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PIANIFICAZIONE ED ESECUZIONE DELLA FASE
CLINICA DI UNO STUDIO DI FASE I CON VACCINO
SPERIMENTALE CONTRO SARS-COV-2
Master Universitario di II Livello A.A 2019/2020
Sperimentazione clinica dei farmaci in medicina interna,
ematologia ed oncologia
Relatore: Prof. Romano Danesi
Co-relatore: Dott. Stefano Milleri
Federica Poli
Matricola 606954
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Indice
1. Introduzione...
1.1 SARS-COV-2
...
1.2. Vaccini
...
1.2.1 Vaccini con vettori virali non replicanti.
...
1.2.1.1 Adenovirus
...
2. Sperimentazioni cliniche in Italia durante Covid-19...
2.1 Modalità di sottomissione di sperimentazioni cliniche ed emendamenti sostanziali per studi sul
trattamento del COVID-19...
2.2 DETERMINA AIFA: “Disposizioni urgenti per l'attivazione di centri clinici per !e sperimentazioni
cliniche di fase I relative allee infezioni da COVID-19”...
2.3 Tempistiche studio RT-COV-2
………...
3. Disegno di Studio RT-COV-2………...…...
4. Il Vaccino GRAd-COV-2
...
5. Gestione studio clinico RT-COV-2 presso Centro Ricerche Cliniche di Verona………...
5.1. Figure coinvolte nella gestione di uno studio clinico...
5.2. Obiettivi ed endpoints dello studio RT-COV-2...
5.3. Gestione dei volontari sani...
5.3.1 Panel... 5.3.2 Reclutamento volontari...
5.4 Screening RT-COV-2...
5.5 DSMB...
5.6 Vaccinazione (T0)...
5.7 Visite di follow-up...
5.8 Eventi avversi...
6. Conclusioni...
7. References...
8. Appendice A e B...
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1. INTRODUZIONE
1.1. SARS-CoV-2
Il virus denominato sindrome respiratoria acuta grave Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) è un betacoronavirus che appartiene alla famiglia dei Coronaviridae, è associato ad una nuova e diversificata sindrome chiamata malattia da Coronavirus 2019 (COVID-19). I sintomi più comuni riportati sono febbre, tosse, diminuzione di gusto ed olfatto, mancanza di respiro e dispnea che possono eventualmente progredire verso la sindrome del distress respiratorio acuto e la morte. Per meglio comprendere la natura del virus, sono in corso molti studi clinici per lo sviluppo di nuovi farmaci e vaccini.[1]
SARS-CoV-2 è un virus a rivestimento lipidico di dimensioni di 100-120 nM a singolo filamento di RNA a polarità positiva e composto da 4 proteine strutturali denominate: spike (S), membrane (M), envelope (E) e nucleocapsid (N). Le proteine S, M ed E costituiscono insieme l’envelope virale, la proteina N circonda e racchiude RNA.
La proteina S è composta da due subunità, S1 e S2, che rispettivamente permettono il legame al recettore della cellula ospite e la fusione con la membrana cellulare.
Figura 1. Struttura del virus SARS-COV-2 (credit: https://www.scientificanimations.com/wiki-images/)
La subunità S1 contiene un frammento chiamato receptor-binding domani (RBD) che si lega all’enzima angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) della cellula ospite, un enzima di superficie che si trova sulle membrane cellulari delle cellule polmonari, delle arterie, del cuore, dei reni e dell'intestino; dopo il legame con la cellula ospite, la proteina S da forma pre-fusione assume una conformazione post-fusione permettendo al virus di fondersi, di entrare nella cellula ospite e di rilasciare il filamento di RNA. Dopo la trascrizione e la traduzione, le proteine virali strutturali, non strutturali e l’RNA genomico vengono quindi assemblate in virioni e poi trasportate attraverso le vescicole verso la membrana cellulare dove sono rilasciate diffondendosi nell’organismo umano (figura 2) [2]
Il ruolo critico della proteina S nel processo di infezione e di patogenesi, ne suggerisce un target attrattivo per lo sviluppo di nuovi vaccini. In molti studi effettuati sugli animali, infatti, si è visto che la proteina S, specialmente il dominio RBD, induce risposta immunitaria umorale (produzione di anticorpi neutralizzanti- nAb) e cellulare (cellule T).[1]
Figura 2. Rappresentazione di endocitosi ed esocitosi del coronavirus all'ingresso e all'uscita da e verso l'ospite, rispettivamente
(da Hasöksüz M, Kiliç S, Saraç F. Coronaviruses and SARS-COV-2. Turk J Med Sci. 2020;50:549-56.)
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1.2 VACCINI
I vaccini sono preparati biologici che hanno lo scopo di prevenire una o più malattie infettive attraverso la stimolazione del sistema immunitario (produzione di anticorpi, attivazione di cellule specifiche) e la conseguente acquisizione di un’immunità attiva. Questi vaccini sono definiti “classici” per distinguerli dai vaccini terapeutici che prevengono alcuni tipi di cancro (è il caso del vaccino contro il virus dell’epatite B, responsabile di molti casi di cancro del fegato, e di quello contro i ceppi di virus del papilloma umano
(HPV) responsabili del tumore della cervice uterina) e sono strumenti di cura e non di prevenzione, progettati in base alle caratteristiche individuali del tumore.
Generalmente, i vaccini richiedono due componenti principali: l’antigene del patogeno di origine ed un segnale di infezione che allarma e attiva il sistema immunitario dell’ospite. La distinzione tra i vaccini è legata al modo in cui si ottengono e sono prodotti i componenti in grado di scatenare la risposta immunitaria. Nella tabella 1 sono riportati i metodi più utilizzati nella produzione dei vaccini così detti classici. [3-4]
Caratteristiche
Vantaggi
Svantaggi
Vaccini con subunità ricombinanti
Vaccini composti da un vettore virale in cui viene inserito il gene di interesse dell’antigene; una volta che il vettore è entrato nelle cellule, il gene esprime la proteina esogena.I vettori virali possono essere replicanti in vivo o non replicanti (sez 1.2.1).
(Esempi: GRAd-COV-2 ReiThera; Astrazeneca AZD1222).
I vaccini di questo tipo sono geneticamente malleabili, sicuri e in diversi studi è stato dimostrato che
determinano una potente risposta delle cellule T del sistema immuntario.
In molti soggetti è
presente un’immunità pre-esistente contro il vettore dovuta ad infezioni naturali o vaccinazioni precedenti.
Vaccini a mRNA Filamenti di mRNA vengono complessati con un carrier di nanoparticelle lipidiche (LNPs) e rilasciati nel citoplasma della cellula ospite dove esprimono le proteine del patogeno.
(Esempi: Pfizer/BioNTech bnt162b2; Moderna mRNA-1273).
La produzione del vaccino esclude l’utilizzo di materiale vivo e infettivo (viene sintetizzato tramite trascrizione in vitro) e ciò da più stabilità e sicurezza al prodotto vaccinale.
Bassa stabilità e i dati di letteratura sono ancora pochi.
Vaccini a DNA I vaccini a DNA sono composti da un plasmide in cui viene incorporato uno o più geni del patogeno.
Il plasmide è semplice da produrre e molto stabile.
Bassa efficacia di transfezione, spesso richiede adiuvanti e/o dosaggi multipli.
Vaccini vivi attenuati
I vaccini vivi “attenuati” sono organismi a cui vengono eliminati o modificati i geni di virulenza; in questo modo essi non sono più in grado di provocare la malattia ma mantengono la capacità di riprodursi.
I vaccini vivi imitano le condizioni di una vera infezione, permettendo al sistema immunitario di “vedere” e rispondere direttamente al virus che causa la patologia (seppur indebolito).
Deve essere dimostrata l'incapacità del vaccino a ritornare patogeno.
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Vaccini completamente
inattivati
L’agente che causa la malattia viene ucciso con il calore o con metodi chimici. Il sistema immunitario “vede” e riconosce l’intero virus, che però è incapace sia di causare la malattia sia di replicarsi.
Viene prodotto molto rapidamente e con metodi sicuri e già ben conosciuti ed efficaci.
Richiede spesso adiuvanti e più somministrazioni per essere efficace.
Tabella 1
1.2.1 VACCINI CON VETTORI VIRALI NON REPLICANTI
I vaccini con vettori virali non replicanti utilizzano un virus come vettore del materiale genetico del patogeno che causa la malattia; vaccini di questo tipo stimolano le risposte delle cellule T - helper e killer (risposta citotossica) - sia negli animali sia negli uomini.
I vettori virali utilizzati nella maggior parte dei vaccini sono gli Adenovirus (Ads) ma sono diffusi anche i vettori adeno-associated virus (AVV), il virus dell’influenza, il Sendai virus, ecc.
1.2.1.1 ADENOVIRUS
Da quando sono stati scoperti, gli Adenovirus (Ads) mostrano caratteristiche molto favorevoli come la facilità di manipolazione genetica, il tropismo tissutale, il favorevole profilo di sicurezza ed immunogenecità. Inoltre, sono relativamente poco costosi da produrre e la risposta immunitaria risultante può potenziare una risposta adattiva all’antigene vaccinale senza uso di adiuvanti chimici o sintetici.[5-6]
Gli Ads possono infettare diversi tipi cellulari, incluse cellule quiescienti, longeve e cellule che presentano l’antigene. Non sono citolitici e il loro genoma non viene integrato nella cellula ospite ma rimangono in forma episomiale, conferendo un profilo più sicuro rispetto ad altri vettori virali.[7]
Il maggior svantaggio dei vettori vaccinali Ads è che la loro efficacia può essere significativamente compromessa per la pre-esistenza di immunità contro il vettore. Ad esempio, l’immunità della popolazione contro Ad5, l’Ads umano più comunemente usato per produrre vettori virali genetici, va dal 60% al 90% nella popolazione di Europa e Africa sub-sariana. [8-9]
Alta prevalenza di immunità contro gli Ads ha determinato lo sviluppo di vettori virali provenienti dagli animali e ad esempio dalle scimmie che hanno il vantaggio di non essere associabili a malattie umane
.
[10-11]Dal 2007, sei adenovirus derivati da chimpanzee (3 specie C-ChAd, PanAd3, ChAd155, 3 specie E-ChAd63, ChAdOx1 e ChAdOx2) e un adenovirus derivato dal gorilla (specie C Gad20 stessa famiglia del GRAd23) sono stati valutati in diversi studi clinici come vaccini candidati contro malattie infettive e cancro. [12]
Negli ultimi 13 anni, i vaccini basati sui 7 diversi vettori derivati da scimmia sono stati somministrati ad un migliaio di volontari in diversi studi clinici e il profilo di sicurezza descritto in molti di questi è sempre risultato favorevole non solo in adulti sani originari di diverse aree geografiche ma anche in popolazione più vulnerabili come anziani, bambini e popolazione che presenta diverse patologie concomitanti (es pazienti con HCV e HIV).
Particolarmente rilevanti sono stati i risultati di studi clinici di fase I e fase II che hanno utilizzato il vettore virale derivante dallo scimpanzè ChAd3 che codifica per la glicoproteina del virus Ebola (EBOV GP). Questi studi hanno mostrato che una singola dose di vaccino induce un titolo di anticorpi neutralizzanti maggiore rispetto al vaccino con vettore replicante VSV Ebola (vesicular stomatitis virus Ebola) e un miglior profilo di sicurezza negli esseri umani.[13-14]
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2. Sperimentazioni cliniche in Italia durante Covid-19
AIFA ha emesso il comunicato “Gestione degli studi clinici in Italia in corso di emergenza COVID-19 (Versione 2 del 7 aprile 2020)” (aggiornamento del comunicato AIFA pubblicato il 12 marzo 2020) che fornisce indicazioni in merito alla gestione delle sperimentazioni cliniche ed emendamenti sostanziali in Italia a seguito delle misure restrittive eccezionali introdotte dal Governo italiano nell’ambito del contrasto alla pandemia da COVID-19.[17]
2.1 Modalità di sottomissione di sperimentazioni cliniche ed emendamenti sostanziali per
studi sul trattamento del COVID-19
Nel comunicato AIFA sopra citato, viene esplicitato che la conduzione degli studi clinici deve essere gestita secondo principi di buon senso, nella massima tutela dei partecipanti agli studi e mantenendo l’adeguata supervisione da parte degli sperimentatori principali (PI). Per quanto riguarda la sottomissione di sperimentazioni cliniche inerenti il trattamento del COVID-19, AIFA comunica che è necessario attenersi a quanto indicato nella circolare pubblicata sul sito AIFA, come previsto dall’art.17 del Decreto Legge del 17 marzo 2020, n. 18 recante “Misure di potenziamento del Servizio sanitario nazionale e di sostegno economico per famiglie, lavoratori e imprese connesse all’emergenza epidemiologica da COVID-19”, denominato “Cura
Italia”. [17]
• Sulla base del suddetto Decreto Legge, i protocolli di studio devono essere preliminarmente valutati da una Commissione Tecnico Scientifica (CTS) dell’AIFA e successivamente approvati, previa valutazione dell’Autorità competente AIFA (Ufficio Sperimentazione Clinica) e del Comitato etico; • L'istituto Nazionale per le Malattie Infettive Lazzaro Spallanzani di Roma diventa il Comitato etico
unico nazionale per la valutazione delle sperimentazioni cliniche dei medicinali per uso umano e dei dispositivi medici per pazienti con COVID-19 ed è chiamato ad esprime il parere unico nazionale, anche sulla base della valutazione della CTS dell’AIFA. Ciò non comporta necessariamente il coinvolgimento di PI del centro (si può indicare al posto di Nome e Cognome del PI solo “Comitato etico”);
• Solo per la sottomissione di richieste di autorizzazione di sperimentazioni cliniche inerenti il trattamento del COVID-19, laddove non sia possibile procedere in OsSC, è accettabile presentare richieste di autorizzazione attraverso la modalità transitoria cartacea o tramite la casella di posta apa@pec.aifa.gov.it;
• In accordo al comma 2, secondo periodo dell’art. 17 del succitato Decreto Legge, l’invio del protocollo e della sinossi dello studio in oggetto verranno inviati dall'AIFA alla Commissione Tecnico Scientifica (CTS) ai fini della sua preliminare valutazione;
• Viene raccomandato di riportare“COVID-19” nel titolo degli studi clinici in questione per una più facile individuazione degli stessi, nonché nell’oggetto e nel testo dell’e-mail nell’eventualità che venga utilizzata questa via di trasmissione. Per gli studi COVID-19, inoltre, viene prevista una tempistica accelerata;
• I centri che sono coinvolti nello studio ,oltre all’Istituto Nazionale per le Malattie Infettive Lazzaro Spallanzani di Roma, devono essere inseriti come satelliti nella sezione G.2 della Clinical Trial Application (CTA o Appendice 5) e i relativi Comitati etici di riferimento, sebbene non formalmente chiamati ad esprimersi, dovranno accettare il parere unico del Comitato etico nazionale tramite compilazione dell’Appendice 8 qualora la CTA sia stata sottomessa fin dall’inizio via OsSC;
7 • Per gli studi COVID-19 in OsSC, gli eventuali emendamenti sostanziali da valutare devono essere sottomessi all’AIFA, al Comitato etico nazionale per il relativo parere e agli altri Comitati etici che accetteranno il parere come sopra indicato.
2.2. DETERMINA AIFA: “Disposizioni urgenti per l'attivazione di centri clinici per !e sperimentazioni
cliniche di fase I relative allee infezioni da COVID-19”
Il 7 maggio 2020 è stata firmata una determina AIFA che fa riferimento alla possibilità, da parte di strutture autorizzate ai sensi delle norme vigenti (come riportato nel D.M. 21 dicembre 2007 (Allegato 7, paragrafo 4.1)) a condurre sperimentazioni cliniche, ad attivare Unità sperimentali al fine di eseguire studi di Fase l per il contrasto al COVID-19, sia su pazienti che su volontari sani. La presente determinazione ha validità limitata al periodo di durata dell'emergenza sanitaria in atto. E' fatta salva, comunque, la facoltà dell'AlFA di intervenire modificando i contenuti della presente determinazione in qualsiasi momento.[18]
Le Unità Sperimentali di Fase I attivate per contrasto al COVID-19 devono però essere almeno in possesso dei seguenti requisiti:
• L'Unità sperimentale di Fase I COVID-19 deve essere collocata all'interno di una struttura sanitaria con reparto di rianimazione;
• il personale di tale reparto di rianimazione deve ricevere adeguata informazione sul protocollo clinico sperimentale da condurre;
• l'Unità sperimentale di Fase I COVID-19 deve mettere in atto tutte le misure necessarie per evitare la diffusione del contagio intraospedaliero disponendo dei necessari dispositivi di protezione dal contagio sia per il personale in servizio sia per i partecipanti alla sperimentazione;
• L’Unità sperimentale deve disporre, nel caso di inclusione di volontari sani, di aree di trattamento separate dalle zone della struttura sanitaria in cui sono ricevuti o ricoverati i pazienti COVID-19; • L'Unità sperimentale di Fase I COVID-19 deve essere organizzata in modo tale da garantire una
completa tracciabilità dei dati della sperimentazione con particolare riferimento alle cartelle cliniche ambulatoriali;
• L'Unità sperimentale di Fase I COVID-19 deve identificare una persona responsabile per le comunicazioni con le competenti Autorità regolatorie;
• ln deroga a quanto stabilito dall'art.3, comma 2 della Determina AIFA 809/2015 e dall'art.1, comma 4 della Determina AIFA 45L/2016, l'attivazione di una Unità sperimentale di Fase I COVID-19 deve essere comunicata dal responsabile legale della struttura di appartenenza dell'Unità stessa all'lspettorato GCP dell'AIFA;
• L'Unità sperimentale di Fase I COVID-19 non dovrà attendere i 90 giorni per iniziare una sperimentazione clinica di Fase l e le Unità sperimentali attivate in deroga alla Determina 809/2015 e alla Determina 45L|2OL6, non saranno riportate nella lista delle strutture autocertificate pubblicata sul sito dell'AlFA, ma saranno individuate, nel medesimo sito, in apposita lista separata riportante "strutture di fase I attivate limitatamente alle sperimentazioni cliniche COVID-19";
• Le strutture di fase l già autocertificate all'AIFA sono autorizzate ad eseguire le sperimentazioni COVID-19 purchè in possesso dei requisiti sopra citati.
2.3 TEMPISTICHE STUDIO RT-CoV-2
Nella Tabella 2 sono riportate le tempistiche di invio e di approvazione della documentazione di studio da parte delle Autorità Regolatorie (Comitato Etico, AIFA, Istituto Superiore di Sanità). Lo studio, essendo inerente il trattamento del COVID-19, ha avuto tempistiche più rapide. Nelle ultime due righe sono riportate le date di inizio screening e il primo dosing di vaccinazione effettuate al Centro Ricerche Cliniche di Verona.
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EVENTO DATA
Scrittura del protocollo e dei documenti centro specifici (foglio informativo, diario del volontario, ecc)
Da Aprile a Luglio 2020
Sottomissione tramite Ossc al Comitato Etico dell’istituto nazionale per le malattie infettive Lazzaro Spallanzani di Roma (CE coordinatore) e ad AIFA
1 Luglio 2020
Verbale dell’Istituto Superiore di Sanità 22 Luglio 2020
Approvazione di AIFA 24 Luglio 2020
Approvazione del CE coordinatore 29 Luglio 2020
Invio documentazione al Comitato Etico delle
province di Verona e Rovigo (CESC) (CE satellite) 31 Luglio 2020
Presa d’Atto del CE satellite 03 Agosto 2020
Visita di inizio studio (SIV) al Centro Ricerche
Cliniche di Verona 07 Agosto 2020
Primo screening presso Centro Ricerche Cliniche di
Verona 19 agosto 2020
Dosing dei primi 12 volontari della Coorte degli Adulti gruppo B dell’Arm 1 al Centro Ricerche Cliniche di Verona
07 settembre 2020- 09 settembre 2020
Tabella 2
3. DISEGNO DI STUDIO RT-COV-2
“A Phase 1, Dose-Escalation Study to assess the Safety and Immunogenicity of a COVID-19 Vaccine GRAd-COV2 in Healthy Adults and Elderly Subjects” è uno studio first-in-human, open label, ad incremento di dose, di fase 1A/1B che valuta la sicurezza e l’immunogenicità del candidato vaccino GRAd-COV2 in soggetti sani adulti (età 18-55 anni) e anziani (età 65-85 anni). Il vaccino viene somministrato per via intramuscolare una sola volta a 90 volontari divisi in 2 coorti formate ciascuna da 3 bracci (15 volontari per braccio) al fine di valutare tre diverse dosi di vaccino. Nella Tabella 3 sottostante, vengono sintetizzate le caratteristiche principali dello studio clinico:
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Title A Phase 1, Dose-Escalation Study to assess the Safety and Immunogenicity of a COVID-19 Vaccine GRAd-COV2 in Healthy Adults and Elderly Subjects
Clinical Phase Fase I
Trial Centre Istituto per Malattie Infettive (INMI) L. Spallanzani, Via Portuense, 292, Rome; Coordinator Clinical Site
Centro Ricerche Cliniche Verona srl c/o Policlinico G.B. Rossi P.le Scuro, 10 37134 Verona
Trial Design Studio Open label
Trial Volunteers -Volontari sani adulti (età 18-55 anni) maschi e femmine
-Volontari sani anziani (età 65-85 anni) maschi e femmine senza patologie clinicamente significative
Planned Sample Size
COORTE ADULTI (18 ai 55 anni):
ARM 1: dose bassa (5 x 1010 vp) gruppo A (3 soggetti)
gruppo B (12 soggetti) ARM 2: dose media (1 x 1011 vp) gruppo A (3 soggetti)
gruppo B (12 soggetti) ARM 3: dose alta (2 x 1011 vp) gruppo A (3 soggetti)
gruppo B (12 soggetti) COORTE ANZIANI (65 ai 85 anni):
ARM 4: dose bassa (5 x 1010 vp) gruppo A (3 soggetti)
gruppo B (12 soggetti) ARM 5: dose media (1 x 1011 vp) gruppo A (3 soggetti)
gruppo B (12 soggetti) ARM 6: dose alta (2 x 1011 vp) gruppo A (3 soggetti)
gruppo B (12 soggetti) Totale = 90 volontari
Study duration 12 mesi
Durata del Follow up I pazienti vengono seguiti per 24 settimane dopo la vaccinazione. Il follow up include visite mediche e test al Day 2, Day 7, week 2, week 4, week 8, week 12 e week 24.
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Primari
Valutare la sicurezza nella somministrazione di GRAd-COV2 per via intramuscolare in volontari sani (adulti e anziani)
A.Insorgenza di eventi avversi attesi locali nei 7 giorni seguenti la vaccinazione
B.Insorgenza di eventi avversi attesi sistemici nei 7 giorni seguenti la vaccinazione
C.Insorgenza di eventi avversi inattesi nei 28 giorni seguenti la vaccinazione D.Cambiamenti nei diversi time point dei dati di sicurezza rispetto all baseline
E.Incidenza di eventi avversi seri durante tutta la durata dello studio
Secondari
Valutare la risposta immunitaria cellulo-mediata a SARS-CoV2 in seguito a somministrazione del vaccino
A.CLIA per quantificare gli anticorpi contro proteina S di SARS-CoV-2 (anti-S-Ab)
B.CLIA per identificare anticorpi contro proteina N di SARS-CoV-2 (anti-N-Ab)
C. SARS-Cov-2 micro-neutralizzazione per quantificare attività degli anticorpi neutralizzanti contro il virus
D. Risposta T cellulare mediante ex vivo IFN-gamma ELISpot alla proteina S di SARS-CoV-2
Investigational Medicinal Product Adenovirus di gorilla (GRAd) non replicante che codifica per la proteina S di SARS-CoV-2, GRAd-COV2
Formulation, Dose, Route of Administration Iniezione intramuscolare
Tabella 3
4. IL VACCINO GRAd-COV-2
Il vaccino sperimentale RT-COV-2 è formato da un vettore adenovirale di gruppo C, detto GRAd32, isolato dalle feci di gorilla non replicante in vivo poichèreso difettoso di replicazione per eliminazione della regione genomica E1 ed ingegnerizzato a produrre la proteina S del virus SARS-CoV-2. Il vaccino così costruito è denominato GRAd-COV2.
Il vaccino GRAd-COV2, quindi, contiene la proteina S a lunghezza intera (Wuhan NCBI No QHD43416) clonata nella regione E1 del genoma virale e modificata mediante due mutazioni K986P, V987P che la stabilizzano nella conformazione pre-fusione.[15] Il razionale per la scelta di una proteina S stabilizzata pre-fusione come antigene del vaccino è dovuto al fatto che essa ha una conformazione metastabile infatti il legame del RBD della subunità S1 al recettore ACE2 probabilmente porta il distacco della subunità S1 dalla subunità S2, promuovendo così la fusione della membrana virus-ospite. Dato il ruolo critico del RBD della subunità S1
11 (bersaglio vulnerabile per gli anticorpi neutralizzanti), la stabilizzazione della proteina nella conformazione pre-fusione dovrebbe evitare la dinamica degli stati conformazionali della proteina S e permettere una più lunga esposizione di diversi epitopi immunogenici alle cellule B del sistema immunitario.
Il C-terminale della proteina S è fuso a un tag peptidico (tag HA) derivato dalla proteina emoagglutinina dell'influenza umana, che è composto da una sequenza di 9 aminoacidi, YPYDVPDYA, con un’ elevata affinità per gli anticorpi disponibili in commercio. Il tag HA è un epitopo comunemente usato che non sembra influenzare l'attività o la distribuzione della proteina ed è utile quando gli anticorpi specifici per la proteina non sono disponibili, come nel caso di GRAd-COV2.
Una volta che il vaccino sperimentale viene iniettato intramuscolo, entra nell’organismo, le cellule infettate esprimono la proteina S che verrà poi riconosciuta e attaccata dal sistema immunitario.
L’adenovirus di gorilla è stato descritto essere potenzialmente immunogenico e mostra di non essere frequentemente riconosciuto da anticorpi neutralizzanti nella popolazione umana.[16]
5. GESTIONE STUDIO CLINICO RT-COV-2 PRESSO IL CENTRO RICERCHE CLINICHE DI
VERONA
5.1 FIGURE COINVOLTE NELLA GESTIONE DI UNO STUDIO CLINICO
Al Centro Ricerche Cliniche di Verona (CRC) sono presenti diverse figure professionali, ognuna ricopre un ruolo specifico durante la conduzione di uno studio clinico:
• Medical Scientific Director (MSD) è il responsabile di tutti gli studi clinici che si svolgono al CRC • I Medici del CRC gestiscono la parte clinica degli studi in accordo al protocollo sperimentale, si
occupano anche della scrittura o revisione dei protocolli clinici.
• Gli Infermieri si occupano della parte clinica, prenotano le visite e gli esami dei volontari o dei pazienti inclusi negli studi clinici, preparano le tabelle lavoro e tengono aggiornate le cartelle cliniche. • Il Farmacista si occupa di tutto ciò che riguarda il farmaco o il vaccino sperimentale
• Administrative and Financial Support provvede alla definizione dell’accordo finanziario con gli Sponsor o le CRO e prima dell’inizio di un nuovo studio clinico:
- Assegna un “CRC project code”(un codice specifico che identifica lo studio clinico)
- Crea in Sharepoint (una piattaforma online del CRC) una nuova cartella denominata con il CRC project code in cui vengono conservati tutti i documenti del nuovo studio
- Aggiorna la Tabella Studi (tabella presente su Sharepoint in cui sono riportati i dettagli degli studi clinici in corso) inserendo il nuovo studio clinico
• Il Project Manager gestisce la parte organizzativa, in particolare tiene i contatti con gli Sponsor, con le Contract Research Organisation (CRO) e con le Autorità Regolatorie, aggiorna il Trial Master File, Investigator’s Study File e la Tabella studi
• Il Quality System Manager si occupa del controllo e qualità documentale, gestisce le non conformitàgli Audit, prepara le Standard Operating Procedure (SOP) ovvero procedure che regolano l'attività operativa all'interno del Centro Ricerche Cliniche
• il Recruiter contatta e seleziona i volontari sani che voglio partecipare agli studi clinici condotti al CRC e segue tutto il processo di reclutamento dei soggetti candidati a prendere parte agli studi clinici
12 La pianificazione settimanale del lavoro (incluse le visite cliniche dei volontari o dei pazienti che partecipano agli studi clinici, le visite di monitoraggio da parte di CRO o di Sponsor, gli Audit, le riunioni, ecc) viene inserita nel calendario di Outlook del CRC così che tutto il personale possa essere aggiornato ogni giorno sugli studi clinici in corso e sulla suddivisione del lavoro.
5.2 OBIETTIVI ED ENDPOINTS DELLO STUDIO RT-COV-2
Obiettivo primario:
• Valutare la sicurezza nella somministrazione di GRAd-COV2 per via intramuscolare in volontari sani (adulti e anziani)
Obiettivo Secondario:
• Valutare la risposta immunitaria anticorpale e cellula mediata a SARS-CoV2 in seguito a somministrazione del vaccino
Gli Endpoints primari:
• Insorgenza di eventi avversi attesi locali nei 7 giorni seguenti la vaccinazione • Insorgenza di eventi avversi attesi sistemici nei 7 giorni seguenti la vaccinazione • Insorgenza di eventi avversi inattesi nei 28 giorni seguenti la vaccinazione • Cambiamenti nei differenti time point dei dati di sicurezza rispetto alla baseline • Incidenza di eventi avversi severi durante tutta la durata dello studio
Endpoints secondari:
• CLIA per quantificare gli anticorpi contro proteina S di SARS-CoV-2 (anti-S-Ab)
• CLIA per identificare anticorpi contro proteina del nucleocapside di SARS-CoV-2 (anti-N-Ab)
• SARS-Cov-2 micro-neutralizzazione per quantificare l'attività di neutralizzazione degli anticorpi contro il virus
• Risposta T cellulare mediante ex vivo IFN-gamma ELISpot alla proteina S di SARS-CoV-2
5.3 GESTIONE DEI VOLONTARI SANI
I volontari per lo studio RT-CoV-2 sono stati reclutati inizialmente attingendo alla “Banca dati dei volontari sani del Centro Ricerche Cliniche”, un database in cui sono iscritti più di 1800 soggetti, che hanno dato il loro consenso per essere contattati per partecipare agli studi clinici condotti al CRC.
Altri metodi di reclutamento sono stati la circolarizzazione di una locandina, precedentemente approvata dalle Autorità Regolatore, tra alcuni medici di medicina generale e collaboratori del CRC, il passaparola tra i partecipanti, ma soprattutto l’eco delle interviste rilasciate ai giornali locali e nazionali e l’attenzione da parte dei mass media in generale verso questo studio.
5.3.1 PANEL
L’insieme dei volontari sani registrati nella banca dati del CRC è denominato “Panel” e viene gestito dal “recruiter”, la figura che si occupa di inserire i dati, tenerli aggiornati, comunicare con i soggetti iscritti, creare gli studi clinici, selezionare i candidati e seguire il processo di reclutamento dei volontari disposti a parteciparvi.
13 • Ogni persona interessata ad entrare nel Panel del CRC, riceve via mail o direttamente al Centro Ricerche Cliniche il “Foglio Informativo e dichiarazione di consenso per la partecipazione all’elenco dei volontari (panel) e dichiarazione del trattamento dei dati ai sensi del D.lgs 196/2003” e il “Questionario di arruolamento all’Elenco dei Volontari del Centro Ricerche Cliniche di Verona”. Viene chiesto ai volontari di leggere attentamente i documenti, di compilarli e firmarli.
Il questionario viene, poi, sottoposto alla valutazione di un Medico del CRC che decreta se il paziente è:
- Idoneo: il recruiter comunica al volontario che il questionario anamnestico va bene e lo invita a recarsi al CRC per l’esecuzione del test psicologico successivo.
- non Idoneo: il Medico descrive il motivo per cui il soggetto non è idoneo e Il recruiter comunica la non idoneità.
- Se sono richiesti dati in più per provare l’idoneità del soggetto, il Medico contatta direttamente il volontario per effettuare ulteriori domande.
In seguito all’idoneità del Medico, il soggetto viene inserito nella banca dati e il suo nome viene associato ad uno Unique Number (un numero unico assegnato progressivamente ad ogni nuovo volontario registrato).
Successivamente, i volontari vengono sottoposti ad un test psicologico per verificare che non ci siano elementi dellaloro personalità che possano contrastare con la loro partecipazione agli studi clinici. Sono disponibili due tipi di test psicologici in base all’età del volontario:
- MMPI-2 nella versione italiana riadattata da Pancheri e Sirigatti: è somministrato ai soggetti dai 18 ai 64 anni di età. Viene chiesto ai volontari di compilare circa 370 domande rispondendo VERO o FALSO.
- Scale di autovalutazione della depressione e dell’ansia di Zung (Zung self-rating Depression and Anxiety scales): test per soggetti di età superiore ai 6 anni). I volontari devono rispondere solo a 40 domande, formulate in modo più semplice.
Il test viene pseudonimizzato attraverso un’etichetta che riporta le seguenti informazioni: Data della compilazione, Unique Number, iniziali del nome e cognome, sesso, data di nascita, mansione lavorativa e ultimo titolo di studio del volontario. Questi dati sono necessari a chi effettua la valutazione.
Una copia del test viene inviata al consulente psicologo, il quale può:
• dichiarare se il soggetto è idoneo e pertanto può partecipare agli studi clinici che si effettuano al CRC • contattare il soggetto per un colloquio di approfondimento e chiarimento: questa conversazione più approfondita permetterà di capire se il soggetto è idoneo o meno. L’esito sarà comunicato direttamente dal consulente psicologo.
La validità del test ha una durata, che può andare dai 6 mesi ai 3 anni per il test MMPI-2, secondo il giudizio dello specialista, o di 1 anno per le Scale di Zung. Dopo questo intervallo di tempo il test va ripetuto. Sarà cura del recruiter verificare che prima di partecipare a uno studio clinico, il volontario abbia compilato il test e sia considerato idoneo.
Nella banca dati elettronica ogni volontario ha, quindi, un suo “folder” identificato dallo unique number e dal suo nome e cognome, in cui sono riportati i dati anagrafici, le abitudini di vita e la storia clinica che il volontario ha scritto nel questionario anamnestico. C’è una sezione dedicata ai dati ottenuti durante le visite di screening per partecipare a uno studio e c’è un’elenco di tutti gli studi a cui ha partecipato.
Se per qualunque motivo un volontario diventa non idoneo o se vuole ritirare il suo consenso ad essere contattato per gli studi, il recruiter disattiverà il soggetto, in modo da non poterlo più contattare.
14
5.3.2 RECLUTAMENTO VOLONTARI
•
I
l recruiter procede con la creazione del nuovo studio nel database elettronico del CRC, imposta i criteri di selezione che corrispondono ai criteri di inclusione ed esclusione specifici per ogni singolo studio e che sono riportati nel protocollo; verifica che sia attivo il calcolo automatico di 180 giorni dalla fine dello studio clinico precedente (dalla visita di follow-up), in modo che sia rispettato l’intervallo di 6 mesi tra uno studio e l’altro imposto dalla legge italiana (Decreto 19.3.98: “Riconoscimento della idoneità dei Centri per la sperimentazione clinica dei medicinali” e Determina AIFA 809/2015 “Determina inerente i requisiti minimi necessari per le strutture sanitarie, che eseguono sperimentazioni di fase I)• I volontari individuati, possono ricevere una comunicazione di preavviso con alcune informazioni generali sullo studio, di carattere organizzativo, anche prima che questo venga approvato dal Comitato Etico. Il recruiter chiede al volontario di essere ricontattato in caso di interesse.
• Quando lo studio viene approvato, il recruiter invia il foglio informativo al volontario e, se è interessato, lo invita all’incontro di presentazione dello studio al CRC. Segna l’appuntamento nella sezione dedicata del database, da cui attingerà le informazioni il personale infermieristico per organizzare lo screening.
5.4 SCREENING RT-COV-2
Viene preparata una cartella clinica per ogni volontario prenotato, in cui vengono inseriti:
- In duplice copia il Foglio informativo e il consenso informato compilato con l’unique number che identifica il soggetto; questi documenti devono essere firmati sia dal volontario sia dal medico che effettua la presentazione dello studio
- Una busta per il volontario contenente: lettera per il medico di medicina generale, un cartoncino con il codice dello studio, l’indirizzo completo del CRC, i contatti telefonici e ogni altro documento previsto dallo studio
Lo screening per lo studio RT-COV-2, deve essere effettuato non più di 21 giorni prima della somministrazione del vaccino.
Il giorno dello screening, lo Sperimentatore Principale o un medico da lui delegato presenta e descrive ad un volontario alla volta lo studio clinico e spiegando anche il foglio informativo in tutte le sue parti. Il soggetto deve scegliere liberamente se firmare il consenso, solo dopo la firma si procede con lo screening.
In particolare lo Sperimentatore Principale o un medico da lui delegato con il supporto del personale infermieristico:
• crea la scheda anamnestica in cui riporta la storia medica del paziente (abitudini di vita, allergie, eventi avversi pregressi, eventuali terapie o malattie concomitanti o pregresse,..)
• effettua l'esame obiettivo sul soggetto (viene esaminata la cute, le mucose, le orecchie, il naso, la gola, l’addome, apparato muscoloscheletrico, apparato polmonare, vasi e cuore, tiroide e linfonodi) • riporta in cartella clinica i segni vitali (peso e altezza, pressione, Sp02, temperatura corporea,
frequenza cardiaca) • esegue un ECG
• richiede il test delle urine (pH, glucosio, proteine (o albumina), emoglobina, esterasi leucocitaria, chetoni, bilirubina, urobilinogeno e nitriti) e il test di gravidanza per le donne in età fertile
• esegue un prelievo di sangue in cui vengono analizzati: - la biochimica (sodio, potassio, creatinina, albumina, test di funzionalità epatica come ALT, AST,
Bilirubina diretta e totale, Lattato deidrogenasi (LDH), test per funzionalità renale quindi creatinina e BUN, alcalina fosfatasi (ALP), proteina C reattiva (CRP)) - l'emocromo completo - valori della coagulazione (INR e aPTT ratio) - test per malattie virali come epatite B, C e HIV - test sierologico per escludere che il paziente abbia già contratto il virus Sars-CoV-2
15 • Alla fine della sessione degli esami di arruolamento, l’Infermiere procede alla compilazione del modulo “Conferma Arruolamento Studio” e lo aggiorna costantemente con l’esito degli esami effettuati.
• Quando sono disponibili i risultati di tutti gli esami, lo Sperimentatore Principale dello studio o un Medico da lui delegato decide se il soggetto è idoneo e completa il modulo.
• L’infermiera o il Recruiter può ora comunicare al volontario la sua idoneità. In caso di non idoneità sarà il Medico a comunicare eventuali problematiche cliniche direttamente al volontario. In quest’occasione il Medico comunicherà via mail al Recruiter se il soggetto escluso dallo studio potrà essere ricontattato per altri studi futuri o se il cambiamento di salute porta il soggetto all’esclusione dalla banca dati, a cui seguirebbe la comunicazione da parte del Recruiter.
Una volta completato l’arruolamento, i Fogli informativi, gli altri documenti firmati dal soggetto e i risultati degli accertamenti devono essere inseriti nella Cartella Clinica che sarà utilizzata durante lo svolgimento dello studio.
Nella Tabella 4 è riportata la flowchart di tutti gli esami effettuati per ogni visita durante tutto lo studio clinico
Item Time of the visit since vaccination
Scr T0 D2 W1 W2 W4 W8 W12 Window (days) ≤ 28 0 0 ±1 ±1 ±2 ±4 ±7 Informed consent x Eligibility x x Vaccination x AE reporting x x x x x x x x Diary card A B B B§
Checking diary card completeness
x x x x Medical history x x Adverse Events x x x x x x x x Concomitant Medications x x x x x x x x Physical examination x x x x x x x x Body Temperature x x x x x x x x SpO2 % x x x x x x x x Pulse x x x x x x x x Blood pressure x x x x x x x x
16 ECG x Urine analysis x Urine B-HCG x x Blood counts x x x x x x x x Biochemistry x† x x x x x x x Coagulation x HIV-Ab x HBsAg and HCV x HLA Typing x SARS-CoV-2 Serology * x
CLIA anti-S (IgG) x x x x x x
CLIA anti-N (IgG) x x x x x x
Micro neutralization x
ELISpot SARS-CoV-2 x x x x x
Total blood volume (mL) 36 60 10 27 60 60 60 60 Tabella 4. Esami effettuati ad ogni visita
Nelle appendici A e B in fondo, vengono sintetizzate le tempistiche dello studio clinico in questione (screening, dosing, visite nelle settimane successive la vaccinazione, ecc) sia per la coorte degli Adulti che per la coorte degli Anziani.
5.5 DSMB
Il Data Safety Monitory Board (DSMB) è una commissione che analizza i dati di sicurezza (in termini di eventi avversi attesi ed eventi avversi non attesi) ottenuti durante lo studio clinico e che, sulla base dei dati che ha esaminato, rilascia un parere riguardo la continuazione o la sospensione dello studio.
La commissione include 4 membri votanti e 1 membro di supporto tecnico. Il presidente della commissione e gli altri 3 membri votanti sono esperti indipendenti sia dallo Sponsor che dai Centro clinici partecipanti. I dati di ogni volontario (derivanti dagli esami di laboratorio, dal diario ed in generale dalla cartella clinica) vengono riportati dal personale del Centro Ricerche Cliniche di Verona nel Case Report Form elettronico (eCRF), un software che permette allo Sponsor e alla Contract Research Organisation (CRO) implicata nel monitoraggio, di accedere a tutti i dati raccolti ed analizzare i dati clinici ottenuti.
In accordo alle guidelinee di EMA (Guidance on the Management of Clinical Trials during the COVID-19 (Coronavirus) pandemic pubblicata sul sito della Commissione Europea) [19], I volontari vengono schedulati in base a rigide regole: ogni Arm è formato da due gruppi (gruppo A e gruppo B).
17 Il gruppo A è composto da 3 volontari sentinella che per primi vengono vaccinati; gli eventuali sAE che dovessero comparire nelle 48h dalla vaccinazione, devono essere immediatamente riportati al DSMB che può così decidere se avviare o sospendere l'arruolamento dei volontari successivi.
Il gruppo B è composto da 12 volontari che possono essere arruolati solo dopo che i dati di sicurezza ottenuti nei 7 giorni successivi la vaccinazione dei 3 soggetti del gruppo A dello stesso ARM, sono stati rivisti dal DSMB e sono risultati soddisfacenti per continuare lo studio. Sotto sono riportati tutti gli arruolamenti dei gruppi:
• Arruolamento dell’Arm-1 gruppo B e dell’Arm-2 group A è legato ai dati di sicurezza favorevoli di 7 giorni dell’ Arm-1 group A;
• Arruolamento dell’Arm-2 gruppo B e dell'Arm-3 group-A è legato ai dati di sicurezza favorevoli di 7 giorni dell’Arm-2 group A;
• Arruolamento dell’Arm-3 gruppo B è legato ai dati di sicurezza favorevoli di 7 giorni dell’ Arm-3 group A;
• Arruolamento dell’Arm-4 gruppo A è legato ai dati di sicurezza favorevoli di 4 settimane dell’intero Arm-1;
• Arruolamento dell’Arm-4 group B e dell’Arm-5 gruppo A è legato ai dati di sicurezza favorevoli di 7 giorni dell’ Arm-4 gruppo A;
• Arruolamento dell’Arm-5 gruppo B e dell’Arm-6 gruppo A è legato ai dati di sicurezza favorevoli di 7 giorni dell’ Arm-5 group A;
• Arruolamento dell’Arm-6 gruppo B è legato ai dati di sicurezza favorevoli di 7 giorni dell’ Arm-5 group A;
Infine, per minimizzare i rischi di eventi avversi severi nei soggetti più fragili, la coorte degli Anziani potrà ricevere il vaccino sperimentale solo dopo che saranno disponibili i dati di sicurezza fino alla week 4 dell'Arm 1 della coorte degli adulti. La figura 3 riporta le autorizzazioni per gli arruolamenti dei volontari.
Figura 3. Autorizzazioni per procedere alla vaccinazione dei volontari sani di ogni Arm
Il PI può chiedere una consulenza al DSMB se è difronte ad una particolare situazione in cui i criteri del protocollo non sono del tutto rispettati.
18 Una variazione nel disegno di studio proposta dopo approvazione, deve ottenere l'approvazione del DSMB e del Comitato Etico. Senza la consulenza con il DSMB, nessun altro volontario può essere arruolato. Nel caso di problemi, sarà il DSMB a chiarire come e quando potrà ricominciare arruolamento o se lo studio dovrà essere interrotto.
5.6 VACCINAZIONE (T0)
• Il giorno della vaccinazione, il volontario viene accolto al centro ricerche cliniche: - deve essere a digiuno da almeno 8 ore
- non deve aver svolto attività fisica intensa nei due giorni precedenti il giorno della vaccinazione
- non deve aver bevuto alcolici nelle 24 ore precedenti il giorno della vaccinazione
• Prima della vaccinazione viene rivalutata l'eleggibilità del soggetto sottoponendolo nuovamente a: - esame obiettivo
- valutazione dei segni vitali (peso e altezza, pressione, Sp02, temperatura corporea, frequenza cardiaca)
- valutazione della scheda anamnestica
- prelievo di sangue (esami pre-dose); biochimica ed emocromo completo - test di gravidanza per le donne in età fertile
• Il vaccino viene conservato a -80 °C e viene preparato tramite una diluizione con fisiologica (NaCl) . Le dosi utilizzate per ogni gruppo sono riportate nella tabella 5:
COORTE ADULTI (da 18 a 55 anni) COORTE ANZIANI (da 65 a 85 anni)
ARM 1: dose bassa (5 x 1010 vp) Gruppo A (3 soggetti) ARM 4: dose bassa (5 x
1010 vp)
Gruppo A (3 soggetti) Gruppo B (12 soggetti) Gruppo B (12 soggetti) ARM 2: dose media (1 x 1011
vp)
Gruppo A (3 soggetti) ARM 5: dose media (1 x 1011 vp)
Gruppo A (3 soggetti) Gruppo B (12 soggetti) Gruppo B (12 soggetti) ARM 3: dose alta (2 x 1011 vp) Gruppo A (3 soggetti) ARM 6: dose alta (2 x 1011
vp)
Gruppo A (3 soggetti) Gruppo B (12 soggetti) Gruppo B (12 soggetti)
Tabella 5. Dosi utilizzate per ogni Arm Totale = 90 volontari • Dopo la vaccinazione, il volontario viene tenuto in osservazione per 4 ore e viene consegnato:
- un termometro che dovrà utilizzare ogni giorno per la misurazione della temperatura corporea
- un righello per tenere monitorato il sito di iniezione (il soggetto deve verificare se si crea rossore o gonfiore)
- un diario diviso per settimane che il volontario dovrà compilare ogni giorno per le prime 4 settimane, in cui sono riportati gli eventi avversi attesi (dolore nel punto di iniezione, eritema, calore, gonfiore, prurito, mialgia, artralgia, mal di testa, stanchezza, febbre, malessere generale e nausea) affiancati dalla gravità (lieve, moderato, severo)
19
5.7 VISITE DI FOLLOW-UP
Il volontario deve recarsi al Centro Ricerche Cliniche dopo 48 ore (Day 2) dal giorno della vaccinazione (T0), dopo 1 settimana (Week 1), dopo 2 settimane (week 2), dopo 4 settimane (week 4), dopo 8 settimane (week 8), dopo 12 settimane (week 12) e infine dopo 24 settimane (week 24).
In generale, durante le visite di follow-up, vengono rivalutati i segni vitali (peso e altezza, pressione, Sp02, temperatura corporea, frequenza cardiaca), la storia medica, gli eventuali farmaci concomitanti, gli eventi avversi locali e sistemici. Viene effettuato un esame obiettivo e un prelievo di sangue su cui vengono eseguiti, in base alla week, i test immunologici:
• CLIA anti-S (IgG): quantificazione degli anticorpi specifici (anti-S-Ab) contro la proteina S di SARS-
CoV-2 al T0, week 1, CoV-2, 4, 8, 1CoV-2 e CoV-24
• CLIA anti N (IgG): quantificazione degli anticorpi specifici (anti-N-Ab) contro proteina N di
SARS-CoV-2 al T0, week 1, SARS-CoV-2, 4, 8, 1SARS-CoV-2 e SARS-CoV-24
• Micro neutralizzazione: saggio che quantifica l’attività degli anticorpi neutralizzanti contro il virus
solo alla week 4 e alla week 24
• Ex vivo IFN-gamma ELISpot SARS-CoV-2: misurazione della risposta T alla proteina S di SARS-CoV-2 al
T0, week 2, 4, 8, 12 e 24
Al day 2, week 1, week 2 e week 4 il volontario consegna allo Sperimentatore Principale o ad un medico da lui delegato, il diario in cui riporta il suo stato di salute durante la settimana trascorsa. I dati del diario vengono, poi, riportati in cartella clinica e in CRF elettronica.
Tutti gli esami effettuati durante le visite di follow-up sono riportati in dettaglio nella tabella 4.
5.8 EVENTI AVVERSI
Durante lo studio, viene eseguita la valutazione di tutti gli eventi avversi (AE) locali e sistemici, dal momento della firma del foglio informativo fino all'ultima visita dello studio (settimana 24 o interruzione anticipata). Tutti gli eventi avversi, attribuiti o meno al vaccino in studio, sono registrati nella CRF elettronica.
Tutti gli eventi avversi seri (SAEs) devono essere riportati immediatamente (all'interno delle 24 ore) nella sezione appropriata della CRF elettronica e nel “SAE report form” che viene inviato al servizio di farmacovigilanza gestito dalla CRO implicata. La CRO, a sua volta, invia il SAE report form al Medical Director dello Sponsor lo stesso giorno in cui è stato compilato.
Gli eventi avversi devono essere segnalati al DSMB prima di ogni riunione pianificata. In circostanze particolari, il presidente del DSMB può decidere di coinvolgere il Comitato Etico per analizzare i rapporti sugli eventi avversi al fine di definire come e se continuare lo studio.
6.
CONCLUSIONI
Le vaccinazioni al Centro Ricerche Cliniche di Verona sono terminate il giorno 2 dicembre 2020 con il gruppo B ARM 6 della coorte di anziani (dose alta: 2 x 1011 vp).
Presso il Centro Ricerche Cliniche di Verona hanno partecipato allo screening 102 volontari (49 per la coorte degli adulti e 53 per la coorte degli anziani) e di questi, 72 sono stati vaccinati. Dei volontari che hanno effettuato solo lo screening, alcuni non sono risultati idonei secondo i criteri di inclusione ed esclusione del protocollo, alcuni hanno ritirato il consenso subito dopo lo screening e altri sono stati inseriti come riserve.
20 Le tempistiche definite all'inizio dello studio sono state rispettate e i primi risultati che arrivano dalla sperimentazione sui volontari tra i 18 e i 55 anni, suggeriscono che il vaccino RT-COV-2 induce una buona risposta immunitaria, con la produzione di anticorpi neutralizzanti che si legano alla proteina spike del virus oltre a linfociti T specifici. Nelle prossime settimane si avranno dati più completi relativi alla sicurezza e all'immunogenicità.
21
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[19] Guidance on the Management of Clinical Trials during the COVID-19 (Coronavirus) ,EudraLex Volume 10 Clinical trials (https://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol10_en)
23
8. Appendice A e B
A
Appendice A. Tempo stimato (in weeks) per arruolamento e follow-up della coorte degli adulti. Le barre grigie rappresentano il tempo di autorizzazione per arruolamento. Le celle blu rappresentano le tempistiche di arruolamento dei volontari (in weeks) dopo la vaccinazione. Le barre verdi raffigurano il tempo di valutazione dei dati di sicurezza. Le celle gialle stimano il tempo di campionamento
effettuato per il test di immunogenicità su campioni congelati. Le celle rosse, rappresentano il tempo di campionamento effettuato per il test di immunogenicità su campioni freschi. Le celle arancioni rappresentano i traguardi (le lettere rappresentano il traguardo specifico). Le celle verde oliva rappresentano il materiale consegnato risultati finali (i numeri rappresentano il risultato specifico).
24
B
Appendice B. Tempo stimato (in weeks) per arruolamento e follow-up della coorte degli adulti. Le barre grigie rappresentano il tempo di autorizzazione per arruolamento. Le celle blu rappresentano le tempistiche di arruolamento dei volontari (in weeks) dopo la vaccinazione. Le barre verdi raffigurano il tempo di valutazione dei dati di sicurezza. Le celle gialle stimano il tempo di campionamento
effettuato per il test di immunogenicità su campioni congelati. Le celle rosse, rappresentano il tempo di campionamento effettuato per il test di immunogenicità su campioni freschi. Le celle arancioni rappresentano i traguardi (le lettere rappresentano il traguardo specifico). Le celle verde oliva rappresentano il materiale consegnato risultati finali (i numeri rappresentano il risultato specifico).
