Facoltà di Ingegneria Civile e Industriale
Dottorato di ricerca in Ingegneria Elettrica, dei Materiali e delle Nanotecnologie (EMNE)
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Dottorato di Ricerca in Ingegneria Elettrica, dei Materiali e delle Nanotecnologie Relazione annuale A.A.: 2019/2020
Ciclo di Dottorato:
XXXIII (con sospensione di 1 anno settembre 2018 - agosto 2019)
Curriculum:
B
Dottorando/a:
Marta Gina Coscia
Supervisore:
Prof.ssa M.Gabriella Santonicola
TITOLO DELLA RICERCA: Materiali polimerici innovativi a memoria di forma per applicazioni biomediche
1. Sintesi dell’attività di ricerca svolta
Il progetto del candidato ha come obiettivo lo sviluppo di strutture basate su materiali intelligenti le cui proprietà cambiano significativamente e in modo controllato con l’applicazione di uno stimolo esterno, quali temperatura, pH, campi elettromagnetici. Tali materiali sono chiamati stimuli-resposive e, tra questi, quando il materiale è un polimero e il cambiamento riguarda la sua forma, allora si parla di SMP (Shape Memory Polymers). Gli SMP hanno la capacità di “ricordare” la loro forma originaria e possono ritornare a tale forma, da una secondaria deformata, in seguito all’applicazione di uno stimolo esterno. Gli hydrogel responsive sono stati intensamente studiati negli anni passati per la loro capacità di interagire con l’ambiente biologico e quindi di proporsi come materiali per applicazioni biomediche ad esempio come vettori di farmaci. Infatti, un vettore di farmaco ideale dovrebbe essere posizionato in prossimità della zona da trattare e rilasciare il medicinale in risposta ad un cambiamento fisiologico che si verifica nel tessuto circostante. Si evince, dunque, la necessità di utilizzare polimeri biocompatibili, a bassa citotossicità e in grado di produrre una risposta a stimoli presenti
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nella fisiologia del corpo umano. La peculiarità, inoltre, di questi materiali di cambiare la propria forma può essere sfruttata per la costruzione di microvalvole smart che inserite nel corpo umano possano attivarsi in seguito all’applicazione di uno stimolo di temperatura. In queste applicazioni l’hydrogel può fungere da attuatore che in funzione della temperatura, gonfiandosi o restringendosi, apre o chiude il lume del canale fluido senza la necessità di attuatori meccanici o elettronici.
Lo studio si è dunque incentrato innanzitutto sull’hydrogel scelto come materiali di base per la realizzazione delle strutture smart. Questi gel sono costituiti da una rete tridimensionale altamente idrofila di catene di polimeri che sono interconnessi tra loro da un cross-linker di natura fisica (interazioni di van der Waals) o chimica (legame idrogeno) e per i quali il punto di trigger è la lower critical solution temperature (LCST). In particolar modo il candidato si è incentrato sullo studio del poly (N-isopropylacrylamide) (PNIPAM). Il monomero NIPAM è un acrilammide usato per produrre il polimero termo- responsivo del PNIPAM largamente utilizzato per applicazioni biomediche grazie alla sua LCST che è molto vicina alla temperatura corporea (in acqua è all’incirca di 32 °C) e alla sua capacità di rigonfiarsi e restringersi. Infatti, se la temperatura ambiente è più alta della LCST le catene polimeriche diventano meno idrofiliche, il legame idrogeno è indebolito e l’interazione tra i gruppi idrofobi (//CH(CH3)2) prevale determinando un cambiamento della struttura polimerica da spirale a globulare. La fase liquida viene, dunque, espulsa dalla catena polimerica con conseguente rilassamento ad un volume più piccolo (shrinking). Viceversa, se la temperatura ambiente è più bassa della LCST le catene polimeriche diventano più idrofiliche, il gruppo ammide (//CONH//) è solvato dalle molecole d’acqua formando così legami idrogeno. Le catene aumentano la loro capacità di attrarre acqua, quindi si distendono e conseguentemente si verifica un aumento di volume (swelling).
Successivamente il candidato si è occupato dello studio di un modello agli elementi finiti che utilizza il dominio termico come dominio ausiliario per la risposta al cambio di volume degli hydrogel.
In primo luogo sono state acquisite competenze inerenti la modellazione 3D per la costruzioni di modelli virtuali di oggetti attraverso il software ANSYS Workbench al fine di effettuare delle simulazioni FEM (Finite Element Method) su tali strutture. Il metodo agli elementi finiti, implementato nel codice ANSYS, permette di risolvere in modo approssimato dei sistemi di equazioni differenziali alle derivate parziali. L’approccio si basa su una discretizzazione del dominio di integrazione, in particolare la geometria viene semplificata in una rete di elementi detta mesh; ogni elemento della mesh ha dei punti caratteristici, detti nodi, utilizzati per calcolare la soluzione del problema.
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Quindi è stato affrontato il problema del design di geometrie che potessero essere utilizzate per la creazione di microvalvole impiantabili e di microcapsule per rilascio di farmaci. La Figura 1 mostra il design di una microvalvola con attuatore costituito dall’hydrogel PNIPAM (dimensione dell’attuatore 20 𝜇𝑚 per lato e altezza di 10 𝜇𝑚) collocato direttamente all’interno del lume del canale fluido. Il fluido dunque entra nel canale d’ingresso (1) e passa attraverso la camera dell’hydrogel (3). Se la temperatura del ambiente (in cui è inserita la valvola) o del fluido è maggiore di 32 °C (LCST) allora l’hydrogel si restringe facendo passare il fluido che fuoriesce dal canale d’uscita (2).
Viceversa, se la temperatura è minore di 32 °C (LCST) l’hydrogel diventa più idrofilo, ingloba acqua dando luogo al rigonfiamento dello stesso e determinando così la chiusura del lume della valvola.
La Figura 2, mostra il design di una micro-capsula di PNIPAM con diametro di 30 𝜇𝑚 e altezza di 10 𝜇𝑚. La capsula, impiantata in un distretto corporeo attraverso un ago chirurgico ed esposta ad una temperatura di 37 °C (>LCST), diventa meno idrofila e la soluzione acquosa satura di farmaci contenuta nell’hydrogel viene espulsa dalla catena polimerica del gel.
Il candidato si è poi dedicato allo studio del modello matematico per la descrizione dello swelling ratio.
Il cambiamento di volume 𝑉Δ (𝑥, 𝑡) basato sulla transizione di fase di un idrogel termoresponsivo è descritto analiticamente da un equazione differenziale parziale (Finite element model of a hydrogel-based micro-valve, 2016):
𝜕𝑉Δ (𝑥,𝑡)
𝜕𝑡 = 𝐷𝑐𝑜𝑜𝑝∇V∆(x, t) [1]
Dove 𝐷𝑐𝑜𝑜𝑝 è la costante di diffusione di volume che dipende dal modulo di Young e dal polimero. V∆ rappresenta il cambiamento di volume basato su un volume di riferimento V0 ed uno di equlibrio 𝑉. Per descrivere il cambiamento di volume in un analisi ad elementi finiti si può usare un analogia termica. Dove la diffusione di temperatura è analoga alla diffusione di volume
𝜕𝑇Δ (𝑥,𝑡)
𝜕𝑡 = 𝐷𝑡ℎ∇T∆(x, t) [2]
Dove T∆(x, t) è il cambiamento di temperatura e 𝐷𝑡ℎ è il coefficiente di diffusione termico. Il cambiamento di temperatura causa una quasi-istantanea deformazione di volume descritta da:
𝑉∆= 𝑉 − 𝑉0= 𝑉0𝛾T∆ [3]
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Con 𝛾 il coefficiente di espansione di volume. Sostituendo l’equazione [3]
nell’equazione [2] e supponendo costanti 𝛾 e 𝑉0 si ottiene l’equazione [1]. In questo modo si dimostra che il campo termico, che è un campo ausiliario, può essere usato per descrivere la variazione di volume nell’idrogel.
In un analisi ad elementi finiti l’equazione che definisce la deformazione è:
𝜀𝑡ℎ = 𝛼𝑇Δ [4]
Dove 𝛼 è il coefficiente di espansione termica. Tuttavia, nel caso di sovrapposizione di deformazione di swelling e deformazione meccanica (utilizzo di un problema large strain in FEM) si può applicare l’espressione logaritmica dove:
𝜀𝑡ℎ = 𝜀𝑛𝑜𝑛𝑙𝑖𝑛=𝑙𝑛 𝑙
𝑙0 [5]
Ipotizzando che:
𝑉𝑟𝑒𝑓 = 𝑙𝑟𝑒𝑓3 e 𝑉𝑎𝑐𝑡 = 𝑙𝑎𝑐𝑡3 [6]
Si ha che:
𝑞 = (𝑉𝑎𝑐𝑡
𝑉𝑟𝑒𝑓)
𝑛𝑜𝑛𝑙𝑖𝑛
= 𝑒3∙𝜀𝑡ℎ [7]
In letteratura la massa di swelling è calcolata, in laboratorio, come rapporto tra la massa dell’hydrogel idratato su quello essiccato:
𝑄 = 𝑚𝑎𝑐𝑡/𝑚𝑑𝑟𝑦 [8]
Dove 𝑚𝑎𝑐𝑡 è la massa dell’hydrogel rigonfiato e 𝑚𝑑𝑟𝑦è quella dell’hydrogel essiccato.
Utilizzando strumentazione ottica, invece, il fattore di swelling è calcolato come:
𝑞 = 𝑉𝑎𝑐𝑡/𝑉𝑟𝑒𝑓 [9]
Dove 𝑉𝑎𝑐𝑡 è il volume dell’hydrogel rigonfiato e 𝑉𝑟𝑒𝑓 è quella misurato a un dato stato definito come riferimento.
Le diverse misure di swelling possono essere tradotte l'uno nell'altro in base a determinati presupposti.
Spesso in letteratura (Normalization of hydrogel swelling behavior for sensoric and,
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2018) si assume che la frazione in volume del polimero sia piccola. Ciò significa che c'è molta più acqua che polimero all’interno del volume d’hydrogel. Questo porta alla conclusione che la densità del composto acqua-idrogel è approssimativamente uguale a quella dell’acqua e che dunque, il composto acqua-idrogel sia approssimativamente uguale a quella dell’acqua, dunque la densità è quasi costante durante lo swelling. Perciò il fattore di swelling può essere facilmente espresso con la massa di swelling:
𝑞 = 𝑉𝑎𝑐𝑡
𝑉𝑟𝑒𝑓= 𝑚𝑎𝑐𝑡
𝜚𝑎𝑐𝑡 𝜚𝑟𝑒𝑓
𝑚𝑟𝑒𝑓 = 𝑄𝑎𝑐𝑡𝑚𝑑𝑟𝑦
𝜚𝑎𝑐𝑡
𝜚𝑟𝑒𝑓
𝑄𝑟𝑒𝑓𝑚𝑑𝑟𝑦 𝜚𝑎𝑐𝑡 ≅ 𝜚𝑟𝑒𝑓 𝑄𝑎𝑐𝑡
𝑄𝑟𝑒𝑓 [10]
dove le masse 𝑚 o i volumi 𝑉 sono riferiti ai casi di applicazioni o meno dello stimolo di Temperatura.
Si può notare, quindi, che la dipendenza del fattore di swellig dalla geometria si annulla e diventa:
𝑞 = (𝑄𝑎𝑐𝑡
𝑄𝑟𝑒𝑓)
𝑛𝑜𝑛𝑙𝑖𝑛
[11]
Il candidato si è poi occupato di definire i parametri essenziali per un analisi ad elementi finiti per lo swelling dell’idrogel da applicare al modello di microvalvola e alla microcapsula. I parametri definiti sono:
Il grado di sensibilità del gel è definito mediante il coefficiente di espansione termica: 𝛼 = 0.04 1
𝐾.
densità 𝜚 = 950 𝑘𝑔
𝑚3 ,
la conducibilità termica 𝑘𝑥𝑥 = 0.4 ∙ 10−5 𝑊
𝑚𝐾
la capacità termica 𝑐𝑡ℎ= 150 𝐽
𝑘𝑔 𝐾.
il coefficiente di diffusione di calore 𝐷ℎ𝑒𝑎𝑡 = 𝑘𝑥𝑥
𝜚 𝑐𝑡ℎ= 2.8 ∙ 10−11 𝑚2
𝑠 .
Dato che l’hydrogel si restringe in seguito ad un incremento di temperatura ci si aspetta che le proprietà meccaniche cambino con il grado di rigonfiamento. Per le simulazioni sono state utilizzate le misure del modulo di Young’s presenti in letteratura ( Adhesion and Mechanical Properties of PNIPAM Microgel, 2010) ottenute mediante AFM
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(micoscopio a forza atomica) realizzati su film di PNIPAM di 1 μm per lato a cui sono applicati una forza di 1 nN Figura 3.
Per fornire un risultato più realistico, l’espansione termica dell’idrogel è stata modellata utilizzando il dominio termo-meccanico. In ANSYS ci sono 2 metodi diversi per implementare questo modello Figura 4. Uno consiste nel connettere la soluzione dell’analisi termica a quella strutturale
L’altro, quello scelto, consiste nell’utilizzo dei comandi APDL (ANSYS Parametric Design Language) che è linguaggio di programmazione del codice di calcolo agli Elementi Finiti ANSYS. Infatti, quando si esegue un comando attraverso l’interfaccia grafica del software non si fa altro che richiamare ed eseguire i corrispondenti comandi in APDL. La principale applicazione del’APDL è la costruzione di modelli parametrici.
Per l’analisi nel dominio termo-strutturale accoppiato si utilizza una mesh costruita con elementi SOLID226 in cui si specifica l’opzione per il comportamento termico-strutturale e si inseriscono le proprietà termiche e strutturali dei materiali. L’elemento supporta differenti configurazioni geometriche con 20 nodi e 4 gradi di libertà per ogni nodo (ux, uy, uz e T) nel nostro caso si è attivata l’opzione tetraedrica in modo da poter utilizzare una mesh di tipo libero (free).
Il modello strutturale può essere semplificato ipotizzando i materiali con comportamento lineare elastico oppure considerare il più realistico comportamento elastoplastico.
L’elastoplasticità è utile nel caso di deformazioni sufficientemente elevate, tali da snervare il materiale; nel caso di grandi deformazioni viene meno l’ipotesi di linearità del modello numerico. Come condizioni al contorno si è assunto che la diffusione del volume (heat diffusion) parte ugualmente lungo l’intera superficie del gel.
I risultati delle simulazioni effettuate, in cui i modelli dell’attuatore della microvalvola e della microcapsula sono inizializzai a una 𝑇𝑟𝑖𝑓 (25°C) a cui si applica successivamente una temperatura 𝑇𝑠𝑡𝑖𝑚 (37 °C) sono illustrati nelle Figura 5Figura 5 e Figura 6
Le analisi effettuate con il software ANSYS mostrano una consistenza con
comportamento dell’idrogel descritto in letteratura per quanto riguarda la contrazione, di volume a seguito di esposizione ad una temperatura T > 𝐿𝐶𝑆𝑇.
I due casi studio analizzati, microvalvola per sistemi micro-fluidici biocompatibili per e microcapsula per rilascio controllato di farmaci mostrano entrambi il restringimento del volume d’Hydrogel in seguito ad esposizione a T di 37 °C.
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L’eccezionalità degli eventi accaduti in questo anno di dottorato ha causato una frequentazione anomala delle strutture universitarie con conseguenti ripercussioni sulle attività sperimentali in laboratorio. Dunque per il futuro anno, il candidato si concentrerà sul miglioramento delle simulazioni delle strutture studiate mediante la connessione del dominio fluido a quello termo-meccanico. Tuttavia, al fine di poter creare sistemi in grado di assolvere alla funzione di vettore farmacologico o microvalvola è necessario costruire e testare strutture reali di hydrogel in laboratorio in modo da poter dare supporto alle predizione ottenute dal software di simulazione.
2. Seminari, Corsi, Workshop e Scuole Attività di tipo seminariale e workshop:
Seminario EMNE “Gli Impianti di trattamento dei rifiuti recuperabili”
Francesco Sicilia DATA: 29 Novembre 2019.
Corso online: “A Hands-on Introduction to Engineering Simulationsual”
Rajesh Bhaskaran Cornell University”.
3. Pubblicazioni su riviste (prodotte o in corso di pubblicazione)
“Design of programmable structures based on thermosensitive polymers”
Marta Gina Coscia, Maria Gabriella Santonicola. Smart Materials and Structures. In preparation
“Manufacturing & characterization of thermo-responsive hydrogel for biomedical application”. Marta Gina Coscia, Federica Napodaano, Maria Gabriella Santonicola. Biomaterials. In preparation
8 Allegati (Figure e tabelle)
Figura 1 Design di microvalvola con attuatore di PNIPAM
Figura 2. Design di microcapsula in PNIMAM
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Figura 3. Modulo di Young in funzione della temperatura ottenuto da analisi AFM
Figura 4. Modelli termo-meccanici di ANSYS.
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Figura 5. Risultati analisi termo-strutturale per l’attuatore della microvalvola
Figura 6. Resultant analisi termo-strutturale per la microcapsula.
