ventiliacinė pneumonija, sukelta A. baumannii, pasižyminti MDR atsparumu antibiotikams. Tačiau statistiškai reikšmingo skirtumo tarp APACHE II, SOFA skalių balų ir MDR-VP, XDR-VP, PDR-VP grupių nenustatyta (p>0.05). Statistiškai reikšmingai tarp grupių skyrėsi tiriamųjų būklės sunkumas, stacionarizuojant į ITS skyrių, naudojant SAPS II skalę (p=0.048). Pagal SAPS II skalės balus stacionarizavimo į ITS metu, sunkiausios būklės pacientai buvo PDR-VP grupėje (balų vidurkis 49.00 ± 13.45), o lyginant su kitomis tiriamosiomis grupėmis, lengviausi pacientai (balų vidurkis 42.63 ±13.78) buvo MDR-VP grupėje. Duomenys pateikti 2 lentelėje.

(23)

23 2 lentelė. Tyriamųjų būklės sunkumo įvertinimas tarp atsparumo grupių

Rodiklis Atsparumas

MDR-VP XDR-VP PDR-VP

APACHE II Vidurkis ± st.nuokrypis 21.00 ± 8.96 18.93 ± 8.43 24.18 ± 8.22

Vidutinis rangas 28.10 32.07 36.95

Kruskal-Wallis testo statistika

3.616

p 0.189

SAPS II Vidurkis ± st.nuokrypis 42.63 ± 13.78 48.71 ± 12.81 49.00 ± 13.45

1.416

p 0.048

SOFA Vidurkis ± st.nuokrypis 11.75 ± 4.33 11.49 ± 4.62 11.36 ± 3.00

0.111

p 0.981

Atliekant neparametrinį Kruskal-Wallis testą, XDR-VP grupės pacientai palyginus su kitomis A.baumannii atsparumo grupėmis (3 lentelė) iki VP nustatymo antibiotikus vartojo ilgiausiai (vidutiniškai 14.85±9.69 d.), tačiau statistiškai reikšmingo skirtumo tarp antibiotikų vartojimo trukmės iki VP ir VP, sukeltos A.baumannii atsparios antibiotikams padermės, atsparumo grupių nerasta (p>0.05).

MDR A.baumannii atsparumu pasižyminčios VP grupėje palyginus su kitomis atsparumo grupėmis (3 lentelė) po VP nustatymo antibiotikus vartojo ilgiausiai (vidutiniškai 19.88±18.48 d.), tačiau statistiškai reikšmingo skirtumo tarp antibiotikų vartojimo trukmės po VP nustatymo ir

VP, sukeltos A.baumannii atsparios antibiotikams padermės, atsparumo grupių nerasta (p>0.05). Iš viso antibiotikus ilgiausiai (vidutiniškai 30.12±20.96 d.) vartojo pacientai, kuriems VP sukėlė A.baumannii, pasižyminti MDR atsparumu antibiotikams, tačiau statistiškai reikšmingo skirtumo tarp antibiotikų vartojimo iš viso trukmės ir VP, sukeltos A.baumannii atsparios antibiotikams padermės, atsparumo grupių nerasta (p>0.05).

(24)

24 3 lentelė. Antibiotikų vartojimo trukmės vertinimas tarp atsparumo grupių

Vertinant iki VP vartotų antibiotikų grupes ir galimą ryšį su A. baumannii atsparumo grupių išsivystimu, pastebimas dažnas II kl. cefalosporinų, penicilinų ± β laktamazių inhibitorių ir karbapenemų antibiotikų klasių vartojimas visose atsparumo grupėse (4 lentelė). Iki VP nustatymo visose A.baumannii atsparumo grupėse (MDR-VP 62.5%, XDR-VP 85.4%, PDR-VP 90.9% atvejų) dažniausiai vartoti II k. cefalosporinų klasės antibiotikai, iš šios grupės vartotas tik cefuroksimas, vidutiniškai MDR-VP grupėje 6.8 ± 6.02 d. XDR-VP grupėje 6.54 ± 4.55 d. PDR-VP 6.20 ± 3.77 d., tačiau statistiškai reikšmingo skirtumo tarp II k. cefalosporinų vartojimo dažnio, vartojimo trukmės ir A. baumannii atsparumo grupių nenustatyta (p>0.05).

MDR-VP grupėje iki VP nustatymo statistiškai reikšmingai dažniau nei kitose A. baumannii atsparumo grupėse ( XDR-VP 29.3%, PDR-VP 18.2%, MDR-VP 50%) vartoti karbapenemai (p=0.039). Iš šios grupės dažniausiai vartotas meropenemas, vidutiniškai MDR-VP grupėje 6.5 ± 5.05 d., XDR-VP grupėje 8 ± 3.74 d. PDR-VP 4.50 ± 3.11 d., tačiau tarp meropenemo vartojimo trukmės iki VP statistiškai reikšmingo skirtumo nerasta (F=0.903 df=2 p=0.436).

Rodiklis Atsparumo grupės

MDR-VP XDR-VP PDR-VP

Antibiotikų

vartojimo trukmė iki VP nustatymo Vidurkis ± st.nuokrypis 10.25± 4.71 14.85±9.69 13.36±8.45 Vidutinis rangas 23.69 31.90 30.23 Kruskal-Wallis testo statistika 1.489 p 0.475 Antibiotikų vartojimo trukmė po VP nustatymo Vidurkis ± st.nuokrypis 19.88±18.48 13.50±11.45 14.64±13.69 Vidutinis rangas 33.81 29.41 29.36 Kruskal-Wallis testo statistika 0.458 p 0.795 Antibiotikų vartojimo iš viso trukmė Vidurkis ± st.nuokrypis 30.12±20.96 28.39±14.95 28.00±10.46 Vidutinis rangas 30.50 30.10 30.01 Kruskal-Wallis testo statistika 0.103 p 0.950

(25)

25 XDR-VP grupėje iki VP nustatymo dažniau nei kitose A. baumannii atsparumo grupėse (MDR-VP 37.5%, XDR-VP 61.0%, PDR-VP 54.4%) vartoti penicilinai ±β laktamazių inhibitoriai, iš šios grupės dažniausiai vartojo ampiciliną/sulbaktamą, vidutiniškai 8.56 ± 6.678 d. Tačiau statistiškai reikšmingo penicilinų ± β laktamazių inhibitorių vartojimo dažnio ir atsparumo grupių nerasta (p>0.05).

PDR-VP grupėje iki VP nustatymo dažniau nei kitose A.baumannii atsparumo grupėse vartoti II k. cefalosporinai, tačiau kaip anksčiau minėjome, statistiškai reikšmingo skirtumo tarp IIk. cefalosporinų vartojimo ir A.baumannii atsparumo grupių nestebėta (p>0.05). PDR-VP taip pat dažniau nei kitose grupėse buvo vartoti makrolidai (MDR-VP 12.5%, XDR-VP 4.9%, PDR-VP 18.2%), iš šios grupės dažniausiai vartotas klaritromicinas, vidutiniškai 6.50 ± 0.707 d. Tačiau statistiškai reikšmingo skirtumo tarp makrolidų vartojimo iki VP nustatymo ir A.baumannii atsparumo grupių nenustatyta (p>0.05).

4 lentelė. Iki VP vartotų antibiotikų grupių dažnio pasiskirstymas tarp atsparumo grupių,%

Antibiotikų klasė MDR-VP XDR-VP PDR-VP p I k. Cefalosporinai 0% 4.9% 0% 0.619 II k. Cefalosporinai 62.5% 85.4% 90.9% 0.215 III k. Cefalosporinai 9.1% 4.9% 12.5% 0.687 Penicilinai ±β laktamazių inhibitoriai 37.5% 61.0% 54.5% 0.466 Fluorchinolonai 0% 9.1% 12.2% 0.572 Aminoglikozidai 12.5% 2.4% 9.1% 0.387 Karbapenemai 50% 29.3% 18.2% 0.039 Tetraciklinai 0% 4.9% 0% 0.619 Makrolidai 12.5% 4.9% 18.2% 0.330 Sulfanilamidai 0% 0% 9.1% 0.104

Vertinant hospitalizacijos trukmės įtaką VP, kurią sukėlė A.baumannii MDR, XDR, ar PDR atsparumu antibiotikams pasižyminčios padermės, pasireiškimui, buvo išskirti keli hospitalizacijos laikotarpiai (1 paveikslas).

Atliekant neparametrinį Kruskal-Wallis testą, neradome statistiškai reikšmingų skirtumų tarp hospitalizacijos trukmės ITS iki DPV (p=0.406), hospitalizacijos trukmės ITS iki DPV (p=0.974), hospitalizacijos trukmės iki VP (p=0.424), DPV trukmės iki VP (p=0.845) ir VP, sukeltos atsparios antibiotikams A.baumannii padermės, atsparumo grupių. Nerasta statistiškai reikšmingų skirtumų tarp DPV trukmės po VP nustatymo (p=0.575), DPV trukmės iš viso (p=0.928), hospitalizacijos trukmės ITS iš viso (p=0.884), hospitalizacijos trukmės po VP nustatymo iš viso (p=0.831), hospitalizacijos trukmės iš viso (p=0.525) ir VP, sukeltos atsparios antibiotikams A.baumannii padermės, atsparumo grupių. Duomenys pateikti 5 lentelėje.

(26)

26 Nustatytas statistiškai reikšmingas skirtumas tarp hospitalizacijos trukmės iki ITS ir VP, sukeltos atsparios antibiotikams A.baumannii padermės, atsparumo grupių (p=0.036) (5 lentelė). Vertinant vidutinius rangus, PDR-VP hospitalizacijos trukmė kitame skyriuje iki stacionarizuojant į ITS buvo ilgiausia (vidutiniškai 5.64±6.652 d.), o MDR-VP grupėje trumpiausia (vidutiniškai 0.25±0.463 d.).

Hospitalizacijos trukmė iki pradedant DPV statistiškai skyrėsi tarp VP, sukeltos atsparios antibiotikams A.baumannii padermės, atsparumo grupių (p=0.013) (5 lentelė). Iki DPV pradžios ilgiausiai hospitalizuoti, įskaitant kitą skyrių ir ITS, buvo PDR-VP grupės pacientai (vidutiniškai 4.91±6.73 d.), o trumpiausiai MDR-VP grupės pacientai (vidutiniškai 1.13 ± 0.35 d.)

2 paveikslas. Išeičių pasiskirstymas tarp A. baumannii atsparumo grupių,%

Tyrime analizuojamų pacientų ligos išeitis nepalanki – 63,3 proc. pacientų, kuriems buvo diagnozuota VP, sukelta A.baumannii, pasižyminti įvairiu atsparumu antibiotikams, mirė. Didžiausias mirštamumas buvo PDR-VP grupėje (72.7%) (2 paveikslas), tačiau statistiškai reikšmingo skirtumo tarp VP, sukeltos dauginio atsparumo A.baumannii padermės, atsparumo grupių ir mirštamumo ligoninėje nerasta (χ²=0.591, p=0.772).

Išgyvenusių ir mirusių pacientų charakteristikos lygintos (6 lentelė), norint nustatyti VP, kuria sukėlė dauginio atsparumo A.baumannii padermė, mirštamumo ligoninėjė rizikos veiksnius.

(27)

27 5 lentelė. Hospitalizacijos trukmės vertinimas tarp A. baumannii atsparumo grupių

Rodiklis Atsparumas

MDR-VP XDR-VP PDR-VP

Hospitalizacijos trukmė iki ITS

Vidurkis ± st.nuokrypis 0.25±0.463 2.85±4.891 5.64±6.652

Kruskal-Wallis testo statistika 6.654

p 0.036

Hospitalizacijos trukmė ITS iki DPV

p 0.406

Hospitalizacijos trukmė ITS iki VP

p 0.974

Hospitalizacijos trukmė iki DPV

Vidurkis ± st.nuokrypis 1.13 ± 0.35 1.83±3.49 4.91±6.73

p 0.013

Hospitalizacijos trukmė iki VP

p 0.424

DPV trukmė iki VP Vidurkis ± st.nuokrypis 9.63±4.27 10.34±6.30 9.82±7.18

p 0.845

DPV trukmė po VP nustatymo

p 0.575

DPV trukmė Vidurkis ± st.nuokrypis 21.38±14.8 20.07±14.01 16.55±9.213

p 0.928 Bendra hospitalizacijos trukmė ITS Vidurkis ± st.nuokrypis 22.38 ± 5.52 22.22 ±16.24 17.27±8.63 Vidutinis rangas 31.0 31.04 28.14

p 0.884 Hospitalizacijos trukmė po VP nustatymo Vidurkis ± st.nuokrypis 24.13±25.61 18.46±18.36 20.18±20.23 Vidutinis rangas 33.75 29.72 31.05

p 0.831 Bendra hospitalizacijos trukmė Vidurkis ± st.nuokrypis 34.00±25.80 31.02±23.68 33.36±18.08 Vidutinis rangas 32.31 28.85 35.32

(28)

28 6 lentelė. Išgyvenusių ir mirusių pacientų, sirgusių VP, kurią sukėlė atspari antibiotikams A.

baumannii padermė, charakteristika

Vertinant charakteristikas (6 lentelė) pacientų sirgusių VP, kurią sukėlė dauginiu atsparumu antibiotikams pasižyminti A. baumannii padermė, mirusiųjų ligoninėje grupėje statistiškai reikšmingai

Veiksnys Išgyveno n=22 Mirė n=38 p Lytis  vyras  moteris 51.6% 20.7% 48.2% 79.3% 0.013 Amžius 60.77±15.98 65.79±14.27 0.214 APACHE 17.64±7.09 21.63±9.08 0.082 SOFA 12.71±3.80 9.41±4.33 0.003 SAPS II 41.73±15.15 51.55±10.14 0.004 Candida spp. kolonizacija 13.6% 31.6% 0.110

Hospitalizacija iki ITS 2.50±4.25 3.32±5.58 0.556

Hospitalizacijos trukmė ITS iki DPV 0.32±0.568 0.53±1.27 0.470

Hospitalizacijos trukmė ITS iki VP 8.73±4.48 10.97±7.99 0.232

Hospitalizacijos trukmė iki DPV 1.50±3.25 2.55±4.72 0.358

Bendra hospitalizacijos trukmė iki VP 11.36±7.10 13.53±8.05 0.300

Hospitalizacijos trukmė po VP nustatymo

30.73±25.82 12.53±13.40 0.001

Bendra hospitalizacijos trukmė ITS 20.45±14.72 21.84±15.26 0.737

Bendra hospitalizacijos trukmė iš viso 42.09±29.99 25.92±14.64 0.007

DPV trukmė iki VP 9.41±5.16 10.58±6.70 0.483

DPV trukmė po VP nustatymo 7.27±6.48 11.24±12.75 0.180

DPV trukmė 16.68±9.59 21.29±14.84 0.197

Iki VP antibiotikų vartojimo trukmė 12.45±8.943 14.84±9.027 0.326

Iki VP vartoti antibiotikai:  I k. cefalosporinai  II k. cefalosporinai  III k. cefalosporinai  Fluorchinolonai  Aminoglikozidai  Karbapenemai  Penicilinai±βlaktamazių inhibitoriai  Tetraciklinai  Makrolidai  Sulfanilamidai 4.5% 86.4% 0.0% 4.5% 4.5% 18.2% 54.5% 4.5% 13.6% 0.0% 2.6% 81.6% 10.5% 13.2% 5.3% 36.8% 57.9% 2.6% 5.3% 2.6% 0.691 0.632 0.115 0.284 0.901 0.129 0.801 0.691 0.258 0.443 Po VP nustatymo antibiotikų vartojimo trukmė 20.19±13.064 11.47±11.873 0.012

(29)

29 (p=0.013) daugiau buvo moterų (79.3%) nei vyrų (48.4%). Palyginus mirusių ir išgyvenusių pacientų praleistą laiką ligoninėje po VP diagnozavimo nustatyta, kad mirusiųjų grupėje statistiškai reikšmingai (p=0.001) po VP nustatymo hospitalizacijos trukmė buvo trumpesnė (vidutiniškai 12.53±13.40 d.), lyginant su išgyvenusiųjų grupe (vidutiniškai 30.73±25.82 d.). Mirusiųjų grupėje statistiškai (p=0.012) trumpiau buvo vartoti antibiotikai po VP nustatymo (vidutiniškai 12.53±13.40 d.) nei išgyvenusiųjų grupėje (vidutiniškai 20.19±13.06 d.). Bendra hospitalizacijos trukmė statistiškai reikšmingai (p=0.007) trumpesnė buvo mirusiųjų grupėje (vidutiniškai 25.92±14.64 d.) nei išgyvenusiųjų (vidutiniškai 42.09±29.99 d.).

Mirusiųjų grupėje pacientų būklės sunkumas stacionarizuojant į ITS metu statistiškai reikšmingai (p=0.003) pagal SOFA skalės balus buvo mažesnis (vidurkis 9.41±4.33) nei išgyvenusiųjų (12.71±3.80 d.), o pagal SAPS II skalę – statistiškai reikšmingai (p=0.004) balų vidurkis buvo didesnis mirusiųjų grupėje (51.55±10.14) nei išgyvenusiųjų (41.73±15.15).

(30)

30 Jautrumas parodo tikslumą ir tikimybę, kad skalė teisingai atpažįsta pacientus, kuriuos ištiks mirtis. Specifiškumas apibūdina prognostinės skalės tikslumą ir galimybę atpažinti išgyvenusius pacientus. SAPS II yra mažai jautri (68.4%) ir mažai specifiška (63.6%) skalė prognozuojanti Acinetobacter baumannii įvairaus atsparumo sukeltos VP mirštamumą. Jautrumą ir specifiškumą įgyja SAPS II esant 46 balams. APACHE yra panšaus jautrumo (68.4%), bet mažiau specifiška (50.0%), nei SAPS II. Jautrumą ir specifiškumą įgyja, esant 16.5 APACHE II balams. SOFA yra mažiausiai jautri (63.2%), bet labiausiai specifiška (72.7%), palyginus su APACHE II ir SAPS II skalėmis. Šias savybes įgyja, esant 11.5 balų.

ROC kreivė parodo ryšį tarp specifiškumo ir jautrumo. AUC svyravo nuo 0.687 – prasta (APACHE II) iki 0,725 – gera (SOFA) (3 paveikslas). SOFA AUC buvo 0,725 , PI 0.588 - 0.862 (p=0.004) , SAPS II AUC buvo 0,678 , PI 0.538 - 0.836 (p =0.016). APACHE II AUC buvo 0,622, PI 0.538 - 0.836 (p=0.118). Lyginant visų skalių AUC tarpusavyje, nebuvo statistiškai reikšmingo skirtumo (p > 0,05). Remiantis AUC, diskriminacijos galia SOFA skalės buvo gera, o APACHE II ir SAPS II- prasta.

Mirštamumą didino didesnis SOFA skalės balas stacionarizuojant į ITS ( Nagelkerke R2

= 0.19, Exp (B) =1.232, p=0.006, 95% PI 1.060-1.432, didesnis SAPS II skalės balas stacionariuojant į ITS (Nagelkerke R2=0.178, Exp(B)= 1.067 p=0.008, 95% PI 1.017-1.120), moteriška lytis (Nagelkerke R2= 0.137, Exp (B) = 4.089, p=0.016, 95% PI 1.305-12.807).

Tarp hospitalizacijos trukmės po VP nustatymo (Nagelkerke R2=0.233, Exp(B)=0.953 p=0.004, 95% PI 0.922-0.985), antibiotikų vartojimo trukmės po VP nustatymo (Nagelkerke R2= 0.155, Exp (B)=0.947, p=0.019, 95% PI (0.905- 0.991), hospitalizacijos trukmės iš viso (Nagelkerke R2= 0.155, Exp (B)=0.967, p=0.015, 95% PI (0.941- 0.993) ir mirštamumo nustatytas neigiamas ryšys, t.y. ilgėjant trukmei mažėja šanšai numirti.

Atlikus daugiamatę analizę, nebuvo rasta nepriklausomų VP, kurią sukėlė dauginiu atsparumu antibiotikams pasižyminti A. baumannii padermė, mirštamumo rizikos veiksnių.

(31)

31

12. REZULTATŲ APTARIMAS

Šiame tyrime imtį sudarė tik tie LSMUL KK Centrinio reanimacijos ir intensyviosios terapijos skyriaus pacientai, kuriems VP sukėlė dauginio atsparumo antibiotikams A. baumannii padermės, tarp kurių dažniausiai stebima buvo XDR-VP (68.3%). Lietuva priklauso dideliu A. baumannii atsparumu pasižyminčioms šalims [2], ir mūsų tyrimas, kuriame vyravo plataus atsparumo antibiotikams padermės, neprieštarauja šiam požiūriui. Daugėja mokslinių tyrimų, rodančių didėjantį A. baumannii atsparumą ir XDR atsparumu pasižyminčios A.baumannii sukeltos VP dažnį, ypač Azijos šalyse [73;74].

Mūsų tyrime pagal lytį ir amžių tiriamųjų kontingentas buvo homogeniškas ir nebuvo rasta statiškai reikšmingo skirtumo tarp MDR-VP, XDR-VP ir PDR-VP grupių ir amžiaus bei lyties. Kituose moksliniuose tyrimuose taip pat nebuvo rasta reikšmingų vyraujančių amžiaus ir lyties tendencijų tarp VP, kurią sukėlė A.baumannii atspari antibiotikams padermė, atsparumo antibiotikams grupių [68; 71].

Neseniai Kostoulias ir kt., 2016 m.[72] tyrime nagrinėtas tarp Candida spp. ir A. baumannii antagonistiškos sąveikos metu išsiskiriančios natūralios madžiagos farnesolio reikšmingas slopinantis poveikis jautrių antibiotikams A.baumannii padermių vystymuisi Tačiau MDR atsparumu pasižyminčias A.baumannii padermių vystymosi farnesolis neveikia, priešingai, pažymimas dėl Candida spp. sąveikos susidarantis didesnis A.baumannii jautrumas kolistinui [72]. Todėl galima tikėtis jog, Candida spp. dažniau sutinkama MDR nei XDR ar PDR atsparumu pasižyminčios A.baumannii sukeltose VP grupėse, tačiau mūsų tyrimo metu Candida spp. paplitimas visose grupėse buvo panašus, apie 25% ir statistiškai reikšmingai nesiskyrė. Šiai Candida spp ir A.baumannii įvairaus atsparumo antibiotikams padermių ir VP vystymosi įtakai patvirtinti reikalingi tolimesni tyrimai, ir mūsų tyrimo metodika ir nedidelė imtis nėra reikšminga paneigti šiam ryšiui.

Iš esmės A.baumannii infekcijos ir ventiliacinė pneumonija yra susijusios su sunkia pacientų būkle, tačiau buvo pastebėta ir būklės sunkumo įtaka VP, sukeltos dauginio atsparumo antibiotikams A.baumannii padermių, atsparumo grupių išsivystymui [68]. Mūsų tyrime statistiškai reikšmingai PDR-VP pagal SAPS II skalės balus pasireiškė sunkiausiems stacionarizacimo į ITS metu pacientams (p<0.05). MDR-VP grupėje SAPS II balų vidurkis siekė 42.63 balus, XDR-VP - 48.71 balo, PDR-VP vidurkis buvo 49 balai. Literatūroje SAPS II skalės balų vidurkiai tarp A.baumannii atsparumo grupių varijuoja nuo 37 iki 52 [68;71], tačiau visur pastebima tendencija, jog sunkėjant paciento būklei dažniau vystosi VP, kurią sukėlė didesniu atsparumu pasižyminti A.baumannii, t.y. XDR ar PDR [68; 71].

(32)

32 Mūsų tyrime dažniausiai iki VP nustatymo visose atsparumo grupėse dažniausiai vartoti II k. cefalosporinai. Tailande atlikto tyrimo metu [68] dažniausiai vartoti III kl. cefalosporinai, galimai dėl tos šalies dažniau III kl. nei II kl. cefalosporinų vartojimo praktikos. MDR-VP grupėje iki VP nustatymo dažniau nei kitose A. baumannii atsparumo grupėse vartoti karbapenemai, XDR-VP grupėje - penicilinai ±βlaktamazių inhibitoriai,o PDR-VP grupėje dažniau II k. cefalosporinai ir makrolidai nei kitose atsparumo grupėse, tačiau statistiškai reikšmingai (p=0.038) skyrėsi tik karbapenemų vartojimo dažnis iki VP nustatymo ir atsparumo grupių. Inchai ir kt.,2015 m. tyrime nepriklausomais VP, kurią sukėlė dauginio atsparumo A.baumanni padermė, pasižyminti MDR, XDR, ar PDR atsparumu, rizikos veiksniais nustatyta ankstesnis (90d. laikotarpyje) karbapenemų ir fluorchinolonų vartojimas, ir dažniausias karabapenemų vartojimas pastebimas, kitaip nei mūsų tyrime, PDR atsparumo grupėje (75.0%) [68].

Ilgiausiai iki VP nustatymo antibiotikus vartojo XDR-VP grupės pacientai, o MDR-VP pacientai ilgiausiai antibiotikus vartojo po VP nustatymo ir bendras jų antibiotikų vartojimo laikas buvo taip pat ilgiausias, palyginus tarp kitų atsparumo antibiotikams grupių. Tačiau neradome antibiotikų vartojimo trukmės iki VP, po VP nustatymo ir iš viso antibiotikų vartojimo trukmės statistiškai reikšmingų skirtumų tarp MDR-VP, XDR-VP, PDR-VP grupių (p>0.05).

Mūsų tyrimo duomenimis hospitalizacijos trukmė iki patekimo į ITS statistiškai reikšmingai skyrėsi tarp VP, sukėlusių A. baumannii atsparumo antibiotikams grupių (p < 0.05). MDR-VP grupės pacientai statistiškai reikšmingai mažiausiai laiko praleido kitame skyriuje iki stacionarizavimo į ITS, tuo tarpu PDR-VP grupėje pacientai ilgiausiai. Tačiau hospitalizacijos trukmė ITS iki VP bei bendra hospitalizacijos trukmė iki VP reikšmingai nesiskyrė tarp MDR-VP, XDR-VP, PDR-VP grupių. Visgi galime daryti prielaidą, kad ilgesnė hospitalizacijos trukmė iki VP siejasi su didesnio atsparumo A.baumannii paderme.

Statistiškai reikšmingai skyrėsi bendra hospitalizacijos trukmė iki DPV tarp MDR-VP, XDR-VP, PDR-VP grupių (p < 0.05). Tiek hospitalizacijos trukmė iki ITS, tiek iki DPV buvo panaši tarp grupių, todėl galime daryti prielaidą, kad patekus į ITS skyrių iškart pacientai būdavo intubuojami ir pradedama DPV.

Mūsų tyrime, kaip ir Inchai ir kt.,2015 m. [68] tyrime, reikšmingai nesiskyrė bendra hospitalizacijos trukmė ITS ir bendra ligoninėje tarp MDR-VP, XDR-VP, PDR-VP. Nors ventiliacinė pneumonija, kurią sukėlė MDR-VP [79], XDR [71], PDR [68] atsparumu pasižyminčios A.baumannii, lyginant su VP, kurią sukėlė antibiotikams jautri A.baumannii padermė, buvo siejama su ilgesne hospitalizacijos trukme ITS ir iš viso ligoninėje, tačiau tai galimai labiau atspindi atsparių antibiotikams A.baumannii padermių pasekmes, o ne specifiškai MDR, XDR , ar PDR A.baumannii sukeltą VP.

(33)

33 Literatūroje pacientų su nustatyta VP, kurią sukėlė MDR, XDR, PDR atsparumu pasižyminti A.baumannii, mirė atitinkamai 1.2, 1.7, 1.8 kartus dažniau nei pacientai, kuriems VP sukėlė antibiotikams jautrios A.baumannii padermės. Didesnis VP mirštamumas ligoninėje yra susijęs su XDR ir PDR A.baumannii atsparumu antibiotikams [80]. Atvejų mirštamumas XDR A.baumannii sukeltos VP viršijo 50.0%, o PDR net 70.0% [74]. Mūsų tyrime bendras VP, kurią sukėlė dauginio atsparumo antibiotikams A. baumannii padermė, mirštamumas buvo 63.3%. Didžiausias mirštamumas buvo stebimas PDR-VP grupėje (72.7%), tačiau statistiškai reikšmingo skirtumo tarp grupių nestebėta, todėl galime manyti, kad didesnis mirštamumas labiau priklauso nuo atsparios antibiotikams padermės, bet ne nuo atsparumo dydžio išreikštumo.

Dėl per mažų atvejų skaičių kiekvienoje A.baumannii atsparumo grupėje, vertinome bendrai VP, sukeltos dauginio atsparumo antibiotikams A.baumannii padermės, rizikos veiksnių sąsajas su mirštamumu ligoninėje.

Mirusiųjų ligoninėje grupėje statistiškai reikšmingai daugiau buvo moterų (79.3%) nei vyrų (48.2%) ir moteriška lytis statistiškai reikšmingai didino mirštamumą. Tsioutis ir kt. 2016, tyrime moteriška lytis buvo susijusi su mirštamumu [76], tačiau daugelyje studijų dažniau miršta vyrai,o lytis neturi įtakos VP, sukeltos atsparios antibiotikams A.baumannii padermės, mirštamumui ligoninėje [68;71].

Pacientų, kurie mirė ligoninėje, grupėje statistiškai reikšmingai buvo trumpesnė hospitalizacijos trukmė po VP nustatymo bei bendra hospitalizacijos trukmė, antibiotikų vartojimo trukmė po VP nustatymo nei išgyvenusiųjų grupėje Tokia tendencija galima dėl sunkesnės pacientų būklės, dėl kurios mažėja išgyvenamumo trukmė po VP ir kartu mažėja bendra hospitalizacijos trukmė, antibiotikų vartojimo trukmė [81].

Nustatyta, jog mirštamumą didino sunkesnė pacientų būklė pagal SOFA ir SAPS II skalės balus. Panašiame tyrime vertinant ventiliacinės pneumonijos, kurią sukėlė A. baumannii atsparios antibiotikams padermės, mirštamumo prognostinius veiksnius, abi šios skalės buvo statistiškai reikšmingos. Statistiškai reikšmingai mirtingumas didėjo, kai SAPS II >45 balai, o SOFA>5 [68].

Mūsų tyrime daugiau nebuvo stebėta statistiškai reikšmingo ryšio tarp rizikos veiksnių ir mirštamumo, o atlikus daugiamatę analizę, nebuvo rasta nepriklausomų VP, kurią sukėlė dauginiu atsparumu antibiotikams pasižyminti A. baumannii padermė, mirštamumo rizikos veiksnių, galimai dėl mažos tyriamosios imties. Reikalingi tolimesni išsamesni tyrimai, norint geriau identifikuoti MDR, XDR, PDR atsparumu antibiotikams pasižyminčios A. baumannii sukeltos ventiliacinės pneumonijos rizikos veiksnius.

(34)

34

13. IŠVADOS

1. Tarp ventiliacinės pneumonijos, sukeltos A.baumannii dauginio atsparumo antibiotikams padermės, vyravo XDR.

2. MDR-VP yra susijusi su dažnesniu karbapenemų vartojimu iki VP nustatymo, trumpesne hospitalizacijos trukme iki ITS ir DPV pradžios.

3. PDR-VP yra susijusi su sunkesne pacientų būkle stacionarizavimo į ITS metu pagal SAPS II skalės balus, ilgesne hospitalizavimo trukme kitame skyriuje iki ITS ir DPV pradžios. 4. Ventiliacinės pneumonijos sukėlėjo A.baumannii dauginio atsparumo išreikštumas (MDR,

XDR, ar PDR) įtakos bendrai hospitalizacijos trukmei ITS ir ligoninėje bei mirštamumui neturėjo.

5. Sergant ventiliacine pneumonija, kurią sukėlė A.baumannii dauginiu atsparumu antibiotikams pasižyminčios padermės, mirštamumą didino blogesnė stacionarizavimo į ITS metu būklė pagal didesnius SAPS II, SOFA skalių rodmenis, moteriška lytis. Mirusiųjų grupėje statistiškai reikšmingai pacientų hospitalizacijos trukmė po VP nustatymo, antibiotikų vartojimo po VP nustatymo trukmė buvo mažesnė nei išgyvenusiųjų. Mirštamumas siejosi su trumpesne bendra hospitaliacijos trukme.

(35)

35

14. LITERATŪROS SĄRAŠAS

1. Tacconelli E, Magrini N. Global priority list of antibiotic-resistant bacteria to guide research, discovery, and development of new antibiotics. [Internet]. Who.int. 2018 [cited 5 February 2018]. Available from: http://www.who.int/medicines/publications/WHO-PPL-Short_Summary_25Feb-ET_NM_WHO.pdf?ua=1

2. European Centre for Disease Prevention and Control. Healthcare-associated infections acquired in intensivecare units. In: ECDC. Annual epidemiological report for 2015. Stockholm: ECDC; 2017. 3. Hospitalinių infekcijų epidemiologinės priežiūros padidintos rizikos skyriuose 2015 m. ataskaita

[Internet]. Hi.lt. 2018 [cited 1 March 2018]. Available from:

http://www.hi.lt/index.php?mact=News,cntnt01,detail,0&cntnt01articleid=1043&cntnt01returnid=5 03

4. Hospitalinių infekcijų epidemiologinės priežiūros padidintos rizikos skyriuose 2016 m. ataskaita [Internet]. Hi.lt. 2018 [cited 1 March 2018]. Available from:

http://www.hi.lt/index.php?mact=News,cntnt01,detail,0&cntnt01articleid=1194&cntnt01returnid=5 03

5. Muscedere JG, Day A, Heyland DK. Mortality, attributable mortality, and clinical events as end points for clinical trials of ventilator-associated pneumonia and hospital-acquired pneumonia. Clin Infect Dis 2010; 51(suppl 1):S120–5.

6. Kollef MH, Hamilton CW, Ernst FR. Economic impact of ventilator-associated pneumonia in a large matched cohort. Infect Control Hosp Epidemiol 2012; 33:250–6

7. Wyncoll D, Camporata L. Number needed to treat and cost-effectiveness in the prevention ofventilator-associated pneumonia. Crit Care 2012; 16: 430

8. Beijerinck M. Pigmenten als oxydatieproducten gevormd door bacterien. Versl. Koninklijke Akad. Wetensch. 1911;19:1092-1103.

9. Brisou J, Prevot A. R. The revision of species under Achromobacter group. Studies on bacterial taxonomy. 1954;86:722-728.

10. Bergogne-Berezin E, Towner KJ. Acinetobacter spp. As nosocomial pathogens: microbiological, clinical, and epidemiological features. Clin Microbiol Rev. 1996;9:148-165.