Espoirs et promesses de la vaccination HPV

Les papillomavirus à risque sont les agents responsables nécessaires au dévelop- pement du cancer. Les papillomavirus de type 16 et 18 sont responsables de 70 % des cancers du col dans le monde.

Dans les pays développés, le dépistage du cancer du col, basé sur la réalisation d’un frottis et la détection précoce des anomalies morphologiques cellulaires, a fait la preuve de son efficacité puisque l’on a enregistré, depuis sa mise en place dans les années 1950, une diminution de 70 % de l’incidence du cancer du col.

Cependant, ce cancer demeure un problème majeur de santé publique dans les pays en voie de développement où les structures de dépistage n’existent pas ou sont peu performantes ; deux tiers des cancers du col sont observés dans ces pays.

Dans les pays développés où le dépistage et l’information sur la prévention du can- cer du col sont largement répandus, la maladie demeure encore une réalité alors qu’elle est réputée évitable. Les raisons principales tiennent aux difficultés à assurer une cou- verture optimum de la population dépistée et à responsabiliser les femmes pour une observance régulière de ce dépistage. Dans un tiers des cas, les cancers invasifs sont observés dans la population régulièrement suivie en dépistage ; cela tient à une sen- sibilité insuffisante du frottis. Enfin, dans 5 % des cas, les cancers sont observés chez les sujets dont la prise en charge, après un frottis anormal, a été inadaptée.

Tant dans les pays en voie de développement que dans les pays développés, un vaccin prophylactique pour les papillomavirus à risque pourrait optimiser la pré- vention du cancer du col.

de la vaccination HPV

La formidable histoire de l’infection à papillomavirus et du contrôle du cancer du col de l’utérus est en train de se clôturer sous nos yeux.

L’odyssée a commencé avec l’identification de l’agent causal du cancer du col au cours des années 1970, suivie des grandes cohortes épidémiologiques qui ont dé- montré le risque majeur de cancer du col attribué aux HPV à risque et le rôle on- cogène de ces virus sur les cellules hôtes, puis l’utilisation du test viral en pratique clinique pour optimiser la prise en charge et le dépistage. Toutes ces étapes ont mar- qué la recherche, les travaux et les efforts de l’ensemble de la communauté scienti- fique de ces dix dernières années.

Les vaccins servant à prévenir les maladies virales comme la poliomyélite, la rou- geole ou la variole font partie des mesures de santé publique les plus efficaces que l’on connaisse. Le cancer du col de l’utérus étant la conséquence d’une infection vi- rale, on dispose aujourd’hui de l’extraordinaire chance de pouvoir prévenir un can- cer au moyen d’une vaccination antivirale.

Les travaux effectués au cours des vingt dernières années permettent aujour- d’hui d’affirmer qu’il existe un lien causal entre le cancer du col et l’infection par certains types de papillomavirus. Une quinzaine de génotypes HPV ont été mis en cause et un ou plusieurs de ces types viraux sont présents dans plus de 99 % des cancers du col de l’utérus.

Près de 50 à 60 % de ces lésions contiennent l’HPV 16 et 10 à 20 % l’HPV 18.

C’est donc principalement sur ces deux génotypes que portent les efforts de déve- loppement d’un vaccin.

Il a été longtemps difficile de développer en pratique des vaccins contre l’HPV car ce virus ne peut se reproduire en culture cellulaire ; de plus, les vaccins vivants atténués, issus de ce procédé de fabrication, auraient contenu des gènes viraux po- tentiellement oncogènes interdisant leur utilisation à titre préventif chez des indi- vidus en bonne santé. L’attention s’est donc tournée vers le développement de vaccin sous-unitaire basé sur la protéine L1, protéine majeure de la capside virale. Les pro- grès sont venus avec la découverte du phénomène de dépliement et d’auto-assem- blage spontané de la protéine structurale L1 en pseudo-virion d’HPV ou Virus Like Particule (VLP) dans les cellules eucaryotes. Ces structures pseudo-virales ont une morphologie voisine de celle du virus natif et induisent également une synthèse d’anticorps neutralisants. De plus, les vaccins basés sur les VLP sont dépourvus de matériel génétique potentiellement oncogène puisque la protéine L1 est l’unique gène viral utilisé dans la production du vaccin.

Il est prouvé que les particules virales dépourvues de leur ADN mais constituées

de leur capside (Virus Like Particule, VLP) des papillomavirus 16 et 18 ne sont pas

infectants et donc non pathogènes. Les VLP 16 et 18 associés à un adjuvant sont

fortement immunogènes et génèrent la production d’anticorps neutralisants à titre

élevé dans le sang. Dans l’étude de phase 2 avec le vaccin bivalent 16-18, après trois

injections selon un schéma 0-1-6 et au septième mois, ces anticorps sont mille fois

supérieurs à ceux des sujets naïfs (non exposés) et cent fois supérieurs à ceux de

l’infection naturelle. Avec le vaccin quadrivalent (16-18-6-11), après trois injections,

selon un schéma 0-2-6, le taux des anticorps neutralisants reste élevé des mois voire

des années (4 mois de suivi) jusqu’à des taux huit fois supérieurs au taux d’anti- corps neutralisants provoqué par l’infection naturelle.

Il est également prouvé que les vaccins prophylactiques HPV 16 et 18 sont bien tolérés et ne provoquent pas d’effets secondaires différents de ceux générés par le placebo.

Les études de phase 2 et 3 menées ces dernières années avec le vaccin bivalent HPV 16/18 de GSK (Cervarix®) et le vaccin tétravalent 16/18/6/11 de Merck (Gardasil®) montrent qu’ils sont très efficaces à la fois pour protéger les sujets vac- cinés de l’infection incidente à papillomavirus ou des infections persistantes. Cette efficacité est évaluée à 95 % pour les infections incidentes et à 100 % pour les in- fections persistantes HPV 16 et 18.

Près de 30 000 femmes seront incluses dans les essais cliniques et le suivi post- vaccinal porte sur près de cinq années.

Il est démontré que ces vaccins prophylactiques ont une efficacité remarquable sur les lésions induites par ces types viraux. Sur une période de suivi de 46 mois, il a été établi que les sujets vaccinés ne développent aucune lésion de CIN HPV 16/18 pour Cervarix® et de CIN HPV 16/18/6 et 11 pour Gardasil®. Lors de la conférence EUROGIN 2006, D. Harper a présenté les résultats sur le taux des anticorps neu- tralisants sur une période de quarante-six mois après vaccination HPV16/18 du vac- cin Cervarix®. Avec l’adjuvant ASO4 de ce vaccin, le taux des anticorps est supérieur à celui obtenu avec le vaccin bivalent utilisant l’aluminium, adjuvant universel des vaccins, laissant supposer une immunisation plus soutenue dans le temps. Avec le vaccin tétravalent Gardasil® de Merck, il a été rapporté lors de la conférence une ef- ficacité clinique de 100 % à 46 mois de suivi postvaccinal tant sur les CIN que sur les lésions génitales vaginales ou externes associées aux HPV 16/18/6 et 11. Cette efficacité remarquable des vaccins HPV prophylactiques en fait des candidats très sérieux pour de larges campagnes de vaccination chez les sujets naïfs à l’infection, en particulier les jeunes adolescentes avant les premiers rapports.

On pense que les mécanismes de protection sont liés à la présence d’anticorps

neutralisants d’origine sérique ayant transsudé dans le mucus cervical, ces anticorps

constituant un tapis protecteur à la surface du col. Dans les conditions de l’infec-

tion naturelle à papillomavirus, il est clairement admis que le taux d’anticorps neu-

tralisant est faible, rendant cette barrière immunologique à la surface du col

insuffisante et par conséquent perméable aux papillomavirus dont la pénétration

au contact des cellules basales de l’épithélium malpighien est alors possible. On ad-

met que, chez 20 % des sujets exposés, ce processus de pénétration des HPV et de

leur persistance dans l’épithélium malpighien est possible. La vaccination à HPV

renforce de manière très significative l’immunité humorale à la surface du col. Il

n’est pas impossible, chez des sujets ayant déjà été exposés aux papillomavirus, les-

quels se trouveraient à l’état latent ou épisomal dans les cellules de l’épithélium mal-

pighien, que la vaccination à HPV n’ait pas un effet bénéfique par la potentialisation

de l’immunité cellulaire, contribuant à reconnaître et à éliminer l’ADN virale. Les

études sont en cours, chez les femmes de plus de 25 ans, pour conforter cette hy-

pothèse. De précédentes études de neutralisation virale in vitro suggérant que la pro-

tection par des vaccins à base de VLP serait essentiellement spécifique d’un type

viral donné, ont été confirmées par les études de phase III. Cependant, certains au- teurs rapportent une immunisation croisée possible avec les types viraux phylogé- nétiquement dépendants des types 16 et 18, en particulier pour le vaccin bivalent de GSK et les types 45 et 31 qui sont, en 3

et 4

position, responsables du cancer du col après les types 16 et 18 (D. Harper et al., Lancet, avril 2006). Bien qu’il sub- siste des questions quant à la durée de la protection et aux effets du cycle menstruel sur la protection, les résultats positifs et reproductibles obtenus jusqu’à présent sus- citent un optimisme généralisé et font espérer qu’un vaccin anti-HPV, à base de VLP, pourra être mis sur le marché dans les mois à venir. Cette perspective soulève un certain nombre de problèmes pratiques importants et complexes qui doivent être résolus rapidement.

L’impact des vaccins HPV sera considérable dans les pays pauvres qui ne dispo- sent pas de structures de dépistage et où le cancer du col est très fréquent. On es- time que dans ces pays un programme vaccinal entraînera une diminution du cancer du col de plus de 50 % dans un délai d’environ quinze à vingt ans après l’installa- tion du programme vaccinal. Dans les pays où le dépistage existe et où le cancer du col est moins fréquent, l’effet sur la réduction du cancer sera moins perceptible alors qu’un impact majeur sera observé sur la réduction des frottis anormaux estimée à plus de 50 % dans un délai court évalué à cinq ans après l’installation d’un pro- gramme chez les jeunes. Les conséquences sur les coûts liés à la cascade d’examens, de suivis, de traitements et de stress attribués aux frottis anormaux seront percep- tibles. Plus tôt sera entreprise la vaccination, plus tard sera visible l’impact sur le cancer.

Cependant, compte tenu de la prévalence de l’infection HPV 16 et 18 dans le cancer du col, la vaccination HPV 16/18 ne protégera du cancer du col que dans 70 % des cas. Pour qu’un vaccin prophylactique soit efficace, la couverture vacci- nale de la population cible devra être élevée. On admet généralement qu’elle doit être supérieure à 70 % pour atteindre ses objectifs de prévention du cancer en termes de santé publique. D’autre part, nous n’avons pas d’information à l’heure actuelle sur la durée de la persistance des anticorps au-delà de cinq ans. Enfin, pour être ef- ficace, un vaste programme d’éducation des patientes et de formation des médecins sera nécessaire.

Pour toutes ces raisons, la vaccination à HPV 16/18 trouvera sa place comme complément au dépistage du cancer du col dans un mariage synergique en permet- tant de palier aux écueils du dépistage actuel. On pourra considérer la vaccination HPV comme un volet de sécurité supplémentaire en complément du dépistage tra- ditionnel. L’introduction du vaccin à HPV couplée au dépistage permettrait de dé- marrer l’âge de début du dépistage après l’âge de 30 ans et à moyen terme d’autoriser sans risque majeur un espacement du dépistage à 3-5 ans, les carences dans l’obser- vance du dépistage constituant l’un des échecs des campagnes de dépistage actuelles.

Il faudra cependant veiller à ce qu’il n’y ait pas un relâchement conséquent du dé- pistage.

Le dépistage futur sera basé sur l’évaluation de l’efficacité vaccinale avec géno-

typage viral. Les recommandations sur les modalités et les outils du dépistage à l’ère

vaccinale vont certainement évoluer. Ce couplage dépistage et vaccination à HPV

pourra garantir aux sujets qui s’y seront soumis une protection proche de 100 %.

Il sera crucial de disposer d’un dépistage simplifié et d’une large observance de la vaccination comme nouveau standard de prévention du cancer du col. D’ores et déjà, on anticipe que l’absence de vaccination en l’absence de l’amélioration de l’ob- servance au dépistage sera une perte de chance face à la maladie. Reste à évaluer en France le coût / bénéfice de cette approche en termes de santé publique bien que les modélisations actuelles soient en faveur de cette stratégie.

Dans les pays en voie de développement, la vaccination HPV apportera claire-

ment un bénéfice considérable à des populations qui, de toute façon, n’ont pas ac-

cès au dépistage traditionnel.