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Indice
INTRODUZIONE 1
1. La Leucemia Mieloide Acuta 1.1 Introduzione...2
1.2 Epidemiologia e Clinica……….2
1.3 Classificazione………...3
1.4 Terapia………..11
1.5 Complicanze……….21
2. Enterocolite necrotizzante del neutropenico (NEC) 2.1 Introduzione………22
2.2 Epidemiologia e fattori di rischio………22
2.3 Eziopatogenesi……….24 2.4 Clinica………..26 2.5 Diagnosi………...28 2.6 Diagnosi differenziale………..34 2.7 Terapia………..38 2.8 Mortalità e Prognosi……….43
SCOPO DELLA TESI……….45
MATERIALI E METODI………...46 3.1 Pazienti……….49 3.2 Statistica………...50 RISULTATI………..51 DISCUSSIONE E CONCLUSIONI………...56 BIBLIOGRAFIA………..60 RINGRAZIAMENTI………...74
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INTRODUZIONE
1.LA LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA
1.1 Introduzione
La leucemia mieloide acuta (LAM) è una malattia neoplastica costituita da un gruppo di patologie con sottostanti anormalità genetiche ed epigenetiche variabili, e con differenti risposte alle terapie.
La Leucemia mieloide acuta è caratterizzata da un accumulo di mieloblasti immaturi nel midollo osseo e nel sangue che determinano alterazione o soppressione della differenziazione e proliferazione delle normali cellule emopoietiche da cui deriva una compromessa produzione di eritrociti (anemia), granulociti (neutropenia) e piastrine (trombocitopenia), con o senza leucocitosi.(1)
1.2 Epidemiologia e Clinica
La LAM è la più frequente tra le neoplasie mieloidi maligne dell'adulto, con una prevalenza di 3-4 casi per 100.000 persone, ed un aumento con l'avanzare dell'età fino a 17-18 casi per 100.000 persone negli adulti dopo i 65 anni.(2)
I primi sintomi della patologia, dovuti all'infiltrazione di sangue e midollo osseo da parte dei blasti leucemici, sono pallore, astenia, affaticabilità, dovuti alla anemia, manifestazioni purpuriche, gengivorragie, epistassi, menorragie e altre manifestazioni emorragiche dovute alla trombocitopenia, e infezioni e febbre a causa della neutropenia. Talora la febbre è espressione della sottostante patologia sistemica.
Le infiltrazioni leucemiche di vari tessuti e organi, inclusi milza (splenomegalia), fegato (epatomegalia), linfonodi, cute, reni, ossa e SNC possono produrre un
3 corredo di sintomi estremamente ampio e variabile che può rendere difficile la diagnosi precoce.
Può essere presente iperleucocitosi (>100.000 cell/mm3) che determina sintomi da leucostasi quali sanguinamento oculare e/o compromissione cerebellare. Si possono sviluppare inoltre disturbi metabolici quali iperuricemia e ipocalcemia, anche se raramente come reperti precoci.
1.3 Classificazione
Classicamente la Leucemia mieloide acuta è stata classificata con il sistema messo a punto dal gruppo Franco-Americano-Britannico basato sulla citomorfologia e sulle caratteristiche citochimiche e immunofenotipiche delle cellule leucemiche.(3) Nel 2001 la World Health Organization (WHO) ha proposto un’ulteriore classificazione, poi implementata nel 2008, incorporando anche caratteri molecolari e citogenetici.(4,5) Tabella 1.1
Fab Subtype
Common name (% of cases)
Results of Staining Associated
Traslocations and Rearrangements (% of cases) Genes involved Myelo peroxi dase Sudan black Non specific esterase M0 Acute myeloblastic leukemia with minimal differenziation (3%) - - -* Inv (3q26) and t(3;3) (1%) EVI1 M1 Acute myeloblastic leukemia without maturation (15-20%) + + - M2 Acute myeloblastic leukemia with maturation (25-30%) + + - t(8;21) (40%) t(6;9) (1%) AML1-ETO, DEK-CAN
4 M3 Acute promyelocytic leukemia (5-10%) + + - t(15;17) (98%) t(11;17) (1%) t(5;17) (1%) PML-RARa, PLZFRARa, NPM RARa M4 Acute myelomonocytic leukemia (20%) + + + 11q23 (20%) inv(3q26) and t(3;3) (3%), t(6;9) (1%) MLL, DEK-CAN, EVI M4Eo Acute myrlomonocytic leukemia with abnormal eosinophils (5-10%) + + + Inv (16), t(16;16) (80%) CBFb-MYH11 M5 Acute monocytic leukemia (2-9%) - - + 11q23 (20%) t(8;16) (2%) MLL, MOZ-CBP M6 Erythroleukemia (3-5%) + + - M7 Acute megacaryocytic leukemia (3-12%) - - +” t(1;22) (5%) Unknown
*Cells are positive for myeloid antigen (cd13,cd33)
“Cells are positive for a-naphthylacetate and platelet glycoprotein Iib/IIIa factor VIII-related antigen and negative fot naphthylbutyrate
Tabella 1.1: The French-American-British classification of AML and associated genetic abnormalities
La Leucemia mieloide acuta è un disordine clonale, frequentemente caratterizzato da anormalità cromosomiche ricorrenti che si associano alle diverse sottoclassificazioni morfologiche (FAB). Le anomalie cromosomiche rappresentano inoltre uno dei più importati criteri prognostici.
Negli ultimi 20 anni, le scoperte in ambito citogenetico hanno consentito di identificare 3 gruppi citogenetici di diverso rischio prognostico.(6,7) (Tabella 1.2)
5 Favorable t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1 88 30 inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11 Mutated NPM1 without FLT3-ITD (normal karyotype) Mutated CEBPA (normal karyotype)
Intermediate-I Mutated NPM1 and
FLT3-ITD (normal karyotype) 65 Wild-type NPM1 and FLT3-ITD (normal karyotype) Wild-type NPM without FLT3-ITD (normal karyotype)
6 Intermediate-II t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL Cytogenetic abnormalities not classified as favorable or adverse Adverse inv(3)(q21q26.2) or t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1 36 75 t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214 t(v;11)(v;q23); MLL rearranged –5 or del (5q) -7 abnl(17p)
7 Complex Karyotype
(three or more chromosome abnormalities in the absence of one of the
WHO designated recurring translocations or inversions: t(8;21), inv(16) or t(16;16), t(15;17), t(9;11), t(v;11)(v;q23), t(6;9), inv(3) or t(3;3))
Tabella 1.2: European LeukemiaNet Standardized Reporting System for Correlation of Cytogenetic and Molecular Genetic Data in AML With Clinical Data
1) Favorevole: pazienti con core binding factor (CBF)-Leukemia(33), caratterizzata da traslocazioni reciproche coinvolgenti i cromosomi 8 e 21 (t(8;21)(q22;q22) che portano ad una fusione del gene RUNX1 con RUNX1T1, o da un'inversione del cromosoma 16 (inv16) (p13.1q22), o da t(16;16)(p13.1;q22), entrambe con fusione del gene CBF con MYH11. Tali pazienti hanno un rischio di recidiva post chemioterapia del 30%.
2) Sfavorevole: pazienti con perdita dei cromosomi 5 o 7 o che presentano aberrazioni citogenetiche complesse (alterazioni indipendenti di tre o più cromosomi), sono considerati in un gruppo ad alto rischio; attualmente la presenza di alterazioni di TP53, che si ritrovano per la maggior parte associate a cariotipo complesso, e più frequentemente nei pazienti anziani, sono considerate indice di prognosi estremamente infausta.(8)
Questo tipo di alterazioni rende la patologia scarsamente responsiva alle chemioterapie standard, con un outcome generale inferiore, e un rischio di
8 recidiva pari al 75%.
3) Intermedio: tra i due estremi si interpone un voluminoso ed eterogeneo gruppo con rischio prognostico intermedio, di cui una cospicua quota presenta un normale cariotipo. In tale gruppo sono stati identificati markers molecolari quali mutazioni in FMS-like tyrosine kinase 3(FLT 3)con due tipi predominanti FLT3-ITD e FLT3-TKD,(35) in c-KIT, NPM1(34), e CEBPA, che possono influenzare il rischio prognostico, spostando i pazienti nella categoria a buona prognosi o a cattiva prognosi.(7,9) (Figura 1.1)
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Figura 1.1: Distribuzione e sopravvivenza dei pazienti con leucemia mieloide acuta (AML) nel gruppo di prova (Netherlands Set 2+, n = 480) in accordo con le categorie di rischio previste ed integrate. (A) Schema di riclassificazione dei 4 gruppi di rischio previsti dal European LeukemiaNet (ELN) in tre gruppi di rischio integrando i 24 geni (ie, basso od elevato) con la classificazione del rischio del ELN. (B) Distribuzione di tutto l’insieme dei pazienti , sia quelli con età < 60 anni,, che quelli con età >60 anni, secondo i criteri integrati delle classi di rischio. (C, D, E) Tassi di sopravvivenza globale (pannello di sinistra) e sopravvivenza libera da eventi(pannello di destra) C)L’intero insieme dei pazienti, (D) sia quelli con età <60 anni che maggiore, previsto dalle categorie di rischio integrate.(E)(10)
10 Il Gruppo di Rotterdam ha presentato per la prima volta il cosi detto “monosomal karyotype (MK)”, definito da due o più distinte monosomie in autosomi o una singola monosomia in presenza di almeno una anormalità strutturale, più frequente tra i pazienti anziani, e rappresenta un fattore prognostico associato a risultati terapeutici estremamente scarsi (CR 18% e OS 4%). Le più frequenti monosomie si ritrovano a carico dei cromosomi -7 e -17, con il cromosoma 7 più frequentemente coinvolto (38%).(11) (Figura 1.2)
Figura 1.2 Four-year overall survival Kaplan-Meier plots according to revised cytogenetic risk category definition. Monosomal karyotype (MK) refers to ≥ 2 autosomal monosomies or 1 autosomal monosomy with at least 1 structural abnormality.(12)
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1.4 Terapia
Il Trattamento della Leucemia Mieloide Acuta si basa essenzialmente sulla chemioterapia citotossica e sul possibile trapianto di midollo osseo.
La terapia si svolge in una prima fase detta di Induzione che ha lo scopo di ottenere (indurre) la remissione completa, seguita da una seconda fase detta di consolidamento.
I pazienti che non ricevono una terapia post-remissione vanno incontro a recidiva solitamente dopo 6-9 mesi.(13)
La strategia terapeutica di induzione è influenzata da caratteristiche individuali del paziente quali età, presenza di comorbidità che ne riducono il performance status, preesistente mielodisplasia. Questo soprattutto per quanto riguarda i pazienti oltre i 60 anni di età.
Oltre ai principali fattori prognostici presenti alla diagnosi (citogenetici e molecolari), il mancato ottenimento di una remissione completa dopo la prima induzione rappresenta un fattore prognostico dinamico sfavorevole.
Durante il corso del trattamento la risposta alla terapia viene valutata sulla base della morfologia sul midollo osseo, della citometria, della risposta citogenetica e molecolare.(37)
Secondo le raccomandazioni del National Comprehensive Cancer Network (NCCN), la terapia di induzione convenzionale viene effettuata con la somministrazione per tre giorni di una Antraciclina (Daunorubicina 45-60 mg/m2 (dosi più elevate sono in fase di valutazione(14)) o Idarubicina 10-12 mg/m2), o mitoxantrone antracenedione 10-12 mg/m2 , in associazione alla somministrazione per sette giorni di Citarabina (100-200 mg/m2 in infusione continua IV). Tale schema è chiamato 3+7.
La remissione completa dopo ciclo di induzione 3+7 viene ottenuta nel 60-70% dei pazienti con età inferiore a 50 anni.(13)
Da una meta-analisi si evidenzia una quota maggiore di remissioni complete con l'utilizzo di idarubicina rispetto alla daunorubicina, anche se questo si traduce poi solo in un lieve aumento della sopravvivenza, che sembra scomparire nel lungo
12 periodo di follow-up.(15)
Nei pazienti con funzione cardiaca compromessa vengono considerati altri regimi terapeutici contenenti associazione di citarabina con un agente non antraciclina quale Fludarabina o Topotecano o utilizzando una antraciclina liposomiale.(16) Nei pazienti con età maggiore di 60 anni, in assenza di comorbidità e con un buon PS il trattamento di induzione standard rimane lo schema 3+7,(Swedish Acute Leukemia Registry nel 2009).(28) I pazienti non eleggibili per regimi intensivi possono essere inseriti in trials clinici che prevedono l’utilizzo di nuovi farmaci, quali ad esempio Clofarabina in monoterapia o agenti ipometilanti (azacitidina, decitabina), o ricevere terapia di supporto.(17)
Per valutare l'efficacia del ciclo di induzione viene effettuato un aspirato di midollo osseo da 7 a 10 giorni dopo la fine del trattamento.
I criteri per la definizione della risposta al trattamento sono descritti nella tabella 1.3(18)
Remissione completa morfologica secondo i criteri del International Working group (IWG) 2012
Midollo osseo <5% blasti compresi blasti senza corpi di Auer
Patologia extramidollare No evidenza di patologia extramidollare residua N di piastrine 100000 Conta neutrofili 1000/mcl Emoglobina Trasfusion-free RC con incompleto recupero midollare (CRi o Crp) (pazienti anziani o con precedente mielodisplasia)
Midollo osseo <5% di blasti residui
Emoglobina Trasfusion-free
N piastrine <100.000
Conta neutrofili <1000/mcl
Remissione Parziale
Midollo osseo Riduzione blasti >50% con blasti residui tra 5-25%
<5% blasti residui con corpi di Auer
13 Fallimento
Terapia
Malattia resistente Mancato ottenimento CR/CRi o PR dopo primo ciclo induzione
Mancato ottenimento CR/CRi dopo due cicli induzione
Morte del paziente nei primi 30 giorni dal completamento ciclo terapeutico Malattia minima residua RQ-PCR Gene WT1 Citofluorimetria a flusso multiparametrica LAIP > 3,5 x10-4
Tabella 1.3: Criteri internazionali Risposta a trattamento
La valutazione della Malattia Minima Residua (MRD) è importante per stabilire la possibile insorgenza di recidiva precoce e può incrementare la precisione prognostica.(19,20) Sono stati stabiliti metodi ad elevata sensibilità come PCR quantitativa (RQ-PCR) per target specifici e la Citometria a Flusso Multiparametrica per il rilevamento di immunofenotipi aberranti, quali strumenti utili per valutare la MRD. Il Gene del tumore di Wilms (WT1) è overespresso nell’ 80% dei pazienti con leucemia mieloide acuta alla diagnosi e la sua utilità nella valutazione della MRD è universalmente accettata.(21,22)
La citofluorimetria a flusso multiparametrica è un metodo importante per la quantificazione della MRD; si basa sulla identificazione in più saggi di colore della presenza di “immunofenotipi aberranti legati a leucemia” (LAIP) nei blasti leucemici residui con una sensibilità tra 10-4 e 10-5. Utilizzando un cut-off di cellule leucemiche residue di 3.5x10-4 viene discriminata la presenza o meno di malattia minima residua, che integrata con la valutazione prognostica pre-trattamento permette di migliorare la valutazione del rischio di recidiva e ottimizzare la programmazione della terapia post-remissione.(23) Vengono cosi identificati due gruppi di rischio con differente prognosi ed iter terapeutico.(24,25,26) Tabella 1.4
14 1. Basso rischio
Rischio citogenetico basso-intermedio
MRD negativo
Relapse Free survivor 4y (70-63%) Overall Survivor 4y (58-73%) 2. Alto rischio Rischio citogenetico elevato FLT3-ITD mutato
Cariotipo con rischio basso-intermedio ma MRD positiva
Relapse free survivor 4y 15%
Overall Survivor 4y 17%
Tabella 1.4: Gruppi di rischio prognostico dopo valutazione di MRD
Nei pazienti in cui è stata ottenuta remissione completa in seguito al ciclo di induzione, viene effettuata una terapia di consolidamento con lo scopo di eliminare eventuali cellule leucemiche residue e consentire un controllo immunologico autologo.
Dal 1994 gli schemi di consolidamento si basano sull'utilizzo di Citarabina ad alte dosi (3g/m2), o a dosi standard (100-200mg/m2) associata alla somministrazione di altri agenti terapeutici.(27,28,31,32,39) (Tabella 1.3)
Recentemente un importante studio del Medical Research Council ha dimostrato che la somministrazione di Citarabina a dose di 1,5 g/m2 ha efficacia equivalente alla somministrazione di 3 g/m2, in accordo con i dati in vitro del MD Anderson Cancer Center, che mostrano come la trifosforilazione del farmaco necessaria affinché questo venga incorporato nel DNA della cellula e possa svolgere il suo effetto , sia saturata per dosi equivalenti a 1,5 g/m2.(29,30,36)
15 Consolidamento standard Pazienti <60 a rischio citogenetico basso-intermedio Pazienti >60 a con NPM1 mutato 3-4 cicli Citarabina ad alte dosi (3g/m2 ogni 12h giorni 1,3,5) Sopravvivenza libera da malattia 44% Morte trattamento correlata (5%) Tossicità neurologica severa (12%) Pazienti età >60 a Pazienti con comorbidità 2 cicli: Citarabina basse dosi (100-200mg/m2 ogni 12h x 5 giorni)oppure1 ciclo Citarabina dosi intermedie (250-500 mg/m2 ogni 12h per 5 giorni) Altri schemi Consolidamento Schema 3+3+5 Citarabina dose standard (200mg/m2 ogni 12h per 5 giorni) Idarubicina (8mg/m2 ogni 12h per 3 giorni) Etoposide (150mg/m2og ni 12h per 3 giorni )
Altre associazioni Citarabina
(500mg/m2 ogni 12h giorni 1-6) Daunorubicina (50mg/m2 ogni 12h per 3 giorni)
16 Nei pazienti giovani, con rischio intermedio/alto è stato dimostrato un rapporto rischio/beneficio favorevole per il trapianto allogenico da donatore, sia esso da donatore compatibile consanguineo o volontario (Matched Unrelated Donor, da Registro Internazionale) o da donatore alternativo (familiare aploidentico) o da cordone, effettuato in prima o seconda remissione completa.(40,41,42) Oggi vi sono protocolli volti a trapiantare pazienti anche con malattia presente. I vantaggi dell’opzione trapiantologica allogenica sono legati non solo all’effetto della chemio o chemio/radioterapia utilizzata per la preparazione al trapianto (condizionamento) , ma anche e soprattutto all’effetto immunologico graft-versus-leukemia con conseguente riduzione del rischio di ricaduta, nonostante il significativo rischio di morbidità e mortalità legato alle complicanze stesse del trapianto (es.: graft-versus-host disease ed infezioni).
I pazienti appartenenti a gruppo di rischio basso con CBF-Leukemia non sono invece considerati candidati per trapianto allogenico di midollo in prima remissione completa, vista la buona risposta alla sola chemioterapia e il rischio di recidiva pari al 30%. (45)
Si definisce recidiva di malattia:
Riscontro dopo ogni CR o CRi di uno tra i seguenti reperti:
> 5% di blasti leucemici nel midollo o presenza di blasti nel sangue periferico non attribuibili ad altre cause (es rigenerazione midollare). Se non sono evidenti blasti circolanti ma nel midollo sono presenti dal 5-20% di blasti deve essere effettuato un ulteriore aspirato a distanza di una settimana a conferma della recidiva.
Sviluppo di leucemia extramidollare istologicamente documentata.(18) Nei pazienti refrattari al trattamento di induzione o che sono andati incontro a ricaduta la strategia più comune prevede schemi di salvataggio di cui ne sono riportati i più utilizzati in tabella 1.6;(46,47,48) candidare, quando possibile, il paziente a trapianto allogenico di midollo o inserirlo in un trial clinico. Tabella 1.6
17 Schemi terapeutici di
salvataggio
FLA-IDA Fludarabina (30 mg/m2 die infusione giorni 1-5)
Idarubicina (8mg/m2 giorni 1-3) FLAD
(utilizzato anche come bridge therapy in attesa di TMO)
CR 56%
Daunorubicina Liposomiale (80 mg/m2 infusione continua x 3 giorni)
Fludarabina (30 mg/m2 i.c. x 2 giorni)
Citarabina (2g/m2 i.c. x 3 giorni)
FLANG F-AMP 30 mg/m2 IV in 30 minuti giorni 1-5,
Ara-C 2 g/m2/die IV in 4 ore giorni 1-5,
novantrone 10 mg/m2/die IV giorni 1-3,
G-CSF 5 μg/kg dal giorno 0 fino a neutrofili ≥500 /mL.
Tabella 1.6: Schemi terapeutici di salvataggio
L'utilizzo di trapianto autologo di midollo come terapia post-remissione non è attualmente considerato uno stardard; rimane in fase di studio in quanto potrebbe essere vantaggioso in alcuni sottogruppi di pazienti con rischio intermedio.(44) In figura 1.2 è evidenziato l’algoritmo decisionale terapeutico secondo la Società Italiana Ematologia.
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Figura 1.2: Algoritmo decisionale terapeutico secondo la Società Italiana Ematologia Cariotipo favorevole Cariotipo sfavorevole Cariotipo intermedio FLT3-ITD negativo NPM1 non mutato NPM1 mutato CEBPA mutato BAALC > o EVI 1 > o MN1 > BAALC < e EVI 1 < e MN1 < MLL PTD pos MLL PTD neg FLT3-ITD positivo ERG < ERG > HDAC ASCT Trapianto allogenico in Prima RC
Iter terapeutico specifico per la LAP t (15;17) t(8;21), inv(16), t(16;16), trapianto allogenico in II remissione completa Induzione Standard Consolidamento Trapianto allogenico
19 Nuove opzioni Terapeutiche sono in fase sperimentale e si prospetta l’utilizzo di numerosi nuovi agenti, come il G-CSF durante la terapia di induzione e di consolidameno otilizzo di un anticorpo umanizzato anti-CD33 legato ad un agente citotossico (gemtuzumab ozogamicin)(54), o il più nuovo SGN-CD33A(49); altre possibili nuove terapie prevedono l’utilizzo di Analoghi delle Purine quali Fludarabina, Cladribrina e Clofarabina(52), usata anche in associazione a basse dosi di Citarabina (100 mg/m2 per 5 giorni) in pazienti con Leucemia refrattaria o recidivata, , o analoghi delle pirimidine quali Decitabina(53).
Sono in fase di studio numerosi Targeted-agents, quali inibitori di IDH2 mutato, come AG-221, o Volasertib, un inibitore di PLK1. Sembrano inoltre promettenti inibitori di FLT-3 quali Quizartinib, Crenolanib, AS-2215, o Midostaurina, inibitore di FLT3, c-KIT, PDGFRB, VEGFR-2 e PCR.(49,50,51)
E’ attualmente in corso uno studio di fase II del gruppo GIMEMA (PROTOCOLLO AML1310) in cui i pazienti arruolati sono indirizzati ad una diversa terapia post-consolidamento sulla base dell’appartenenza ai diversi gruppi di rischio prognostico.
I pazienti appartenenti alla categoria a basso rischio (core binding factor +, AML senza mutazione c-Kit, AML con NPM1+/ FLT3-) vengono candidati al trapianto autologo, quelli con rischio elevato (cariotipo ad elevato rischio, mutazione ITD), vengono sottoposti a trapianto allogenico di midollo. I pazienti con FLT3-TKD o c-Kit mutati, AML core binding factor +, e quelli appartenenti alla categoria di rischio intermedio vengono stratificati sulla base della valutazione citofluorimetrica della malattia minima residua in modo da ricevere un trattamento idoneo al rischio prognostico (trapianto autologo vs allogenico). La procedura trapiantologica, sia essa autologa o allogenica viene effettuata entro tre mesi dalla fine della terapia di consolidamento.
L’obiettivo primario di questo studio, della durata di 4 anni e sei mesi, è quello di valutare la sopravvivenza globale dei pazienti a 24 mesi, individuando l’iter terapeutico più idoneo in base alle categorie di rischio prognostico e che consenta una migliore qualità di vita dei pazienti. Figura 1.3
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Figura 1.3:Protocollo Gimema AML1310
Diagnosi: LAIPS, citogenetica, genetica (fusione geni,
NPM1, FLT3, c-KIT)
Basso Rischio CBF+/c-KIT-,
NPM1+/FLT3-ITD-
Rischio Intermedio Rischio Elevato Cariotipo, FLT3-ITD+ Induzione (1 ciclo) CR/CRi PR No CR/CRi Induzione (2 ciclo) Consolidamento Terapia Salvataggio Basso rischio Rischio intermedio Rischio elevato MRD- MRD+ Trapianto autologo Trapianto Allogenico CR No CR Uscita dallo studio
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1.5 Complicanze
La chemioterapia convenzionale si associa ad un 15% di mortalità durante il primo ciclo e ad un 5% nei cicli successivi, dovuta in gran parte ad infezioni che intervengono nel periodo di neutropenia.
Il National Cancer Institute ha definito 5 gradi di tossicità valutati mediante la conta assoluta dei neutrofili, come indicato in tabella 1.7.(58)
Grade Absolute neutrophil count (× 109/L)
A
0 Within normal limits
1 ≥ 1.5 to < 2.0
2 ≥ 1.0 to < 1.5
3 ≥ 0.5 to < 1.0
4 <0.5
Tabella 1.7: According to the National Cancer Institute Common Toxicity Criteria version 2.0
I pazienti sottoposti a chemioterapia intensiva che vanno incontro a neutropenia hanno un rischio infettivo definito dalle linee guida del Infectious Diseases Society of America come elevato quando la neutropenia dura più di 7 giorni e la conta assoluta dei neutrofili scende al di sotto di 100/mm3, in presenza di comorbidità importanti e di instabilità clinica; il rischio infettivo è definito invece basso quando la neutropenia si risolve in meno di 7 giorni.(57)
La chemioterapia aumenta il rischio di infezioni agendo sia sulla produzione dei neutrofili sia per gli effetti citotossici diretti sulle cellule, soprattutto dell’apparato gastrointestinale in continua proliferazione;
I siti più spesso coinvolti nelle infezioni sono il tratto gastrointestinale, le prime vie aeree ed i polmoni, il tratto urinario e la cute.
22 Per quanto riguarda l’apparato gastrointestinale una complicanza importante e particolarmente frequente nei pazienti neutropenici sottoposti a chemioterapia intensiva per Leucemia Mieloide Acuta è rappresentata dalla Enterocolite del neutropenico (Neutropenic Enterocolitis: NEC).
2.ENTEROCOLITE DEL NEUTROPENICO
2.1 Introduzione
L’Enterocolite del neutropenico, anche chiamata tifilite (dal greco Typhlon che significa ceco), è una sindrome clinica con sostanziale morbidità e mortalità che si verifica in pazienti neutropenici sottoposti a regimi chemioterapici intensivi.(59) Il tratto intestinale è un sito comune di insorgenza di infezioni in pazienti con neoplasie ematologiche durante i periodi di neutropenia, e l’enterocolite del neutropenico ne rappresenta la più importante entità clinica, in quanto colecistiti, appendiciti e candidiasi epatolienale risultano essere meno frequenti.(60)
2.2 Epidemiologia e Fattori di rischio
La reale incidenza della NEC è sconosciuta, in quanto la letteratura presenta in merito importante variabilità, probabilmente dovuta alla mancanza di uniformità nella definizione della patologia e alle manifestazioni cliniche comuni a numerosi altri disturbi intestinali che non ne hanno consentito la effettiva identificazione diagnostica, con un range che va da 0,8 a 26%.(61,62) Studi autoptici in bambini
23 hanno riportato un tasso di incidenza del 46%.(63) Cartoni in uno studio retrospettivo del 2001 riporta una incidenza di diagnosi confermata con utilizzo di US del 3%,(64) mentre Picardi in un piccolo studio prospettico del 1999 evidenzia la presenza di Enterocolite del Neutropenico in due pazienti su 20 con leucemia mieloide acuta(65). In una analisi sistematica effettuata poi da Gorschluter nel 2005 è stata calcolata una incidenza del 5,3% in pazienti ospedalizzati per neoplasie ematologiche, chemioterapie in tumori solidi o per anemia aplastica.(66) Altri autori hanno considerato però tale dato una sottostima evidenziando che l’enterocolite del neutropenico è la più frequente patologia intestinale in pazienti neutropenici con febbre, dolore addominale e diarrea conseguenti a chemioterapia, rappresentando il 50% di questa popolazione.(67,68,69)
L’enterocolite del neutropenico è stata inizialmente descritta in bambini sottoposti a ciclo di induzione per Leucemia Acuta. E’ stata poi riportata anche in pazienti adulti con neoplasie ematologiche, e neutropenici in seguito ad altre cause tra cui aids o terapie immunosoppressive.(59)
Il tasso di mortalità è stato valutato tra il 50 e il 100%,(70,71) anche se i progressi nella gestione di questa pericolosa complicanza negli ultimi anni, hanno portato ad una riduzione di tale stima.
Le prime evidenze sulla localizzazione della Enterocolite del Neutropenico ne ritenevano il coinvolgimento limitato all’area Ileocecale, a causa della scarsa vascolarizzazione di questa regione; è stato poi successivamente chiarito che la NEC interessa spesso altre porzioni del Colon.(67) Un recente studio ha correlato immagini TC con dati istopatologici e clinici ed ha dimostrato che il coinvolgimento del solo intestino ceco si ha nel 28% dei casi, con un interessamento di tratti più estesi di Colon in ben il 75% dei casi, e anormalità a livello del piccolo intestino nel 66%.(72)
I fattori di rischio per l’insorgenza della NEC comprendono preesistenti patologie intestinali come ad esempio diverticolite, presenza di infiltrazione tumorale e precedenti interventi chirurgici.(67)
L’insorgenza di Enterocolite del Neutropenico è più comune nei pazienti con Leucemia mieloide acuta trattati con Citosina Arabinoside e Idarubicina, anche se è stata riportata in pazienti con altre patologie neoplastiche inclusi Linfomi e
24 tumori solidi, in pazienti con AIDS, con anemia aplastica e neutropenia ciclica che non hanno ricevuto terapie citotossiche. Recentemente è stata evidenziata l’associazione tra NEC e Taxani (docetaxel, Paclitaxel), e vinorelbina, usati nel trattamento di tumori solidi quali mammella, polmone e ovaio.(66,73,74) Altri agenti usati nei pazienti con tumori solidi associati con la comparsa di Enterocolite del Neutropenico sono 5-Fluorouracile, Capecitabina, ciclofosfamide, ifosfamide, cisplatino e carboplatino.(75,76)
2.3 Eziopatogenesi
L’eziopatogenesi della patologia è scarsamente compresa e probabilmente multifattoriale. Un elevato numero di fattori possono contribuire all’insorgenza della Enterocolite del Neutropenico incluso il danno alla mucosa intestinale causato dagli agenti citotossici, la neutropenia che riduce la risposta immune contro l’invasione locale dei microrganismi intestinali e l’infiltrazione leucemica dell’intestino; giocano un ruolo inoltre le emorragie intramurali dovute alla severa trombocitopenia e uno shift della normale microflora intestinale da commensale a patogena opportunista come avviene in pazienti ospedalizzati e recentemente trattati con farmaci antimicrobici o antifungini.(59,70,77)
Nella genesi della sindrome clinica è implicata l’interazione tra mediatori pro-infiammatori dal lume intestinale e i componenti dell’ immunità innata nel tessuto sottomucoso per cui è stato evidenziato il valore predittivo di determinati markers quali CRP e IL-8.(78)
Da reperti autoptici o chirurgici l’osservazione macroscopica dell’intestino interessato mostra dilatazione, edema e frequentemente emorragie. Essudati contenenti detriti cellulari e fibrina possono ricoprire le aree di severa ulcerazione. La perforazione intestinale è presente nel 5-10% dei casi.(67) Alla microscopia si evidenzia edema della mucosa o dell’intera parete intestinale, ulcerazioni mucose, emorragie focali e necrosi mucosa o transmurale. Nelle lesioni si ritrovano infiltrati infiammatori mononucleari da lievi a moderati con presenza di linfociti,
25 plasmacellule e istiociti. Reperto tipico e significativo è rappresentato dall’assenza di granulociti.(64) Figura 2.1
Figura 2.1: Campione di emicolectomia destra. Il tratto mostra dilatazione, edema e ischemia di intestino ceco, ileo e colon ascendente asportato da un paziente con enterocolite del neutropenico.(79)
L’Enterocolite del Neutropenico è frequentemente polimicrobica, così come altre infezioni intestinali. Studi hanno evidenziato la presenza nella parete intestinale o nel liquido peritoneale di bacilli gram negativi, cocchi gram positivi e varie specie di Candida. Batteriemia insorge in circa il 50% dei casi, con organismi enterici come Pseudomonas Aeruginosa, Escherichia Coli, alcune specie di Klebsiella, tra cui K.Pneumoniae, streptococchi viridanti, enterococchi ed anaerobi tra i quali i più frequentemente isolati sono Bacteroides e Clostridium.(67,74,77) Molto importante sembra essere la presenza di Clostridium Septicum, isolato in pazienti con NEC che vanno incontro a sepsi fulminante e decesso più frequentemente rispetto a quelli in cui si ritrovano altri microrganismi.(79,80,81) Nel 16% dei pazienti si evidenziano nel sangue organismi fungini, di cui Candida Albicans rappresenta il più frequente. In studi recenti sono state isolate altre specie di
26 Candida (C.glabrata, C.tropicalis) o funghi come Aspergillo e Trichosporon Beigelii.(82)
2.4 Clinica
La presentazione clinica della Enterocolite del Neutropenico è variabile e rappresentata da sintomi aspecifici e associabili anche a numerose altre patologie intestinali. Tra i sintomi e segni più frequenti si annoverano dolore addominale, febbre, diarrea acquosa o sanguinolenta e distensione addominale che può essere diffusa o interessare un determinato quadrante.(67)
Altri possibili sintomi di accompagnamento sono nausea, vomito, presenza di massa addominale, riduzione della peristalsi intestinale e sanguinamento.(59) Tabella 2.1
Dolore Addominale
Febbre Diarrea Peritonismo Diarrea
Sanguinolenta N di pazienti Riferimenti + + + 3 Abbasoglu et al. + + + 3 Alexander et al + 2 Alt et al. + + 2 Avigan et al. + + + 6 Benz et al. + + + (+) 3 Boggio et al + + + 1 Coleman et al + + + (+) (+) 44 Cartoni et al + + 4 Frick et al + + + + 2 Furonaka et al. + + + (+) (+) 18 Gomez et al. + + + 3 Hammerstrom et al. + + + 9 Hsu et al. + (+) (+) (+) (+) 11 Jain et al. + + + + + 5 Koroussis et al
27 + + + + + 4 Mulholland et al. + + 2 Newbold et al. + + (+) (+) (+) 25 Shamberger et al. + 14 Song et al. + + + 1 Verbeecket al. + + + (+) (+) 6 Wach et al. + + (+) 22 Wade et al. + + + 2 Weinberger et al.
Tabella 2.1: Caratteristiche cliniche Enterocolite del Neutropenico (83)
Il dolore addominale è sempre presente, anche se la sua distribuzione può essere variabile, mentre la febbre talora può mancare, soprattutto nei pazienti severamente immunocompromessi o che hanno effettuato terapie con corticosteroidi o altri agenti immunosoppressivi. In un piccolo numero di pazienti i reperti addominali possono essere minimi, o evolvere con il tempo. (66,67)
Occasionalmente le manifestazioni cliniche possono insorgere o peggiorare dopo il recupero dalla neutropenia per il ripristino della risposta infiammatoria.
I sintomi si verificano solitamente nei 30 giorni seguenti l’inizio della chemioterapia citotossica, con uguale frequenza durante terapia di induzione, remissione o recidiva di malattia.(59)
I pazienti che hanno avuto un episodio di NEC presentano un sostanziale rischio di recidiva o ricorrenza.(84)
Le complicanze possono essere tardive e comprendere sanguinamenti, perforazione intestinale o formazione di ascessi.
28
2.5 Diagnosi
La definizione diagnostica della Enterocolite del Neutropenico è stata oggetto di controversie e dibattiti nella comunità scientifica, soprattutto per la mancanza di sintomi specifici e di una chiara definizione della patologia che hanno reso difficile stabilire criteri uniformemente accettati.
A tale proposito Gorschluter nel 2005 ha effettuato una ricerca sistematica con la quale ha cercato di stabilire criteri diagnostici appropriati, analizzando un totale di 145 articoli di cui 64 report di singoli casi, 30 discussioni di due/tre casi, 13 reviews narrative, 34 serie di casi retrospettivi con più di tre casi e 4 studi prospettici diagnostici. In questa analisi è stato evidenziato che il termine Enterocolite del Neutropenico contiene in sé 3 elementi essenziali per la diagnosi:
1) Il paziente deve essere Neutropenico 2) Si tratta di una infiammazione
3) Questa infiammazione interessa l’intestino
A questi occorre aggiungere criteri patogenetici quali la presenza di infezione, che questa sia invasiva e che il Clostridium Difficile non sia il microrganismo responsabile. Aggiungendo tali valutazioni ai riscontri ultrasononografici di ispessimento di parete intestinale > 4 mm, Gorschluter ha suggerito come criteri diagnostici per Enterocolite del Neutropenico:
Febbre (temperatura ascellare > 38°C o rettale >38,5°C), e
Dolore addominale (almeno di grado 3 determinato dal paziente utilizzando una scala analogica visiva con gradi da 1 a 10), e
Dimostrazione ultrasonografica o TC di ispessimento di parete addominale > 4 mm (scansione trasversale) per più di 30 mm di lunghezza (scansione longitudinale) in un qualsiasi segmento intestinale.(66)
Nesher basandosi su questi criteri ha suddiviso i rilievi in criteri maggiori in cui sono inclusi la Neutropenia, l'ispessimento di parete all'ultrasonografia > 4 mm, e la presenza di febbre, e criteri minori in cui sono considerati aspecifici il dolore
29 addominale, la distensione addominale, i crampi addominali, la diarrea e il sanguinamento gastrointestinale basso.(67) Tabella 2.2
Criterio Rilievo Osservazioni
Maggiore Neutropenia ANC< 500 x 10-9 cell/L Ispessimento di parete a esame US o TC > 4mm (scansione trasversale) su più di 30 mm di lunghezza (scansione longitudinale) Febbre (può essere
assente in una minoranza di pazienti e alcuni possono essere ipotermici) 38,3°C (orale o rettale) Minore/non specifico
Dolore Addominale 3 su una scala analogica visiva (1-10) Distensione Addominale Crampi addominali Diarrea Sanguinamento gastrointestinale basso
Tabella 2.2: criteri diagnostici NEC
Data quindi la scarsa specificità del quadro sintomatologico dell’Enterocolite del Neutropenico, l’imaging radiografico rappresenta il più importante strumento diagnostico nonché di indubbio valore predittivo prognostico.
30 L’ecografia addominale si è rivelata, insieme alla TC, l’esame principale nella valutazione dell’enterocolite del neutropenico, essendo in grado di supportare la diagnosi mostrando l’ispessimento patologico della parete intestinale, che rappresenta il principale reperto macroscopico in pazienti con NEC e che ne riflette la patogenesi: infiammazione transmurale con ulcerazione mucosa, edema delle pareti, necrosi, teleangectasie, e formazione di ematomi intramurali.(64,72) Oltre all’ispessimento di parete US e TC permettono la visualizzazione di altri reperti quali massa infiammatoria nel quadrante inferiore destro, ceco dilatato e ripieno di liquido, fluido pericecale o infiammazione nei tessuti molli pericecali. L’ispessimento di parete alla ecografia dell’addome appare come una massa rotondeggiante con echi centrali densi e ampia periferia ipoecogena. (64,85)
L’ispessimento di parete può evidenziarsi con diversi patterns, da una completa cancellazione del lume e perdita di distinzione degli strati della parete intestinale, alla riduzione del numero degli strati che si rispecchia in una zona a risoluzione eterogenea con media ecogenicità. In alcuni casi si rilevano setti murali iperecogeni flottanti all’interno del lume, che corrispondono a zone di mucosa necrotica, come dimostrato dai reperti autoptici.(85,86,87)
L’outcome della Enterocolite del Neutropenico secondo Cartoni et al (2001) è fortemente legato all’entità dell’ispessimento di parete rilevato all’ecografia; pazienti con ispessimento di parete >10 mm, presentano rischio di mortalità più elevato rispetto ai pazienti in cui l’ispessimento di parete è di minore entità.
31 neutropenico mostrante con ispessimento eccentrico di parete intestinale.(60)
Figura 2.3: Ecografia trasversale di colon discendente in paziente con enterocolite del neutropenico in cui si evidenzia ispessimento concentrico, omogeneo di parete intestinale.(60)
Figura 2.4: Ecografia trasversale di intestino ceco in paziente con enterocolite del neutropenico con ispessimento di parete intestinale irregolare. Mucosa iperecogena e strati più profondi
32 (ipoecogeni) sono entrambi coinvolti (A). (B) Ecografia longitudinale che conferma la presenza di ispessimento della parete cecale. (60)
Figura 2.5: Immagine Ecografica: La parete colica si mostra severamente ipoecogena, ispessita (11 mm) e non stratificata con perdita del pattern delle austre. Il lume è distorto (frecce bianche). Linee altamente ecogene circondano la parete ispessita e sono coerenti con la presenza di cavità contenti gas.(88)
La possibilità di effettuazione al letto del paziente rende l’ecografia preferibile alla TC in quei pazienti che non possono essere facilmente mobilizzati e trasportati al reparto di Radiologia per varie ragioni, e la sua ripetibilità ne permette un agevole utilizzo nel monitoraggio del decorso clinico dei pazienti e dell’andamento della terapia misurabile con la riduzione dell’ispessimento della parete intestinale.(83)
33
Figura 2.6: Immagine TC coronale. Immagine TC coronale in paziente con Enterocolite del Neutropenico 10 giorni dopo l’inizio della chemioterapia per tumore della Mammella. Ceco ed Ileo sono grossolanamente ispessiti con obliterazione del lume.(79)
Figura 2.7: Immagine TC in sezione trasversale. Immagine TC con contrasto in paziente con Enterocolite del Neutropenico in seguito a chemioterapia citotossica per tumore della Mammella che mostra ispessimento della parete cecale, con evidenza di aria nello spessore parietale consistente in Pneumatosi Intestinale.(79)
34 L’utilizzo di radiogrammi dell’addome è ritenuto di valore limitato data la scarsa specificità e sensibilità dei reperti; può risultare utile nel rivelare la presenza di aria libera addominale in caso di perforazione intestinale, e occasionalmente mostrare dilatazione del ceco e delle anse adiacenti del tenue.(89,91)
Il Clisma Opaco non dovrebbe essere effettuato, dato il rischio di complicanza perforativa, e in quanto determinando un aumento della pressione ileocecale può produrre ischemia.
Altre metodiche quali scintigrafia con gallio, o l’utilizzo di granulociti marcati con Indio, non sono routinariamente effettuate nel sospetto di Enterocolite del Neutropenico, e possono fornire informazioni addizionali solo in limitate circostanze. (89,90)
2.6 Diagnosi Differenziale
E’ importante considerare altre possibili patologie addominali in diagnosi differenziale con l’Enterocolite del Neutropenico, tra cui colite pseudomembranosa, appendicite, colite ischemica, colite da CMV, enteriti infettive o ostruzioni intestinali che possono presentarsi con le stesse manifestazioni cliniche.(92) Tabella 2.3
Infezioni Opportunistiche
Colite Pseudomembranosa Enterocolite del Neutropenico Colite CMV Esofagite/Gastrite Enterite da Micobatteri Gastrite da Criptosporidium Colangite AIDS-Correlata Ascesso Epatosplenico
35 Condizioni trattamento-correlate GVHD intestinale Ulcera peptica Pancreatite Calcolosi Renale
Disturbo veno-occlusivo epatico Esacerbazione IBD o Diverticolite
Complicanze da patologie primarie
Perforazione intestinale
Ostruzione/invaginazione intestinale Emorragie GI
Ostruzione Tratto Biliare
Tabella 2.3. Cause di addome acuto nel paziente immunocompromesso
La colite pseudomembranosa è un’infezione acuta causata da Clostridium Difficile, che si presenta con diarrea, disidratazione, dolore addominale, febbre e leucocitosi. Nella maggior parte dei casi si tratta di una pancolite che in casi severi può progredire fino allo sviluppo di Megacolon tossico o perforazione intestinale. La diagnosi è effettuata con ricerca della tossina di Clostridium Difficile su campioni di feci e con l’osservazione mediante sigmoidoscopia di caratteristiche pseudomembrane sulla mucosa colica costituite da placche rilevate di colore giallastro. Con utilizzo di ultrasuoni o di TC si evidenzia nell’ 86% dei casi un ispessimento di parete da moderato a severo. Tipico il riscontro del così detto segno della fisarmonica.(93,94)
Discriminante per la diagnosi differenziale con NEC è l’entità solitamente maggiore di ispessimento di parete (media di 15mm contro 7 mm)(72) rilevata nella colite pseudomembranosa e la mancanza di Pneumatosi intestinale riportata in un 20% di casi di enterocolite del neutropenico.
Altra condizione clinica che entra in diagnosi differenziale con la NEC è rappresentata dalla colite da CMV; il CMV causa una vasculite dei piccoli vasi che può determinare a livello colico ischemia e necrosi focale della parete intestinale. Anche in questa affezione è di comune riscontro TC un ispessimento di parete associato a mesenteric stranding.(95) L’evidenza maggiormente caratteristica di Colite da CMV è l’edema murale con ulcerazione profonda, che
36 ne permette la differenziazione da NEC e altri disturbi intestinali.
Da menzionare come diagnosi differenziale per l’Enterocolite del Neutropenico è anche la GVHD acuta, che si presenta solitamente nei primi 100 giorni da trapianto allogenico di midollo nel 15-50% dei pazienti. La sintomatologia addominale di presentazione è scarsamente specifica e la TC o gli ultrasuoni evidenziano un ispessimento di parete che può essere discontinuo, con il piccolo intestino interessato nel 100% dei casi. Mesenteric stranding è evidente in circa il 75% dei pazienti ed è tipica l’insorgenza di vasa recta. Reperti extra-intestinali caratteristici sono ispessimento di parete della colecisti, presenza di fluido periportale e pericolecistico e epastosplenomegalia.(96) Nella tabella 2.4 sono riassunti i principali caratteri TC di diagnosi differenziale tra NEC e le condizioni sopra riportate. Enterocolite del neutropenico Colite Pseudo-membranosa Colite da CMV GVHD intestinale Ispessimento parete (%) 100 (7mm) 86 (11-15 mm) 92 (15 mm) 100 (tenue) 59 (colon) Nodularità parete (%) 2% 38% Contrast enhancement (%) 28 18 (target enhancement) 29 (target enhancement) 54 Dilatazione parete (%) 38 14 23-86 Mesenteric Stranding (%) 51 (pronunciato) 45 (leggero) 92 73 Ascite (%) 43 38 42 28-45
Distribuzione Colon destro +-
intestino tenue Pancolite (46%)
<5% pancolite 40% intestino
37 Reperti normali (%) 14 8 Caratteristiche discriminanti Pneumatosi intestinale (20%) Segno della fisarmonica Ulcerazioni profonde Adenopatie (16%) Splenomegalia (36%) edema periportale (36%), GB enhancement di parete (23%)
Tabella 2.4: Principali caratteri TC di diagnosi differenziale tra Enterocolite del neutropenico e altre condizioni cliniche
In uno studio prospettico Gorschluter nel 2002 ha analizzato 62 episodi di neutropenia chemioterapia-correlata in pazienti con leucemia acuta mieloide per determinare l’ incidenza e le cause di infezioni addominali e definire il valore diagnostico dell’uso combinato di ecografia e dati microbiologici in pazienti con febbre diarrea e dolore addominale. I riscontri ecografici sono stati integrati con i dati microbiologici e clinici e hanno permesso di suggerire che:
(I) l’ispessimento intestinale deve essere considerato un segno di enterocoliti infettive, mentre non è presente nelle mucositi indotte da chemioterapia;
(II) che virus e batteri classicamente patogeni intestinali (Salmonella, shighella, Yersinia, Escherichia Coli enteroemorragico) e Crisptosporidium hanno incidenza molto bassa;
(III) e ancora che le infezioni addominali potrebbero essere sottostimate quando non viene effettuata una ecografia in ogni paziente con dolore addominale.(60)
38
2.7 Terapia
Il Trattamento dell’Enterocolite del Neutropenico ha subito una importante evoluzione nel corso degli anni, in accordo alla incrementata comprensione del quadro clinico e alla possibilità di effettuare una diagnosi precoce, essenziale per la gestione di tale complicanza che espone ad un elevato rischio di morbidità e mortalità.
Nel 1979 Varki riportò il successo di un intervento chirurgico di emicolectomia destra con anastomosi ileo colica in un paziente con leucemia linfoblastica acuta che aveva sviluppato NEC;(97)
Questa e altre simili evidenze, basandosi inoltre sul concetto che la maggior parte dei pazienti andava incontro a coinvolgimento di tutto lo spessore colico con conseguente emorragia, necrosi, e perforazione soprattutto a carico dell’intestino ceco, portarono alla convinzione che la migliore scelta terapeutica nei pazienti con enterocolite del neutropenico fosse un intervento chirurgico precoce e aggressivo. Di pari passo con lo sviluppo delle misure mediche generali di supporto, recenti studi hanno poi riportato l’esito favorevole della terapia conservativa, senza prevedere l’utilizzo della chirurgia nella gestione della maggior parte dei pazienti con NEC.(67)
L’intervento chirurgico è ad oggi riservato a casi selezionati sulla base dei criteri proposti da Shamberg(98):
Persistenza di sanguinamento gastrointestinale dopo correzione di coagulopatie, trombocitopenia e neutropenia
Presenza di aria libera in cavità peritoneale indicativa di perforazione intestinale
Deterioramento delle condizioni cliniche nonostante appropriata gestione medica
Sviluppo di altre indicazioni chirurgiche quali appendicite o colecistite. In assenza di tali criteri è raccomandata la gestione clinica conservativa.
Inoltre in un recente studio Badgwell ha suggerito che, quando possibile, è preferibile dilazionare l’intervento chirurgico al momento in cui si sia verificato il
39 recupero dalla neutropenia.(99)
La modalità e l’aggressività dell’intervento chirurgico sono indicate caso per caso. Resezioni dei tratti intestinali necrotici sono raccomandate in caso di perforazione ed è preferibile effettuare in un primo tempo una diversione fecale e rimandare la anastomosi definitiva al momento del recupero dalla neutropenia. Occorre prestare cautela anche in assenza di evidente gangrena in quanto può essere presente necrosi mucosa nascosta sotto una minima infiammazione sierosa.
Figura 2.8: Porzione di Colon con evidente necrosi emorragica, ispessimento e congestione di parete.
Le misure terapeutiche generali di supporto includono riposo intestinale con aspirazione naso gastrica, nutrizione parenterale, quando necessaria, e supporto di liquidi per via endovenosa. Trasfusioni di piastrine possono essere necessarie in pazienti con severa granulocitopenia.(67) Nei pazienti che sviluppano alterazioni coagulative è imposta la correzione. L’uso del Fattore Stimolante le colonie granulocitarie (G-CSF), che accelera la ripresa dei neutrofili e di conseguenza la guarigione e il recupero, è raccomandato dalle linee guida della American Society of Clinical Oncology per tutti i pazienti con febbre e neutropenia ad alto rischio di complicanze associate ad infezioni, e che hanno fattori prognostici predittivi di scarso outcome clinico. Nonostante la mancanza di studi prospettici in merito al suo utilizzo nei pazienti con entercolite del neutropenico essendo questa una complicanza con prognosi potenzialmente negativa, l’opinione degli esperti è che
40 il G-CSF dovrebbe essere utilizzato, per favorire il recupero dei neutrofili, nei pazienti con NEC.(100,101,105)
Il ruolo delle trasfusioni di granulociti o dei fattori di crescita ematopoietici non è stato adeguatamente chiarito e rimane controverso per il fatto che essendo questi implicati nel ripristino della risposta infiammatoria associata con la ricostituzione mieloide, possano avere un impatto negativo sulla integrità della parete intestinale. Trasfusioni di granulociti possono essere utili in pazienti selezionati con neutropenia prolungata e severa, ma non sono raccomandate di routine.
In tutti i pazienti con Enterocolite del Neutropenico è fondamentale la pronta somministrazione di una terapia antibiotica ad ampio spettro. La scelta di specifici agenti dipende dalla epidemiologia e suscettibilità locale, dai pattern di resistenza e dalla esposizione a precedenti antimicrobici, ma deve includere copertura contro organismi enterici Gram negativi, quali P. Aeruginosa e E. Coli, anaerobi e enterococchi.(101,102)
Nonostante farmaci in Monoterapia quali Imipenem, Meropenem, e Piperacillina/ Tazobactam possano essere adeguati in alcuni pazienti, sono raccomandati di preferenza regimi di combinazione, soprattutto nei pazienti colonizzati o in cui ci sia sospetto di infezione con patogeni resistenti (bacilli gram negativi ESBL produttori,VRE, MRSA, o organismi multiresistenti).
Le linee guida della Infectious Disease Society of America del 2003 per l’uso di antimicrobici in pazienti neutropenici o con infezioni intra-addominali complicate suggeriscono l’utilizzo di agenti con copertura ad ampio spettro come Meropenem, Imipenem/Cilastatin, Piperacillin/ Tazobactam, Ciprofloxacin più Metronidazolo, o una cefalosporina di terza o quarta generazione associata a metronidazolo. Non essendoci ad oggi studi randomizzati rivolti nello specifico ai pazienti con Enterocolite del Neutropenico, sembrano poter essere adeguate le raccomandazioni presenti per pazienti con Febbre di origine sconosciuta (FUO), seppure utilizzate in regimi di combinazione e con maggiore intensità vista la scarsa prognosi legata alla Enterocolite del Neutropenico.(103,104)
Un’iniziale terapia empirica antifungina, secondo Nesher non rientra nel trattamento di routine data la ridotta frequenza di infezioni fungine invasive nei pazienti con NEC (5% casi). E’ ragionevole, secondo tale autore, aggiungere
41 copertura antifungina dopo 72-96 ore dall’inizio della terapia antibatterica se questa non ha determinato segni di miglioramento clinico.(67) E’ inoltre auspicabile la somministrazione di un agente attivo contro il Clostridium Difficile nel caso questo non possa essere escluso.
Emocolture positive si hanno nel 18-44% dei pazienti e possono essere utili nella determinazione della scelta terapeutica.(70)
La terapia antimicrobica e le misure di supporto devono essere proseguite fino alla risoluzione dei sintomi clinici e alla normalizzazione dei reperti di laboratorio inclusi il ripristino della temperatura corporea normale, il recupero dalla neutropenia e dalla trombocitopenia, la ripresa di una normale funzione intestinale, e la risoluzione della batteriemia se inizialmente presente.(67)
I pazienti devono essere accuratamente monitorati utilizzando ripetuti esami ecografici o TC per verificare la riduzione dell’ispessimento della parete intestinale in aggiunta alla valutazione della risposta clinica, sia durante il corso della patologia sia per un periodo di tempo successivo, in quanto a rischio di insorgenza di recidiva, anche se non comune.
La terapia antineoplastica dovrebbe essere, dopo accurate considerazioni, procrastinata fino al completo recupero dalla enterocolite; inoltre nel caso in cui l’ episodio fosse stato precipitato da un determinato agente o regime terapeutico i cicli successivi dovrebbero prevedere altri tipi di farmaci o combinazioni.
42
Figura 2.9: Algoritmo proposto per la gestione dei pazienti con enterocolite del neutropenico(67)
Paziente con sospetta enterocolite del neutropenico (febbre, neutropenia, sintomi/segni addominali)
Emocromo completo, studi di coagulazione Test di funzione epatica e renale US o TC
Ricerca di tossina di C. Difficile o PCR
Altre cause ovvie quali appendicite, GVHD, Colite da Clostridium Difficile
Conferma di enterocolite del neutropenico
ANC< 500 mm3
Ispessimento parete intestinale > 4 mm
Continuare la terapia generale di supporto fino alla risoluzione dei sintomi
Monitorare ispessimento di parete intestinale con US o TC
Continuare somministrazione antibiotica fino a risoluzione dei sintomi e neutrofili>
1000/mm3
Rimandare la chemioterapia fino alla piena risoluzione del quadro; considerare
modificazioni di regime se ulteriore chemioterapia è necessaria
ANC< 100/mm3
Ispessimentoparete intestinale >
10 mm
Emorragia intestinale persistente Perforazione intestinale/
Addome Acuto Intervento chirurgico Considerare G-CSF e/o trasfusioni di granulociti
Riposo intestinale (considerare TPN) + supporto di liquidi
Mantenere Emoglobina > 7 gr/dl, piastrine > 50.000/l, correzione anormalità coagulative
Antibiotici ad ampio spettro per via parenterale (considerare utilizzo di antifungini) Gestione medica o chirurgica Intervento chirurgico Considerare G-CSF e/o trasfusioni di granulociti
43
2.8 Mortalità e Prognosi
La mortalità della enterocolite del neutropenico è riportata essere molto elevata. Alcuni autori rilevano un tasso di decessi del 50-100%.(106) Gorschluter in uno studio prospettico con 62 episodi di neutropenia chemioterapia indotta ha riscontrato 4 casi di Enterocolite del Neutropenico di cui due deceduti in seguito allo svilupo di shock settico.(60) Cartoni in una importante review del 2001 ha esaminato 88 casi di enterocolite del neutropenico evidenziando una mortalità del 29,5%.(64) Tali stime di elevata mortalità sono dovute alla particolare aggressività della enterocolite del neutropenico in accordo con alcuni fattori prognostici, tra i quali riveste indiscussa importanza la severità dell’ispessimento di parete intestinale evidenziata mediante esame ecografico o TC. Come evidenziato da Cartoni l'ispessimento di parete >10 mm è correlato con un peggiore outcome della enterocolite del neutropenico, sia in termini di durata della sintomatologia sia in termini di mortalità. Figura 2.10
Figura 2.10: Correlazione tra entità di ispessimento di parete addominale e mortalità nell' Enterocolite del neutropenico
0,00 5,00 10,00 15,00 20,00 25,00 30,00 < 10 mm > 10 mm n u m e ro d i p az ie n ti ispessimento di parete
mortalità pazienti con NEC in
accordo con BWT
vivi morti
44 Nessuna differenza è stata invece riscontrata per quanto riguarda la durata della neutropenia prima dello sviluppo dei sintomi, né per quanto concerne l’intervallo tra l’inizio della chemioterapia e l’insorgenza della sintomatologia di enterocolite del neutropenico, e tantomeno nessuna correlazione è stata evidenziata con la durata della conta assoluta dei neutrofili <500/mm3 o <100/mm3.(64)
Quindi un ispessimento di parete >10 mm evidenziato mediante ecografia addominale in pazienti con clinica compatibile con enterocolite del neutropenico rappresenta un segno prognostico fortemente negativo e tali pazienti devono quindi essere sottoposti a terapia di supporto intensiva con riposo intestinale, nutrizione parenterale totale e terapia antibiotica e antifungina.
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SCOPO DELLA TESI
L’enterocolite del neutropenico è una entità patologica grave che si riscontra in pazienti neutropenici sottoposti a trattamenti chemioterapici intensivi e che presenta importante morbidità e mortalità, legata alla presentazione clinica poco specifica e alla mancanza di criteri uniformemente accettati per la diagnosi. Proprio in relazione a queste considerazioni, per lo sviluppo di questa tesi abbiamo effettuato uno studio prospettico, valutando 109 pazienti con leucemia mieloide acuta ricoverati nell’unità operativa di Ematologia dell’azienda ospedaliera universitaria pisana dal 2007 al 2014 con lo scopo di verificare:
L’incidenza di NEC
La correlazione tra sviluppo di NEC e determinati cicli chemioterapici Se l’ecografia bed-side effettuata precocemente possa consentire una terapia immediata con riduzione della mortalità rispetto a quanto riportato in letteratura
Una precoce ecografia bed-side potrebbe far cambiare i criteri diagnostici suggeriti in letteratura?
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MATERIALI E METODI
Negli ultimi 7 anni tutti i pazienti ricoverati presso il nostro Reparto di Ematologia (corsia di chemioterapia intensiva e trapianti di midollo), (Dipartimento di Oncologia, dei Trapianti e delle Nuove Tecnologie in Medicina U.O. Ematologia Pisa, Università di Pisa) con diagnosi di leucemia mieloblastica acuta, che sono stati sottoposti a chemioterapia, sono stati prospetticamente arruolati nello studio (N=109).
I pazienti sono stati studiati tutti con la medesima metodica come di seguito descritto:
- Un’ecografia addominale al letto del paziente (bed-side US) con studio sia dei parenchimi addominali che dell’ intestino è stata eseguita su tutti i pazienti baseline (prima di ricevere la chemioterapia) e non appena un sintomo quale febbre e/o diarrea e/o dolore addominale o una combinazione di sintomi (compresa la febbre) è comparso.
- L’ecografia è stata eseguita entro 12 ore dalla comparsa dei sintomi sopra descritti.
- L’ecografia è stata eseguita su tutti i pazienti utilizzando il medesimo ecografo portatile, munito di sonde dedicate sia allo studio dei parenchimi addominali che dell’intestino. L’apparecchio ecografico utilizzato è inoltre dotato di software dedicati ad una eventuale ecografia con mezzo di contrasto.
Il mezzo di contrasto utilizzato è un mezzo di contrasto ecografico (CEUS) di seconda generazione (Sonovue®) costituito di microbolle di un gas inerte (esafluoruro di zolfo) circondate da un guscio di fosfolipidi. Ciascuna microbolla ha un diametro di 2.5 micron, passa il circolo polmonare, ha un’escrezione polmonare mentre i fosfolipidi vengono metabolizzati dal fegato (pertanto può essere somministrato anche in pazienti con insufficienza renale). E’ un m.d.c blood-pool cioè non fuoriesce dai vasi sanguigni. Permette di analizzare la vascolarizzazione a livello sia arterioso che venoso sino alla rete capillare, avendo una microbolla le dimensioni di un globulo rosso. A differenza pertanto
47 dell’ecocolordoppler, la CEUS consente un’analisi anche del letto capillare. (Figura 3.1)
Figura 3.1: Mezzo di contrasto Sonovue(a), microbolle(b)
Lo studio dell’intestino è stato eseguito come riportato in letteratura ed è stato esteso dall’intestino tenue al colon con paziente non necessariamente digiuno.(Puylaert JB.2001 & Kuzmich S. 2009).(108,109)
Nel nostro studio sono stati presi in considerazione i seguenti parametri:
(I) Presenza di ispessimento patologico di parete (definito come uno spessore di parete > 4mm, misurato dal lume alla tonaca sierosa (BWT bowel wall thickening)
(II) Stratificazione di parete (presente o se assente indicativa di una flogosi più marcata),
(III) Estensione del BWT.
(IV) Motilità dell’intestino (definita come assente, ipermotilità o motilità normale),
(V) Contenuto (liquido, semi-liquido, solido),
(VI) Presenza e tipo di vascolarizzazione della parete intestinale. (VII) Presenza o assenza di liquido libero in addome.
(VIII) Patologia a carico dei parenchimi addominali. Abbiamo usato come gruppo di controllo due tipologie di pazienti:
a. Pazienti che dovevano essere ristadiati (es.: pazienti affetti da Linfoma): venivano ristadiati in neutropenia (grado IV), in assenza di sintomi addominali.
48 b. Pazienti con diarrea secretiva: legata alla chemioterapia, senza segni clinici
e microbiologici di infezione.
Il gruppo di controllo ci è servito per verificare se il BWT sia o meno patognomonico di NEC.
Ogni paziente è stato inserito in un file per conservare ed analizzare i dati. Lo studio è stato approvato dal nostro CE (studio numero 3636/2012). Definizioni:
Neutropenia: Riduzione della conta dei neutrofili circolanti < 1500 cell /mm3. Conta assoluta tra 1,000– 1,500 cell /mm3 è definita neutropenia lieve, tra 500–1,000cell /mm3 moderata, e al di sotto di 500 cell/mm3 severa.
Grade Absolute neutrophil count (× 109/L)
A
0 Within normal limits
1 ≥ 1.5 to < 2.0 2 ≥ 1.0 to < 1.5 3 ≥ 0.5 to < 1.0
4 <0.5
Febbre: temperatura ascellare > 38°C o rettale >38,5°C
Episodio di neutropenia: neutropenia conseguente ad un singolo ciclo di chemioterapia.
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3.1 PAZIENTI
Sono stati inseriti nello studio 109 pazienti con leucemia mieloide acuta, ricoverati nella nostra U.O. di Ematologia negli ultimi 7 anni, con range di età da 21 a 78 anni, 49 F e 60 M.
Nel nostro database completo abbiamo 1680 casi di neutropenia legata alla chemioterapia.
Abbiamo ristretto l’analisi ai soli pazienti con LMA.
Il gruppo di controllo (materiali e metodi) è costituito da N=509 pazienti totali. Schemi chemioterapici utilizzati:
Schema N pazienti 3+7 62 Idarubicina 12 mg/m2 o (Daunorubicina 45 mg/m2) Citarabina 100-200 mg/m2 ogni 12h 3+3+5 48
Citarabina 200 mg/m2 ogni 12h per 5 giorni,
Idarubicina 8 mg/m2 ogni 12h per 3 giorni
Etoposide 150 mg/m2 ogni 12h per 3 giorni
2+5 24
Idarubicina 10 mg/m2 ogni 12h per 2 giorni
Citarabina 150 mg/m2 ogni 12h per 5 giorni
AIDA 9 ATRA 45 mg/m
2 fino a CR Idarubicina 12 mg/m2 per 4 giorni
Ara-Clo 18 Citarabina 1g/m
2 per 5 giorni Clofarabina 20 mg/die per 5 giorni
