La gametogenesi
Parte II
Ovogenesi
Al contrario della spermatogenesi, l’ovogenesi inizia già durante la vita fetale.
Tutti gli ovogoni sono indotti a iniziare la meiosi o a degenerare durante la vita fetale, col risultato che alla nascita una femmina ha già tutti gli ovociti che potrà avere nella vita.
Gli ovogoni perdono la capacità di dividersi per mitosi quando sono indotti a iniziare la meiosi, diventando così ovociti primari.
L’induzione della meiosi è regolata dal fattore di induzione della meiosi (MIF) che viene rilasciato dalle cellule in degenerazione della rete ovarii.
L’ovogenesi si divide in tre fasi: ▪ inizio (durante la vita fetale), ▪ un lungo arresto (in diplotene),
▪ ripresa o follicologenesi (dalla pubertà fino alla menopausa).
Dalla pubertà in poi l’ovogenesi si va a completare periodicamente con l’ovulazione. La ripresa dell’ovogenesi è un processo continuo.
Il completamento dell’ovogenesi è un processo ciclico.
La ripetizione periodica dell’ovogenesi costituisce il Ciclo Ovarico.
Ciclo ovarico: periodo che intercorre tra due ovulazioni continue, ma, più semplicemente,
si preferisce indicarlo come periodo che intercorre tra due cicli mestruali
Prima dell’ovulazione gli ormoni dominanti sono gli estrogeni emessi
dai follicoli in via di sviluppo (fase follicolare del ciclo ovarico)
Dopo l’ovulazione gli ormoni dominanti sono i progestinici emessi dal
corpo luteo (fase luteinica del ciclo ovarico)
Ormoni
dell’ovulazione
Fase continua
Si divide in tre sottofasi fisiologicamente diverse: fase preantrale, fase antrale e
L’ovogenesi durante lo sviluppo embrio-fetale
• Embrione di 4-6 settimane
• Le cellule germinali primordiali migrano dal Sacco Vitellino alla Cresta Genitale, dove sono avvolte dalle cellule dei cordoni sessuali corticali e si differenziano in Oogoni, che si moltiplicano per mitosi.
• Feto di 2-5 mesi
• Comincia la Meiosi; gli Oociti Primari diventano quiescenti nella Profase I (diplotene); le cellule dei cordoni sessuali diventano Cellule Follicolari. La situazione rimane invariata fino alla pubertà.
• Feto di 7 mesi
• Al settimo mese di sviluppo fetale, gli Oociti Primari vengono incapsulati da un singolo strato di Cellule Follicolari Appiattite, di origine epiteliale, formando così i Follicoli Primordiali.
Le fasi della meiosi nei gameti femminili:
Il primo arresto della meiosi avviene in diplotene (in uno stadio chiamato anche dictiotene) e dura dalla vita fetale alla pubertà.
Il secondo arresto avviene nella metafase della seconda divisione meiotica e termina soltanto se l’uovo viene fecondato.
Sostanza di arresto della meiosi ovocitaria
(OMI), prodotta dalle cellule follicolari.
Fasi della meiosi nei gameti femminili
Formazione di chiasmi
Durante il dictiotene, l’ovocita primario accumula nel citoplasma varie proteine e numerosi RNA messaggeri che serviranno subito dopo la fecondazione. Il nucleo si ingrandisce notevolmente acquistando un caratteristico aspetto traslucido, ed è generalmente noto come vescicola germinale.
Vescicola germinale
La proliferazione mitotica comincia a 25-30 giorni di sviluppo e il numero delle cellule germinali raggiunge un massimo a circa 5 mesi.
L’atresia degli ovociti comincia a essere
evidente durante il terzo mese e dal quinto mese in poi non è più compensata dalle proliferazioni mitotiche e produce una diminuzione costante delle cellule germinali.
Funzioni dell’apparato riproduttivo femminile
L’apparato genitale femminile ha le seguenti funzioni:
• Produzione dei gameti femminili, le uova, tramite un processo chiamato
ovogenesi.
• Ricezione dei gameti maschili, gli spermatozoi.
• Creazione di un ambiente adatto alla fertilizzazione dell’uovo da parte dello spermatozoo.
• Creazione di un ambiente adatto allo sviluppo del feto. • Mezzo per l’espulsione all’esterno del feto a termine. • Nutrizione del neonato.
Può essere diviso in tre unità strutturali in base alla funzione:
❑Le ovaie
❑Il tratto genitale
❑Le mammelle
• Organi pari posti a lato dell’Utero sulle pareti laterali della Cavità Pelvica. • Sono le sedi dell’Oogenesi.
• Nei mammiferi sessualmente maturi, le Uova sono rilasciate per mezzo dell’Ovulazione in modo ciclico.
• Possiedono anche una funzione endocrina; esse secernono gli Ormoni Estrogeni e il Progesterone che coordinano l’attività del tratto genitale e della mammella con il ciclo ovulatorio.
• Il processo dell’ovulazione e la secrezione endocrina dell’ovaio sono controllati dal rilascio ciclico di due gonadotropine adenoipofisiarie, l’Ormone Luteinizzante (LH) e l’Ormone Follicolo Stimolante (FSH).
Si estende dalla prossimità delle ovaie alla superficie esterna e
fornisce l’ambiente per la ricezione dei gameti maschili, la
fertilizzazione dell’uovo, lo sviluppo del feto, e l’espulsione del feto
alla nascita.
►Origina con un paio di Tube Uterine, o Ovidotti, o Tube di Falloppio, che conducono l’uovo dalle ovaie all’Utero, dove ha luogo lo sviluppo
fetale.
►L’Utero fornisce un ambiente adatto per l’impianto dell’uovo
precedentemente fertilizzato nelle Tube, e per il successivo sviluppo della Placenta.
►La Vagina, preceduta dalla Cervice, è un tubo muscolare espandibile che durante il parto, riceve dall’utero il Feto. All’apertura esterna della vagina si trovano spesse pieghe cutanee, le Piccole e le Grandi Labbra, che assieme al Clitoride, costituiscono la Vulva.
Sono Ghiandole Apocrine che, nella femmina, si sviluppano alla pubertà e regrediscono alla menopausa.
Durante la gravidanza, le componenti secretorie si espandono sia in
grandezza che in numero in vista della produzione di latte o Lattazione.
Ovaio
Midollare• Zona centrale dell’organo
• Tessuto Connettivo Fibroelastico
• Fibroblasti circondati da collagene e fibre elastiche. • Altamente vascolarizzata
• Vasi sanguigni, linfatici e fibre nervose. • Cellule epitelioidi:
• Interstiziali
• ammassi di cellule nella fase premestruale, secernono Estrogeni • Cellule dell’ilo
• Simili alle cellule di Leydig, secernono Androgeni.
Corticale
• Stroma di connettivo,
• Funzione di supporto ai follicoli. • Follicoli ovarici
• Strutture che contengono i gameti femminili ai vari stadi di maturazione. • Molto numerosi.
• Possono anche esserci follicoli post-ovulatori o Corpi Lutei. • Cellule stromali
Schema di un ovaio con ovociti in diverse fasi dell’ovogenesi, dallo stadio di follicolo primordiale all’ovulazione e infine alla formazione del corpo luteo.
Fasi di sviluppo dei follicoli
Fase preantrale Fase antrale Fase preovulatoriaLa trasformazione del follicolo primordiale in
follicolo primario avviene con l’accrescimento
dell’ovocita, la formazione della granulosa e della teca interna del follicolo, la deposizione della zona pellucida e la comparsa di recettori di gonadotropine sulle cellule follicolari.
La fase preantrale dell’ovogenesi
Follicolo primordiale
• Formato da Oocita primario
• Nucleo grande, cromatina dispersa, evidente nucleolo e poco citoplasma. • Circondato da singolo strato di cellule
follicolari appiattite.
Follicolo primario
• Oocita ingrandito, cellulle follicolari
moltiplicate per mitosi diventano cuboidali e sono chiamate, Cellule della Granulosa. • Zona Pellucida: spesso strato
glicoproteico(ZP1,ZP2,Zp3) e di proteoglicani che si sviluppa tra l’oocito e le cellule
follicolari. E’ secreta sia dalle cellule follicolari che dalla cellula uovo.
Nelle fasi antrale e preovulatoria dell’ovogenesi, la formazione dell’antro è seguita da un grande aumento di volume del follicolo dovuto sia alla secrezione di liquido antrale che alla proliferazione delle cellule follicolari, se le produzioni di recettori ormonali, di gonadotropine e di ormoni sono tali da rinforzarsi reciprocamente con meccanismi a feedback positivo.
La fase antrale dell’ovogenesi
Follicolo primario multilamellare• Teca follicolare
• Connettivo circostante al follicolo si organizza formando la teca follicolare.
• Zona Granulosa
• Cellule follicolari proliferano e formano uno spesso strato attorno al follicolo che continua ad ingrandirsi.
Follicolo Secondario
Situato in profondità nella corticale dell’ovaio è riconoscibile per le seguenti caratteristiche:
• Zona Granulosa
• molto ampia compaiono Antri Follicolari in cui si accumula Liquor antrale (proteoglicani+ trasudato di plasma+ quantità crescenti ormoni).
• Cumulo Ooforo
Oocita ha raggiunto dimensioni mature ed è situato eccentricamente in un’area ispessita della granulosa chiamata Cumulo ooforo.
La teca follicolare si differenzia in due strati: • Teca Interna
• Parecchi strati cellule tonde (cellule luteinizzate)
• Secrezione steroidea, secernono precursori di estrogeni e progesterone. • Teca Esterna
Follicolo di Graaf
• Antro Follicolare
• Aumenta di volume. • Zona Granulosa
• Spesso strato alla periferia. • Oocita secondario
• Effettuata la prima divisione meiotica ed inizia la seconda.
• Cumulo Ooforo
• Diminuisce e lascia l’oocita circondato da uno strato di parecchie cellule (corona radiata). • Corona Radiata
• Attaccata alla granulosa da sottili ponti, si rompono prima dell’ovulazione lasciando l’oocita libero nel follicolo.
La fase preovulatoria
Le variazioni delle gonadotropine e degli ormoni sessuali femminili nel sangue durante il ciclo ovarico.
La produzione di recettori per le gonadotropine è una condizione necessaria ma non sufficiente ad assicurare il passaggio del follicolo alla fase preovulatoria. Il destino del follicolo è quello di degenerare a meno che non venga «salvato» da un’adeguata dose di gonadotropine nell’ambiente che lo circonda. Poche ore prima dell’ovulazione c’è un aumento di LH e FSH nel sangue. Si ha una ripresa della meiosi in questa fase.
L’ovulazione
Avviene intorno al 14° giorno del ciclo (di 28 gg), sotto l’influenza di un picco improvviso di concentrazione di ormone luteinizzante (LH) dell’ipofisi, a sua volta scatenato da un picco di estrogeni prodotti dal follicolo maturo L’ovocita 2° e le cellule follicolari che lo circondano (corona radiata) è libero
nell’antro dopo aver perso il contatto con le altre cellule follicolari della zona granulosa.
Quando il follicolo maturo si rompe (deiscenza) l’ovocita circondato dalla corona radiata viene liberato nella cavità peritoneale, dove verrà catturato dalle fimbrie delle tube uterine.
Interazioni fra ipotalamo, ipofisi e ovaio durante la fase luteinica del ciclo ovarico.
La fase luteinica
Formazione del corpo luteo
Dopo l’ovulazione l’oocita può andare incontro a fecondazione oppure no, in entrambi i casi quanto resta del follicolo ovarico dopo l’ovulazione si
trasforma in corpo luteo (sotto l’influenza di LH) il cui destino sarà diverso se l’uovo sarà fecondato o no.
Il corpo luteo è formato da cellule follicolari trasformate chiamate cellule
luteiniche,
ricche di lipidi necessari per la successiva produzione di ormoni.
Il corpo luteo è una struttura ghiandolare transitoria che inizia a secerne il progesterone, ormone che agirà sulla parete dell’utero per prepararla ad una eventuale gravidanza.
Il corpo luteo si trasformerà in :
► corpo luteo mestruale se non c’è fecondazione ► corpo luteo gravidico se l’uovo viene fecondato
Gli ormoni prodotti dal corpo luteo agiscono con feedback negativo inibendo la secrezione
Corpo luteo mestruale e corpo luteo gravidico sono strutturalmente simili.
Sono formati da cordoni di cellule luteiniche della granulosa e della teca che a seguito della rottura del follicolo formano una struttura pieghettata riccamente vascolarizzata.
Ma differiscono perché:
▪Il corpo luteo mestruale è piccolo e dura solo 9 gg
▪Il corpo luteo gravidico è più grande, occupando un terzo dell’ovaio, e permane per alcuni mesi della gravidanza, continuando a secernere progesterone.
In entrambi i casi, dopo i periodi indicati, il corpo luteo regredisce e si trasforma in corpo albicans.
Il corpo luteo è di fatto una ghiandola endocrina transitoria, e produce steroidi.
In particolare: progesterone, estrogeni e androgeni.
Se non avviene la fecondazione il corpo luteo viene raggiunto da macrofagi e degenera circa 12 giorni dopo l’ovulazione, trasformandosi in una struttura fibrosa inattiva detta corpus albicans (autodistruzione).
Si verifica quindi un crollo dei livelli ematici di estrogeni e progesterone, il che provoca a livello ipotalamico la secrezione di ormoni che danno inizio ad un nuovo ciclo ovarico.
Ormoni ovarici
Alla pubertà le ovaie diventano attive, iniziano la produzione di cellule-uovo e la loro attività secernente
♠ Le cellule follicolari producono estrogeni, che determinano i caratteri
sessuali secondari: sviluppo organi genitali, sviluppo delle mammelle, comparsa dei peli pubici e ascellari, aumento del pannicolo adiposo ai fianchi e al seno, ampliamento del bacino, comparsa del ciclo mestruale
♠ I corpi lutei (formatisi per trasformazione dei follicoli rotti con l’ovulazione) producono progesterone (e alcuni estrogeni - estradiolo etc.) finché l’ormone LH è presente nel sangue.
♠ Normalmente il corpo luteo smette di produrre ormoni 9-14 giorni dopo l’ovulazione, se non vi è fecondazione.
♠ Il Progesterone (con gli estrogeni) regola il ciclo mestruale, ma soprattutto concorre a preparare e mantenere la gravidanza e prepara la ghiandola
mammaria alla produzione di latte. Ad un certo punto della gravidanza esso non viene più prodotto dalle ovaie, ma esclusivamente dalla placenta.
L’ovaio produce anche la relaxina ovarica, che agisce sui meccanismi del parto, in particolare sulle caratteristiche strutturali e funzionali della sinfisi pubica.
Schema delle interazioni a feedback positivo e negativo fra ipotalamo,
ipofisi e ovaio durante la fase follicolare del ciclo ovarico.
I meccanismi di controllo del ciclo ovarico
Il ciclo ovarico è regolato da almeno 4
meccanismi di controllo:
1. Il feedback negativo fra ormoni ovarici e ormoni ipofisiari,
2. Il feedback positivo degli estrogeni nel follicolo antrale,
3. Il feedback positivo di FSH e LH nell’ipofisi,
4. Il meccanismo di autodistruzione del corpo luteo.
Controllo ormonale
Gli ormoni coinvolti sono:
Ormoni ipofisari:
FSH: stimola lo sviluppo follicolare
LH: mantiene la struttura e la funzione secretoria del corpo luteo
Ormoni ovarici:
Estrogeni: hanno diverse funzioni:
a. stimolano l’accrescimento osseo e muscolare
b. determinano e mantengono i caratteri sessuali femminili secondari
c. regolano il comportamento sessuale agendo sul SNC d. agiscono sugli organi genitali e ghiandole annesse e. stimolano il riparo della mucosa uterina dopo la
mestruazione
Progesterone: stimola la crescita dell’endometrio e la secrezione delle
Riassumendo
La fase preantrale.
E’ indipendente dagli ormoni e inizia con la ripresa della crescita dei follicoli primordiali dopo decenni di inattività. Lo stimolo che fa scattare la crescita è ancora sconosciuto. Durante la fase preantrale, l’ovocita subisce la crescita
maggiore, mentre le cellule della granulosa acquistano recettori per FSH e quelle della teca recettori per LH.
La fase antrale.
La proliferazione delle cellule follicolari è accompagnata dall formazione di un antro e da una produzione crescente di androgeni e estrogeni. Per portare a
termine questa fase sono necessari elevati livelli di LH e FSH. Tanto più alti sono questi livelli, maggiore è il numero di follicoli salvati.Verso la fine della fase
antrale, la produzione di estrogeni aumenta in modo esponenziale nei follicoli
antrali maggiori, spesso in uno solo, e le cellule della granulosa acquistano anche recettori di LH.
Riassumendo
La fase preovulatoria.
Una grande ondata di LH dà lo stimolo improvviso a quei follicoli (in genere uno solo) che hanno recettori LH sia nelle cellule tecali che della granulosa. Questo drastico aumento di LH, in un primo tempo stimola l’attività endocrina delle cellule tecali, poi la porta all’esaurimento, e inoltre spegne l’attività delle cellule della
granulosa e induce queste cellule a sintetizzare progestinici. Riprende la meiosi e c’è la maturazione dell’ovocita che culmina nell’ovulazione.
La fase luteinica.
E’ caratterizzata da una produzione crescente di progestinici e, in quantità minori di estrogeni. Un complesso luteotropico di almeno tre ormoni (LH, prolattina e estrogeni) stimola le cellule del corpo luteo ad aumentare il volume e agisce da fattore di mantenimento della fase luetinica. Luteolisi se non c’è fecondazione (meccanismo programmato di autodistruzione).
I cicli femminili
Gli ormoni sessuali hanno effetti non solo sulle gonadi ma anche su molti altri organi dell’apparato riproduttivo e, nella donna, infatti, si hanno cambiamenti periodici in vari organi che si svolgono in parallelo al ciclo ovarico e che costituiscono, asseieme a questo, i cosiddetti
Il ciclo mestruale
Durante il ciclo ovarico (che si svolge nelle gonadi), l’utero va incontro a una serie di cambiamenti nota come ciclo mestruale.
L’utero è formato da tre parti:
• Perimetrio (più esterno, sottile tonaca seriosa); • Miometrio (nel mezzo, tonaca muscolare);
• Endometrio (all’interno, tonaca mucosa).
L’endometrio è la porzione di utero interessata dal ciclo mestruale. Dal punto di vista fisiologico l’endometrio è formato da due strati:
1. Functionalis (lo strato superficiale) 2. Basalis (lo strato profondo).
Lo strato Functionalis è quello che cresce, si sfalda e si riforma ad ogni ciclo mestruale.
Cambiamenti dell’endometrio durante il ciclo mestruale e variazioni parallele di estrogeni (linea grigia), progestinici (linea arancione) e
gonadotropine (linea gialla).
Il ciclo mestruale
Il ciclo mestruale è costituito da due fasi:
• La fase proliferativa del ciclo mestruale (che corrisponde alla fase follicolare del ciclo ovarico).
• La fase secretiva del ciclo
mestruale (che corrisponde alla fase luteinica del ciclo ovarico) che termina con la mestruazione.
Il ciclo mestruale
Fase proliferativa:
↑estrogeni ↑proliferazione basalis (produzione nuova functionalis) ↑secrezioni acquose contenenti enzimi e proteine
↑recettori progesterone sull’epitelio dell’utero (che serviranno per la seconda fase del ciclo)
Fase secretiva:
↑progesterone ↑secrezione mucosa delle ghiandole dell’endometrio
↑proliferazione e crescita cellule stromali (quindi della functionalis) ↑vasi che diventano a spirale
Dopo la distruzione del corpo luteo avviene lo sfaldamento della functionalis e la comparsa della mestruazione.
Cambiamenti delle proprietà del muco cervicale e della temperatura corporea durante il ciclo ovarico.
Il ciclo cervicale
La parte superiore del canale
cervicale, detto anche cervice
dell’utero, è rivestita da un epitelio colonnare semplice con ghiandole che secernono muco cervicale.
Per entrare nell’utero, gli
spermatozoi devono attraversare questo canale e il loro successo dipende dale caratteristiche del muco cervicale.
Il periodo di maggiore fertilità della donna è quello dell’ovulazione in cui la quantità di muco prodotta è più elevata grazie ai picchi di LH, FSH ed estrogeni.
Nel periodo dell’ovulazione i padiglioni delle tube uterine si avvicinano alle ovaie e le fimbrie scorrono sulla loro superficie per raccogliere l’ovocita.
