Paziente con neoplasia renale
• Maschio 67 anni. Nefrectomia per Ca Cell
Chiare 2 anni prima. (pT3pN1, G2). Stadiazione sistemica negativa.
• Follow up clinico-strumentale periodico
• Da un mese riferisce comparsa di dolori lombari
non irradiati responsivi ai FANS. PS sec K: 80
Ad un controllo le Rx, la scintigrafia e la Tc del torace erano negative per lesioni secondarie
Ma una piccola lesione litica era osservata alla Tc e alla RM
Paziente con neoplasia renale
3
1. Parkin DM, et al. Int J Cancer. 2001;94(2):153-156; 2. Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27(3):165-176; 3. Katoh M, et al. J Gastroenterol.
1995;30(5):615-618; 4. Sundermeyer, ML, et al. Presented at: ASCO 2004. Abstract 3548;; 7. Taylor M, et al. Presented at: ASCO 2008
Gastrointestinal Cancers Symposium. A5. Lipton A, et al. Cancer. 2000;88(5):1082-1090; 6. Zometa [prescribing information]. East Hanover, NJ:
Novartis Pharmaceuticals Corporation; 2009. Available from: www.us.zometa.com.
bstract 397.
5-Year world prevalence, thousands1
Incidence of bone metastases,
%2-4
Advanced cancer, median survival,
months2, 5-7
Mieloma 144 70 - 95 6 - 54
Neoplasie renali 480 20 - 25 increasing
Melanoma 533 14 - 45 6
Vescica 1,000 40 6 - 9
Tiroide 475 60 48
Polmone 1,394 30 - 40 6 - 7
Mammella 3,860 65 - 75 19 - 25
Prostata 1,555 65 - 75 12 - 53
Epidemiology
Colon/retto 2,379 10 - 24 3 - 14
6 mos
28 mos 12 mos
NR 27 mos
9 mos
Overall Survival in pts with mRCC
Pre-targeted therapies era Targeted therapies era
Motzer RJ, J Clin Oncol, 2004 Heng DYC, J Clin Oncol, 2009
Retrospective Database Analysis (1)
• Among >2,000 patients with renal cancer, data from 357 patients with bone metastases were included in this analysis
• All patients had died from their disease at the time of the analysis
• Key endpoints examined:
– Distribution of bone metastases – Types of SREs
– Median time to skeletal metastasis
– Median Overall survival after bone metastasis diagnosis – Time to first SRE
– Median survival after first SRE
– Zoledronic acid sub analysis
Santini D et al, ASCO, 2012Single versus multiple metastases
Numero metastasi
31,1%
68,9%
Metastasi singola Metastasi multipla
Santini D et al, ASCO, 2012
Types of metastases
Tipo metastasi
77,0%
7,6%
14,6% 0,8%
Metastasi osteolitiche Metastasi osteoblastiche Metastasi miste
Non noto
Santini D et al, ASCO, 2012
Distribution of bone metastases
65,8%
38,4%
31,6%
18,8%
Colonna Bacino Ossa lunghe Altro
Sede metastasi
235
137
113
67
Santini D et al, ASCO, 2012
A questo punto cosa fareste?
• Chirurgia
• Radioterapia
• Chemioterapia
• Osservazione
• Embolizzazione
• Biopsia
• Altro
Agobiopsia sotto controllo Tac con referto negativo per cellule neoplastiche
E ora che fare ?
• Ripetere la biopsia TC- guidata
• Osservazione
• Trattamento locale
E ora che fare ?
• Il Paziente rifiuta seconda biopsia e si esegue nuovo controllo con RM a 2 mesi
• RMN a 2 mesi: aumento della lesione con frattura patologica di L3 che confermava il sospetto di lesione secondaria
La TAC TOTAL BODY mdc restava negativa per lesioni viscerali e la scintigrafia non mostrava altre lesioni ossee se non la captazione a livello di L3
Quale trattamento locale fareste ?
• Chirurgia
• Radioterapia
• Embolizzazione
• Vertebroplastica
• Altro
Embolizzazione preoperatoria con un buon risultato
Una vertebrectomia con solo approccio posteriore e margini ampi
La ricostruzione veniva ottenuta con una stabilizzazione posteriore e una protesi modulare, in carbonio, anteriore, connessa all’impianto posteriore per ricostruire la struttura triplanare del rachide.
Nessuna altra terapia veniva somministrata al paziente nel postoperatorio
Quali indicazioni a fare un RT post-
chirurgica?
Linee Guida AIOM
La compressione spinale: Chirurgia ortopedica
La chirurgia va riservata a casi molto selezionati 1. Chirurgia seguita da radioterapia:
• Instabilità della colonna.
• Presenza di frammenti ossei causa di compressione midollare o radicolare.
• In caso di dubbi diagnostici
• Paziente in buone condizioni generali con compressione in sede singola e aggredibile chirurgicamente e lunga aspettativa di vita.
2. Chirurgia esclusiva:
• Peggioramento dello status neurologico durante o dopo la radioterapia
• Compressione midollare recidiva in una sede precedentemente irradiata e/o dove una reirradiazione sia controindicata.
Che tipo di radioterapia?
Linee Guida AIOM
La compressione spinale: Radioterapia
• Non esiste una dimostrazione certa della superiorità della chirurgia rispetto alla radioterapia e viceversa
• Per i pazienti con compressione midollare metastatica e prognosi favorevole è indicato un trattamento radiante con un ipofrazionamento prolungato del tipo 3-30 Gy .
Livello di evidenza III, Forza di raccomandazione C
• Per i pazienti con compressione midollare metastatica e prognosi sfavorevole è indicato un trattamento radiante in dose unica (8 Gy).
Livello di evidenza I, Forza di raccomandazione A
• E’ possibile la reirradiazione in pazienti adeguatamente selezionati (non deficit neurologici, prognosi favorevole)
Livello di evidenza VI, Forza di raccomandazione C
Decisione
• Trattamento radioterapico L2-L4 con un
ipofrazionamento prolungato del tipo 3-30 Gy
• Ottima tolleranza da parte del paziente
Quali indicazioni a iniziare una terapia sistemica?
Situazione attuale
• R0
• Hgb: 11.5; calcemia:10.7; LDH: nella norma
• Asintomatico. PS sec K: 90
• Intervallo tra nefrectomia e diagnosi metastasi:
> 1 anno
Decisione
• Nessun trattamento sistemico con farmaci biologici
• Nessun trattamento sistemico con bone target therapies
• Follow up clinico-strumentale stretto
Median time to skeletal disease according to MKSCC score
24
5
0 0
5 10 15 20 25
Good Prognosis Intermediate Prognosisi
Poor Prognosis
Tempo mediano alla diagnosi di metastasi ossee - MKSCC
(0-288)
(0-180)
(0-77)
Santini D et al, ASCO, 2012
Percentage of patients with SRE
71,15%
31,1%
11,5%
Tot. pz. con almeno un SRE
Tot. pz. con due SRE Tot. pz. con tre SRE
Num. SRE sul tot. pazienti
Santini D et al, ASCO, 2012
Distribution of SREs in all patients
14,3%
8,7%
70%
16,8%
3,6%
Frattura Compressione midollare
Radioterapia Chirurgia Ipercalcemia
SRE sul tot. dei pazienti
Santini D et al, ASCO, 2012
Median time to SREs
2
4
11
0 2 4 6 8 10 12
Tempo mediano al primo SRE
Tempo mediano al secondo SRE
Tempo mediano al terzo SRE
Tempo mediano in mesi alla comparsa degli SRE
(0-72)
(0-113)
(1-108)
Santini D et al, ASCO, 2012
Dopo 1 anno comparsa di vivo dolore al collo:
esegue rx e RM che mostrano lesione secondaria di C2 senza deficit periferici
Esami di ristadiazione negativi
Embolizzazione con chiusura della vertebrale con
buon risultato sulla lesione
Asportazione della lesione di C2 con cemento
e doppia stabilizzazione post e ant
Lombalgia persistente con sciatalgia in S1 dopo 8 mesi dalla ripresa del carico
Revisione chirurgica con artrodesi lombosacrale
Mobilizzazione
dell’impianto con
instabilità
.... A questo punto che fareste?
• Terapia con acido zoledronico/denosumab mensile
• RT post-chirurgica sul tratto cervicale
• Terapia sistemica con Suntinib
• Terapia sistemica con pazopanib
• 9% of patients (n = 46) had RCC
• 5% of patients (n = 26) had bladder cancer
N = 507 LC and OST
• Confirmed bone mets from solid tumors not including BC or PC
• ECOG PS ≤ 2
• No prior BP treatment
Phase III Trial: Patients With Bone Mets From Solid Tumors Other Than BC and PC
0 9 months
Core analysis
21 months Final analysis
Zoledronic acid 4 mg q 3 weeks
+ Daily oral vitamin D 400 IU and calcium 500 mg
Placebo q 3 weeks
+ Daily oral vitamin D 400 IU and calcium 500 mg
Patients were randomized to 4 or 8 mg zoledronic acid. Results are not shown for patients randomized to 8 mg.
Abbreviations: BC, breast cancer; ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group performance status; IU, International Units; LC, lung cancer; mets, metastases; OST, other solid tumors; PC, prostate cancer; RCC, renal cell carcinoma.
Data from Rosen LS, et al. JCO. 2003;21(16):3150-3157.
R
32
0 20 40 60 80 100
0 120 240 360 480 600
Time After Start of Study Drug, days
Patients Without Event, % Median, days P value
ZOL 4 mg 586 .014
Placebo 89
Abbreviations: RCC, renal cell carcinoma; ZOL, zoledronic acid.
Reprinted with permission from John Wiley & Sons, Inc., from Saad F, et al. BJU Int. 2005;96(7):964-969.
RCC Subset: ZOL Significantly Extends Time
to Bone Disease Progression
0 20 40 60 80 100
0 120 240 360 480 600
Time After Start of Study Drug, days
Patients Without Event, % Median, days P value
ZOL 4 mg 347 .104
Placebo 216
Zoledronic Acid and Overall Survival in Patients With RCC
Abbreviations: RCC, renal cell carcinoma; ZOL, zoledronic acid.
Data from Saad F, et al. BJU Int. 2005;96(7):964-969.
Median time to first SRE in Zol-treated versus not treated pts
1
3
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3
Pz. non trattati con bisfosfonati Pz. trattati con ac. zoledronico
Tempo mediano in mesi al I SRE in pz non trattati con bisfosfonati vs pz trattati con ac. zoledronico
(0-25)
(0-101)
Santini D et al, ASCO, 2012
Median survival in Zol-treated versus not treated pts
8
15
0 2 4 6 8 10 12 14 16
Pz. non trattati con bisfosfonati Pz. trattati con ac. zoledronico
Sopravvivenza mediana in mesi in pz. non trattati con bisfosfonati vs pz. trattati con ac. zoledronico
(1-178)
(2-120)
Santini D et al, ASCO, 2012
.... E il denosumab?
Study Design
1° Endpoint 2° Endpoints
• Time to first on-study SRE (non-inferiority)
• Time to first on-study SRE (superiority)
• Time to first and subsequent on-study SRE (superiority) N = 890 Zoledronic acid 4 mg IV* and SC placebo every 4 weeks
N = 886 Denosumab 120 mg SC and Placebo IV* every 4 weeks
Supplemental Calcium and Vitamin D Key Inclusion
Adults with solid tumors and bone metastases (excluding breast and prostate) or multiple myeloma Key Exclusion
Current or prior intravenous bisphosphonate administration
*IV product dose adjusted for baseline creatinine clearance and subsequent dose intervals determined by serum creatinine (per Zometa® label)
Henry D et al, JCO, 2011
Baseline Characteristics
Characteristic, n (%) or median Zoledronic Acid (N = 890)
Denosumab (N = 886)
Male 552 (62) 588 (66)
Age (years) 61 60
Primary tumor type
Non-small cell lung cancer 345 (39) 343 (39)
Multiple myeloma 93 (10) 86 (10)
Other 452 (51) 457 (52)
ECOG performance status of 0 or
1 728 (82) 748 (84)
Time from first bone metastasis
to randomization (months) 2 2
Previous SRE 446 (50) 440 (50)
Presence of visceral metastases 448 (50) 474 (53)
Henry D et al, JCO, 2011
Time to First On-Study SRE
1° - HR: 0.84 (95% CI: 0.71–0.98) P = 0.0007 Noninferiority
2° - Unadjusted P = 0.03 Superiority*
Adjusted P = 0.06
Zoledronic Acid Subjects at Risk
890 578 376 261 194 126 86 47
Denosumab 886 582 387 266 202 134 96 55
W ithout
Study Month Zoledronic Acid
Denosumab
0 0.25 0.50 0.75 1.00
0 3 6 9 12 15 18 21 24
KM Estimate of Median Months
16.3 20.6 Proportion of Subjects Without Skeletal Related Event
Henry D et al, JCO, 2011
Time to First-and-Subsequent On-Study SRE (Multiple Event Analysis)
Cumulative Mean Number of SREs
0.0 0.5 1.0 1.5
Study Month
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Zoledronic Acid Denosumab
Total # of SREs
436 392
2° -
Rate Ratio: 0.90 (95% CI: 0.77–1.04) P = 0.14Henry D et al, JCO, 2011
Adverse Events of Interest
Event, n (%) Zoledronic Acid (N = 878)
Denosumab (N = 878)
Infectious AEs 349 (39.7) 358 (40.8)
Infectious serious AEs 118 (13.4) 128 (14.6) Acute phase reaction (first 3 days) 127 (14.5) 61 (6.9) Potential renal toxicity AEs* 96 (10.9) 73 (8.3)
Renal failure 25 (2.8) 20 (2.3)
Acute renal failure 16 (1.8) 11 (1.3)
Cumulative rates of ONJ† 11 (1.3) 10 (1.1)
Year 1 5 (0.6) 4 (0.5)
Year 2 8 (0.9) 10 (1.1)
New primary malignancy 3 (0.3) 5 (0.6)
*Includes blood creatinine increased, renal failure, renal failure acute, proteinuria, blood urea increased, renal impairment, urine output decreased, anuria, oliguria, azotaemia, hypercreatininemia, creatinine renal clearance decreased, renal failure chronic, blood creatinine abnormal
No neutralizing anti-denosumab antibodies were detected
† P = 1.0
Henry D et al, JCO, 2011
