2amino-4ossi-6metilpterina PABA Ac. glutammico
ACIDO FOLICO
n
Acido pteroico
Acido pteroil-monoglutammico = acido folico
ACIDO FOLICO e TETRA-FOLICO
5,10 metilen-tetra-idrofolato
Vitamero Abbreviazione R’ (all’N-5) R’’ (all’N-10)
tetraidrofolico FH
4H H
5-metil-
tetraidrofolico 5-CH
3-FH
4CH
3H
5-10-metenil-
tetraidrofolico 5,10-CH
+- FH
4-CH
+- (bridge)
5-10-metilen-
tetraidrofolico 5,10-CH
2- FH
4-CH
2- (bridge)
5-formil-
tetraidrofolico 5-HCO-FH
4HCO H
10-formil-
tetraidrofolico 10-HCO-FH
4H HCO
5-formimino-
tetraidrofolico 5-HCNH-FH
4HCNH H
• Gli acidi folici presenti in natura (folati alimentari) contengono da 3 a 8 molecole di glutammato
• L’orletto a spazzola degli enterociti presenta una g-glutamil-carbossipeptidasi (detta anche
coniugasi), che idrolizza la catena laterale a mono-glutammato
• Il mono-glutammato è la forma di trasporto che attraversa le membrane
• Il poli-glutammato è la forma di ritenzione intra- cellulare, presente in concentrazioni maggiori di 1-2 ordini di grandezza rispetto a quelle extra- cellulari
I folati naturali
FONTI ALIMENTARI
• Fegato (acido folico: 200-1800 µg/100 g)
• Verdure a foglie larghe da cui il nome “folati”
– spinaci, (50-190 µg/100 g)
– cavoletti di Bruxelles (90-180 µg/100 g)
• Cereali
– Grano (30-80 µg/100 g)
• NB: il latte e la frutta sono poveri di folati
Stabilità e biodisponibilità
• Facilmente ossidabili, per effetto di luce, calore, ioni metallici (FH4 FH2 FH): perdita anche notevole con la cottura
• La biodisponibilità dipende da:
– Dieta: i cibi (cavoli, arance, fagioli, lenticchie) possono contenere inibitori della coniugasi
– Farmaci: aspirina, salicilati, contraccettivi sono inibitori della coniugasi
– L’etanolo è un inibitore della coniugasi (deficit di folati negli alcolisti cronici)
– Stato nutrizionale: il deficit di ferro e di Vit. C si
associa ad un’alterata utilizzazione del folato. Il deficit
di zinco inibisce la coniugasi
Assorbimento
• L’efficienza media di assorbimento è del 50%
• Acido folico (mono-glutammato), 5-metil-FH
4e 5- formil-FH
4sono completamente assorbiti
• I poli-glutamil-folati sono assorbiti per il 60-80%
• Il pH condiziona l’assorbimento.
• L’optimum di pH è 6-6,3
• L’insufficienza pancreatica aumenta la
biodisponibilità (abbassando leggermente il pH intestinale)
• La gastrite atrofica diminuisce la biodisponibilità dei folati
• L’acidità eccessiva inibisce la coniugasi
Metabolismo e Trasporto
• Il folato assorbito è ridotto a FH4 ad opera di due reduttasi
NADPH dipendenti e in tale forma è trasportato al fegato.
À
1) F + NADPH(H+) FH
2+ NADP+
Á
2) FH
2+ NADPH(H+) FH
4+ NADP+
À= folico reduttasi
Á= diidro-folico reduttasi
L’attività della reduttasi è elevata nei tessuti in attiva rigenerazione. È inibita dal metotrexate.
ACIDO TETRAIDROFOLICO
Metabolismo e Trasporto
• Il folato assorbito è ridotto a FH4 ad opera di due reduttasi NADPH dipendenti e in tale forma è trasportato al fegato.
• All’interno delle cellule la folil-poliglutammato-sintetasi,
ATP-dipendente (che utilizza la Vit. B12 come coenzima) ri-
allunga la catena laterale, formando acido poli-glutammico.
Allungamento della catena laterale all’interno delle cellule
• Ad opera della folil-poliglutammato-sintetasi, ATP-dipendente
• La reazione richiede prima la riduzione ad FH
4o la demetilazione del 5-metil-FH
4circolante (dipendente dalla Vit. B12)
• La forma di poli-glutammico è metabolicamente attiva
• Mutazioni dell’enzima si associano a deficit
letali di folati
Metabolismo e Trasporto
• Il folato assorbito è ridotto a FH4 ad opera di due reduttasi NADPH dipendenti e in tale forma è trasportato al fegato.
• All’interno delle cellule la folil-poliglutammato-sintetasi,
ATP-dipendente (che utilizza la Vit. B12 come coenzima) ri- allunga la catena laterale, formando acido poli-glutammico.
• Nel fegato avviene infine la reazione di coniugazione con l’unità mono-carboniosa (metile o formile), generando tetra- penta- esa- epta-glutammato del 5-metil-FH
4e del 10-
formil-FH
4, che sono trasportati ai tessuti periferici, legati
all’albumina.
Acquisizione di unità mono- carboniose
• L’acido folico rappresenta “un ponte” tra donatori ed accettori di unità monocarboniose:
– Metile (CH
3) – Formile (CHO) – Metilene (CH
2) – Metenile (CH)
– Formimino (CHNH)
• Il principale donatore di unità monocarboniose è l’AA
serina (serina-idrossi-metil-transferasi, che utilizza come
co-enzima la Vit. B6)
Metabolismo del folato
• Riduzione dell’anello pterico
• Reazioni della catena laterale
• Acquisizione di unità monocarboniose
SERINA
Cistationina b-sintasi
Cistationina g-liasi 5,10, metilen-
tetraidrofolato Serina Glicina Vit. B6
MTHFR
(FAD dipendente)
RICICLO DEI FOLATI
Serina-idrossimetil-transferasi
SERINA
Cistationina b-sintasi
Cistationina g-liasi 5,10, metilen-
tetraidrofolato Serina Glicina Vit. B6
MTHFR
(FAD dipendente)
TRAPPOLA DEI FOLATI
Serina-idrossimetil-transferasi
Catabolismo dell'istidina
• Il catabolismo dell’istidina porta alla formazione di formimino- glutammato (FIGLU),
• che l’enzima FIGLU-formiminotrasferasi scinde in una molecola di glutammato ed un gruppo formiminico, trasferito a sua volta al tetraidrofolato (FH4).
• La diminuzione di FH
4, che si determina p.e. in caso di deficit di Vit. B12, blocca il trasferimento del gruppo formimino dall’istidina all’ FH
4con accumulo di FIGLU.
• Per tale motivo una condizione di carenza di Vit. B12 può
essere evidenziata dall’aumento dei livelli di FIGLU dopo
carico orale di istidina.
TRAPPOLA DEI FOLATI
• La diminuzione dell’FH4 blocca il trasferimento del gruppo formimino dall’istidina all’FH4 durante il
catabolismo degli AA
• Accumulo di formimino-glutammato (FIGLU)
• Aumentati livelli di FIGLU dopo carico
orale di istidina: deficit di Vit. B12
Sintesi della deossitimidina (dTMP):
la timidilato sintasi trasferisce il gruppo metilenico e due elettroni da N5-N10 metilentetraidrofolato ad una molecola di desossiuridinamonofosfato (dUMP), formando dTMP e diidrofolato.
SINTESI DI ACIDI NUCLEICI
due unità monocarboniose di formile, trasportate sotto forma di N10-formil-FH
4, entrano nella costituzione de novo dell’anello purinico.
Sintesi de novo dell’anello purinico:
SINTESI DI ACIDI NUCLEICI
Distribuzione tissutale
• Contenuto totale: 5-10 mg
• La metà è a livello epatico sotto forma di tetra- penta- esa- epta-glutammato del 5-metil-FH
4e del 10-formil-FH
4• Il contenuto relativo dei diversi tessuti dipende dalla velocità di divisione cellulare:
– Tessuti ad alta velocità hanno bassi livelli di 5-metil- FH
4ed alti livelli di 10-formil-FH
4– Tessuti a bassa velocità hanno maggiori livelli di 5-
metil-FH
4Deficit di acido folico
• E’ il deficit vitaminico più diffuso, correlato a malnutrizione (dieta povera in folati), terapie farmacologiche, malattie infettive,
malassorbimento, gravidanza, alcolismo cronico.
• La carenza di FH
4compromette la sintesi di acidi nucleici, soprattutto nelle cellule a
ricambio rapido, come quelle del midollo
osseo.
CARENZA
• Principale causa di anemia, dopo il deficit di ferro
– Anemia megaloblastica
– leucopenia e trombocitopenia
MEGALOBLASTOSI MIDOLLARE
MACROCITOSI ERITROCITARIA
CARENZA
• Principale causa di anemia, dopo il deficit di ferro
– Anemia megaloblastica
– leucopenia e trombocitopenia
• Disturbi dermatologici ed intestinali
• Durante la gravidanza: difetti del tubo neurale (spina bifida o anencefalia),
• Iperomocisteinemia (maggiore incidenza di
eventi cardiovascolari).
Antagonisti dei folati
Presentano un gruppo aminico al posto
dell’idrossile al C-4: sono capaci di inibire la reduttasi che opera la conversione del
diidrofolato a tetraidrofolato.
1.Metotrexate (ac. 4-amino-N
10-metil-folico, usato come anti-neoplastico)
2.Pirimetamina: antimalarico
3.Trimethoprim: antibatterico
4.Aminopterina: rodenticida
AN TAGON ISTI D EI FOLA TI
Fabbisogno
• RDA = 110-400 µg/die
• Aumentato fabbisogno in gravidanza (400 µg/die), come profilassi della spina bifida
• E’ consigliabile iniziare un mese prima della gravidanza
• Aumentato fabbisogno in puerperio (300 µg/die), accrescimento, anemie emolitiche
• Non sono noti sintomi da tossicità, fino a dosi di 5 mg/die
• Un’assunzione eccessiva può mascherare i sintomi
di anemia perniciosa, da deficit di Vit. B12
Fortificazione e DFE
Circa 90 paesi al mondo praticano la fortificazione obbligatoria delle farine alimentari mediante aggiunta di acido folico. Ad oggi, nessun paese dell’UE ha implementato tale politica alimentare.
Poiché la biodisponibilità dell’acido folico negli alimenti fortificati e nei supplementi farmacologici è più alta di quella dei folati alimentari (85% vs 50%) è stato sviluppato il “Dietary Folate Equivalents”:
1 DFE = 1 µg di folati alimentari = 0,6 µg di acido
folico.
Fortificazione obbligatoria e volontaria
• fortificazione obbligatoria è un processo che viene normato da una legge ad hoc dello Stato che, a seguito di consultazioni tra panel di esperti e valutazioni sui possibili rischi-benefici di questa scelta,
obbliga l’arricchimento di una matrice alimentare con un determinato – o determinati – nutriente, stabilendone le dosi e le modalità.
• La fortificazione obbligatoria risponde a scelte di politica sanitaria attuate nell’ottica di sanare stati carenziali di alcuni micronutrienti a livello di popolazione, e per questo spesso praticata nei Paesi in via di sviluppo.
• Gli alimenti scelti per le fortificazioni obbligatorie più frequentemente sono le farine di cereali (frumento, riso, mais) perché sono alimenti di maggior consumo nella maggior parte dei pattern alimentari – sono staple food (cibi di base) – e che dunque possono rendere efficace la fortificazione sull’intera popolazione.
Fortificazione obbligatoria e volontaria
• La “fortificazione volontaria” è la scelta appunto volontaria da parte di un’azienda alimentare di aggiungere a un prodotto o a una linea di prodotti un nutriente (generalmente vitamine, minerali, fibre).
• In Europa attualmente è regolamentata dalla Legislazione europea sulla fortificazione (Cee, Document lll, 5934 EC DG III, Brussels, 1997) e armonizzata dal documento di ottobre 2006 “A new EU
Regulation setting out harmonised rules on the addition of vitamins, minerals and other substances to foods”,
• Nessun alimento fresco come frutta, verdura, carne e pesce può essere soggetto a fortificazione, né ovviamente alimenti che
contengono alcol. Un esempio di fortificazione volontaria sono i cereali da prima colazione, ma disponibili sul mercato ci sono una grande varietà di prodotti.
Fortificazione obbligatoria e volontaria
• I documenti prodotti dalla EU, oltre a indicare i limiti ammessi dei nutrienti da addizionare,
• impongono l’apposizione sulla confezione del prodotto della tabella nutrizionale con i valori dei nutrienti aggiunti,
• raccomandano l’armonizzazione dei sistemi di commercializzazione e degli standard di produzione.
• Non consentono nessun claim (asserzione) sugli effetti nutrizionali o possibili benefici sulla salute.
• affermano l’utilità dell’aggiunta agli alimenti di nutrienti come di
vitamine e minerali: per molti di questi micronutrienti è dimostrata una forte efficacia nella prevenzione di molte patologie.
• tuttavia ribadiscono l’importanza dell’alimentazione naturale senza alimenti arricchiti come elemento essenziale per il buon
mantenimento dello stato di salute
• Ribadiscono la necessità della valutazione dei livelli massimi tollerabili di assunzione dei nutrienti aggiunti per la sicurezza nutrizionale.
Fortificazione obbligatoria e volontaria
• La fortificazione obbligatoria con acido folico delle farine di cereali è stata introdotta per la prima volta nel 1998 negli Stati Uniti, seguiti dal Canada
• una riduzione del 20% dei difetti del tubo neurale nei nati vivi e una riduzione del 6% delle cardiopatie congenite
• Ad oggi sono circa 90 i Paesi nel mondo che hanno adottato la fortificazione obbligatoria con acido folico. Intorno agli anni 2000, anche in Europa, Irlanda e Gran Bretagna hanno iniziato l’iter per la valutazione della fortificazione obbligatoria, che però è stato sospeso.
• Ad ottobre 2021 l gran Bretagna ha dato il via libera alla fortificazione obbligatoria delle farine con acido folico
