Un caso di ipoglicemia a digiuno e iperglicemia postprandiale da anticorpi anti-insulina

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G It Diabetol Metab 2014;34:32-35

A.G. Ametrano, F. Losurdo, D. Strippoli, A. De Tullio, C. Ippolito, L. Laviola, A. Bellomo Damato, F. Giorgino

Sezione di Medicina Interna, Endocrinologia, Andrologia e Malattie Metaboliche, Dipartimento dell’Emergenza e dei Trapianti di Organi, Università degli Studi di Bari Aldo Moro

Corrispondenza: prof. Francesco Giorgino, Sezione di Medicina Interna, Endocrinologia, Andrologia e Malattie Metaboliche, Dipartimento dell’Emergenza e

dei Trapianti di Organi, Università degli Studi di Bari Aldo Moro, piazza Giulio Cesare 11, 70124 Bari e-mail: f.giorgino@endo.uniba.it

G It Diabetol Metab 2014;34:32-35 Pervenuto in Redazione il 27-01-2014 Accettato per la pubblicazione il 03-02-2014 Parole chiave: ipoglicemia, insulina, anticorpi anti-insulina, autoimmunità, tolleranza al glucosio, insulino-resistenza

Key words: hypoglycemia, insulin, anti-insulin antibodies, autoimmunity, glucose tolerance, insulin resistance

Caso clinico

Un caso di ipoglicemia a digiuno e iperglicemia postprandiale

da anticorpi anti-insulina

Introduzione

L’ipoglicemia è un sintomo che spesso si veriﬁca in pazienti in trattamento con farmaci ipoglicemizzanti; quando invece si ri- scontra in soggetti non diabetici e che non assumono farmaci ipoglicemizzanti è necessario intraprendere uno speciﬁco iter diagnostico. Viene qui presentato un caso di una paziente con ipoglicemia causata da anticorpi anti-insulina, andata in- contro a una recidiva in seguito all’assunzione di un integra- tore nutrizionale a base di acido alfa-lipoico.

Storia clinica

Il caso clinico qui riportato riguarda una donna di 68 anni, obesa e ipertesa, con storia di ernie discali, ﬁbroadenoma alla mammella di destra e duodenite bulbare erosiva positiva per la presenza di H. pilori, successivamente eradicato mediante speciﬁca terapia medica. L’anamnesi era muta per malattie autoimmuni, ma nel 2006 la paziente aveva riportato una rea- zione allergica a vaccino batterico (stipite K. pneumoniae) ese- guito per episodi di cistite recidivante.

Nel 2008, la paziente si presentava all’attenzione dei sanitari e veniva ricoverata in ospedale per la presenza di classici epi- sodi ipoglicemici che soddisfacevano i criteri della triade di Whipple:

– manifestazioni tipiche dell’ipoglicemia legate sia all’attiva- zione adrenergica (sudorazione profusa, palpitazioni, tremori) sia alla neuroglicopenia (torpore, astenia, diso- rientamento, vertigini);

– riscontro di valori di glicemia plasmatica in due occasioni, rispettivamente di 43 mg/dl e di 22 mg/dl;

– risoluzione dei sintomi presentati e normalizzazione della glicemia in seguito all’infusione ev di soluzione glucosata al 5%.

Avendo riscontrato concentrazioni di insulina e di C-peptide

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insolitamente e inappropriatamente elevate durante gli epi- sodi di ipoglicemia (Tab. 1) e un incremento della glicemia di 30 mg/dl in seguito all’infusione di glucagone eseguita al ter- mine di un test del digiuno, veniva stabilito che le ipoglicemie erano da attribuire a una condizione di iperinsulinismo endo- geno

⁽¹⁾

.

Un esame TC addome e una scintigrafia total-body con oc- treotide marcata, finalizzati all’individuazione di un possibile insulinoma, fornivano un esito negativo; il pannello autoanti- corpale (effettuato per rilevare eventuali malattie autoimmuni- tarie sistemiche e organo-specifiche) non dimostrava la presenza di alcuna malattia autoimmune. Veniva invece ri- scontrata una forte positività per la presenza di anticorpi anti- insulina (75%, vn < 7%) e, conseguentemente, veniva formulata diagnosi di sindrome da anticorpi anti-insulina (insulin autoimmune syndrome, IAS). Contestualmente, ve- niva anche formulata diagnosi di diabete mellito per il riscon- tro di valore di glicemia due ore dopo un carico con glucosio orale pari a 241 mg/dl e livelli di HbA

_1c

pari a 8,1%. La pa- ziente veniva quindi dimessa con l’indicazione a modiﬁcare le proprie abitudini alimentari in modo da seguire una dieta ipo- calorica a basso indice glicemico, con pasti piccoli e frequenti nel corso della giornata. Tuttavia, alcune settimane dopo, per il persistere delle crisi ipoglicemiche, veniva introdotto il dia- zossido, alla dose di 250 mg/die.

La paziente si ricoverava nuovamente, nel 2010, per il persi- stere di alcune crisi ipoglicemiche, ma soprattutto per gli ele- vati livelli di glicemia postprandiale. In questo secondo ricovero, veniva ridotta la dose di diazossido, portandola a 75 mg/die e ottenendo un buon compromesso in riferimento alla frequenza delle crisi ipoglicemiche e al controllo della gli- cemia postprandiale.

La paziente si presentava nuovamente alla nostra attenzione nel 2012 a causa di una esacerbazione della sindrome e con un aumento del titolo degli anticorpi anti-insulina (Tab. 1). Le crisi ipoglicemiche si presentavano, questa volta, nelle prime ore del mattino. Da un’attenta anamnesi farmacologica, si evi- denziava che la paziente aveva recentemente iniziato terapia con un integratore a base di acido alfa-lipoico, su indicazione del proprio reumatologo, per il trattamento di artrosi multiple e osteoporosi. In considerazione della nota associazione tra impiego di acido alfa-lipoico e anticorpi anti-insulina, si pro-

cedeva alla sospensione dell’integratore e alla somministra- zione di prednisone per ridurre il titolo anticorpale e all’ag- giunta di acarbosio alla terapia giornaliera al ﬁne di migliorare il controllo della glicemia postprandiale. Si osservava, nei giorni e nelle settimane successive, una signiﬁcativa riduzione degli eventi ipoglicemici.

Discussione

La sindrome da anticorpi anti-insulina, anche nota con il nome di malattia di Hirata, dal nome del medico che individuò il primo caso nel 1970

⁽²⁾

, è un raro disordine caratterizzato da ipoglicemia con iperinsulinemia e dalla presenza di anticorpi anti-insulina ad alto titolo in soggetti non precedentemente esposti a trattamento con insulina esogena. Si suppone che in questa condizione gli anticorpi leghino l’insulina circolante, sia nella fase di digiuno sia in quella postprandiale quando i li- velli di insulina aumentano notevolmente, cosicché l’insulina viene in qualche modo sequestrata e ne viene impedita la sua azione ipoglicemizzante. Secondo questo modello, l’insulina verrebbe in seguito rilasciata dagli anticorpi a una velocità più o meno costante creando uno stato di equilibrio dinamico tra forma libera e forma legata. Pertanto, nell’immediato periodo postprandiale, si veriﬁcherebbe un condizione di insulino- resistenza pre-recettoriale non superabile anche da una beta- cellula normalmente funzionante e che potrebbe portare anche al riscontro di valori glicemici postprandiali elevati; al contrario, nel periodo postprandiale tardivo o a digiuno, la continua dismissione di insulina dai depositi circolanti favori- rebbe l’insorgenza di ipoglicemie anche sintomatiche quando la concentrazione ematica dell’ormone risulta inappropriata- mente elevata rispetto alla concentrazione di glucosio. Infatti, generalmente gli episodi ipoglicemici si veriﬁcano a digiuno e lontano dai pasti. Talvolta il riscontro di una glicemia elevata due ore dopo l’assunzione di glucosio può portare a una dia- gnosi di ridotta tolleranza al glucosio o diabete di tipo 2, che ritarda la scoperta della sindrome da anticorpi anti-insulina

^(3,4)

. La sindrome si verifica in soggetti con specifici alleli HLA (HLA- DRB104:06, frequente in Giappone, e HLA-DRB104:03, fre- quente nell’Europa meridionale) ed è spesso scatenata dall’assunzione di farmaci contenenti gruppi sulfidrilici

⁽⁵⁾

, che si suppone alterino la struttura dell’insulina rendendola mag- giormente immunogenica. Il trattamento prevede l’educazione a un regime alimentare con pasti piccoli, frequenti e ricchi in ﬁbre. Nei casi in cui la terapia non farmacologica non sia sufﬁciente è previsto l’uso di farmaci quali acarbosio, diazos- sido, somatostatina o prednisone; tuttavia i dati a favore di queste scelte terapeutiche sono, data l’estrema rarità della condizione, per lo più aneddotici e basati su case report.

Occasionalmente, nei pazienti non rispondenti alla terapia far- macologica, è stato proposto l’uso della plasmaferesi per ri- muovere gli anticorpi anti-insulina circolanti dal sangue.

La paziente, di cui viene descritta la storia clinica, aveva svi- luppato la sindrome da anticorpi anti-insulina in assenza di fattori eziologici correlati. Infatti, nell’anamnesi patologica re- mota e familiare non erano emerse altre malattie autoimmuni Tabella 1. Dati biochimici della paziente.

Valori I ricovero II ricovero III ricovero normali (2008) (2010) (2012)

Glicemia (mg/dl) 70-100 54 132 41

Insulinemia

4,3-19,9 > 310 170 > 200 ( µU/ml)

C-peptide

0,85-3,98 19 2,3 4,2 sierico (ng/ml)

Anticorpi < 7 75 73,9 84

anti-insulina (%)

HbA

_1c

(%) 4,3-5,9 8,1 5,5 5,9

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A.G. Ametrano et al.

34 e non era stata riportata l’assunzione di alcun farmaco che potesse aver causato la sindrome. La recidiva era invece oc- corsa perché la paziente aveva iniziato l’assunzione di acido alfa-lipoico (Fig. 1). Questo aspetto indica che, indipendente- mente dalla causa che ha portato allo sviluppo di anticorpi anti-insulina, in pazienti con diagnosi di IAS è raccomandato evitare l’assunzione di farmaci contenenti gruppi sulﬁdrilici.

Infatti, l’acido alfa-lipoico si trova, oltre che in numerosi inte- gratori, anche nel fegato e negli spinaci; è considerato una sostanza sicura ed è dotato di potere antiossidante 400 volte maggiore di quello delle vitamine C ed E

⁽⁶⁾

; è usato per il trat- tamento della neuropatia diabetica, per un migliore controllo della glicemia e per la perdita di peso negli obesi. È possibile che la sua forma ridotta alteri il ponte disulfurico sulla catena alfa dell’insulina rendendola riconoscibile dalle cellule presen- tanti l’antigene e dai linfociti T in soggetti con speciﬁco aplo- tipo HLA.

Il primo caso di IAS indotta da acido alfa-lipoico in un paziente caucasico è stato riportato da Bresciani et al.

⁽⁷⁾

in Lombardia.

Successivamente, Gullo et al.

⁽⁸⁾

hanno descritto altri 6 casi in meno di due anni. È verosimile che nel futuro, a causa del sempre più frequente uso di integratori a base di acido alfa- lipoico, si potrà osservare un aumento di incidenza di IAS.

In caso di ipoglicemia con livelli inappropriati di insulina, in soggetti non diabetici e che non assumono farmaci ipoglice- mizzanti, è richiesta la massima attenzione nel considerare, tra le cause di iperinsulinismo, anche la presenza di anticorpi anti-insulina. Un dato di laboratorio che può suggerire la pre- senza di IAS è la coesistenza di livelli particolarmente elevati di insulinemia a fronte di livelli non così elevati di C-peptide

Figura 1 Struttura dell’acido alfa-lipoico e dell’acido diidroli- poico.

S S

OH

O

Acido alfa-lipoico

Acido diidrolipoico SH

HS O

OH

Flow-chart diagnostico-terapeutica Sindrome da anticorpi anti-insulina

Esame

obiettivo Constatazione della triade di Whipple Anamnesi

Episodi ipoglicemici, tipicamente lotano dai pasti

Soggetto non diabetico e che non assume farmaci ipoglicemizzanti

Assunzione di farmaci contenenti gruppi sul- fidrilici

Storia personale e/o familiare di malattie au- toimmuni

Aplotipi HLA-DRB1*04:06 e HLA-DRB1*04:03

Esami di laboratorio e strumentali

Esami di laboratorio

Glicemia, insulinemia, C-peptide in corso di crisi ipoglicemica

Se necessario, effettuare test del digiuno o test del pasto misto (vn: quando glicemia

< 55 mg/dl, insulina < 3 μU/ml e C-peptide

< 0,6 ng/ml)

Test al glucagone al termine del test del di- giuno (un aumento della glicemia superiore a 25 mg/dl dopo 30 minuti indica che l’ipo- glicemia è provocata dall'insulina) Anticorpi anti-insulina, solitamente presenti ad alto titolo (vn: < 7%)

Esami strumentali Raramente necessari

TC o RMN addome (per escludere insuli- noma)

Eco-endoscopia (per escludere insulinoma)

Terapia

Pasti piccoli, frequenti e ricchi in fibre Acarbosio, diazossido, somatostatina Prednisone

Plasmaferesi Diagnosi

eziologica

Presenza di anticorpi anti-insulina ad alto ti- tolo nel siero

Diagnosi differenziale

Insulinoma e tumori extrapancreatici secer- nenti IGF-II

Nesidioblastosi Ipoglicemia factitia

Sindrome da insulino-resistenza di tipo B Diabete mellito di tipo 2 all’esordio Dumping sindrome

sierico (Tab. 1). Questo dato, che si differenzia da quanto os-

servato nei casi di insulinoma, evidenzia la particolare pato-

genesi della IAS, in cui l’insulina è sequestrata dagli anticorpi

speciﬁci e si accumula nel sangue, raggiungendo livelli parti-

colarmente elevati, laddove questo non avviene per il C-pep-

tide. Il dosaggio degli anticorpi anti-insulina, che risulteranno

presenti di solito a titoli particolarmente elevati, fornirà la con-

ferma diagnostica. Nell’esame della terapia assunta, che evi-

dentemente deve riguardare anche gli integratori, occorrerà

poi escludere una possibile reazione avversa a un farmaco

contenente gruppi sulﬁdrilici, quale per esempio l’acido alfa-

lipoico.

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