Farmaci anestesia generale

(1)

LEZIONI E.I. 2003

FARMACI ANESTESIA GENERALE

• PREANESTESIA

• INDUZIONE

• MANTENIMENTO

• RISVEGLIO

(2)

LEZIONI E.I. 2003 PLASMA Free drug Bound drug Metabolites TISSUE RESERVOIR Free drug RECEPTOR SITES Free drug BIOTRASFORMATION SITE Free drug Bound drug Bound drug Metabolites Absorption Excretion Urine INPUT OUTPUT

OVERVIEW OF PHARMACOKINETIC PROCESSES

Intravenous injection

Storage

Lungs

Metabolism

General Circulation

Distribution

Vessel rich group

Muscle group

Fat group

(3)

PHARMACOKINETIC ONE-COMPARTMENT MODEL

DRUG

COMPARTMENT

V

1

C

1

ELIMINATION

Kel C = Plasma concentration V = volume of compartiment Kel= elimination rate constant

C = D / V

PHARMACOKINETIC TWO-COMPARTMENT MODEL

DRUG

CENTRAL COMPARTMENT V1 C1 PERIPHERAL COMPARTMENT

V

2

C

2 K2-1 K1-2

(4)

PHARMACOKINETIC THREE-COMPARTMENT MODEL

PERIPHERAL COMPARTMENT

V

2

C

2

DRUG

CENTRAL COMPARTMENT V1 C1

ELIMINATION

Kel DEEP PERIPHERAL COMPARTMENT

V

3

C

3 K1-2 K2-1 K1-3 K3-1 Mouth Lungs Brain Other viscera Muscle Fat N2O

Mapleson pharmocokinetic behaviour inhaled agents model

Water height = agent partial pressure

Cross sectional area of cylinder = solubility of agent in that tissue Volume of water in cylinder = amount of agent in tissue

(5)

LEZIONI E.I. 2003 Mouth Lungs Brain Other viscera Muscle Fat HALOTHANE

Water height = agent partial pressure

Cross sectional area of cylinder = solubility of agent in that tissue Volume of water in cylinder = amount of agent in tissue

Resistence of pipes = trasfer characteristics ( ↑ resistance ↓ transfer )

Mapleson pharmocokinetic behaviour inhaled agents model

PREANESTESIA

LA PRINCIPALE INDICAZIONE E’ QUELLA DEL TRATTAMENTO DELL’ ANSIA CHE ACCOMPAGNA SEMPRE L’ ATTESA DELL’ ATTO CHIRURGICO

FARMACI

• BENZODIAZEPINE ( os , ev, im )

MIDAZOLAM LORAZEPAM DIAZEPAM

• ANTI H2( NEI PAZIENTI A RISCHIO DI INALAZIONE ) RANITIDINA

(6)

RECETTORE GABA

Lorazepam

DOSAGGIO

Preanestesia: 1 – 2,5 mg os (2 ore prima) Sedazione: 0,25 mg e.v. a dosi subentranti fino ad ottenere il livello di sedazione desiderato Induzione 0,1 mg/Kg e.v.

(7)

Lorazepam

METABOLISMO

Epatico per N – dealchilazione oppure idrossilazione

alifatica con formazione di metaboliti attivi e coniugazione

glucuronica

MECCANISMO DI AZIONE

Attivazione del recettore per il GABA (sub – unità γ

₂

)

MIDAZOLAM

DOSAGGIO Premedicazione: 0.07 – 0.1 mg/kg i.m. o 5 – 10 mg os Induzione 0,2 mg/Kg

(8)

MIDAZOLAM

METABOLISMO

Epatico per N – dealchilazione oppure idrossilazione alifatica con

formazione di metaboliti attivi e coniugazione glucuronica

MECCANISMO DI AZIONE

Attivazione del recettore per il GABA (sub – unità γ

₂

)

Diazepam

DOSAGGIO

Premedicazione 0,05 mg/Kg i.m. o 10 – 15 mg os ( 1 h prima )

Sedazione 1 – 2 mg e.v. a dosi subentranti fino ad ottenere il livello di sedazione desiderato

(9)

Diazepam

METABOLISMO

Epatico per N – dealchilazione oppure idrossilazione alifatica con

formazione di metaboliti attivi e coniugazione glucuronica

MECCANISMO DI AZIONE

Attivazione del recettore per il GABA (sub – unità γ

₂

)

(10)

ANTICOLINERGICI

( RECETTORE MUSCARINICO )

EFFETTI CARDIOVASCOLARI

•BLOCCO RECETTORI MUSCARINICI NODO SENOATRIALE

EFFETTI RESPIRATORI

•INIBIZIONE SECREZIONI MUCOSE •BRONCODILATAZIONE

EFFETTI CEREBRALI

•IN FUNZIONE DEL FARMACO E DEL DOSAGGIO VA DA STIMOLAZIONE A DEPRESSIONE

EFFETTI GASTROINTESTINALI

•RIDUZIONE SECREZIONE GHIANDOLE SALIVARI

EFFETTI OCULARI

•MIDRIASI E CICLOPLEGIA

EFFETTI GENITOURINARI

•DIMINUZIONE TONO URETERALE E VESCICALE

EFFETTI SULLA TERMOREGOLAZIONE

•INIBIZIONE DELLE GHIANDOLE SUDORIPARE CON POSSIBILITA’ DI IPERTERMIA

CARATTERISTICHE ANTICOLINERGICI

TACHICARDIA + + +

+ +

EFFETTI ANTISCIALOGOGHI + +

+ + +

BRONCODILATAZIONE + +

+ +

SEDAZIONE +

0 ATROPINA

GLICOPIROLATO

(11)

ANESTETICI ENDOVENOSI

DOSE 3 – 6 mg/Kg e.v. MECCANISMO D’ AZIONE:

INIBISCE LA TRASMISSIONE DI NEUROTRASMETTITORI ECCITATORI (es. ACETILCOLINA) ED ACCRESCE LA TRASMISSIONE DEI

NEUROTRASMETTITORI INIBITORI (es. ACIDO GAMMA ANINO BUTIRRICO) (GABA)

TIOPENTONE SODICO

(12)

FARMACOCINETICA

TIOPENTONE SODICO

BIOTRASFORMAZIONE ESSENZIALMENTE EPATICA PER OSSIDAZIONE IN METABOLITI INATTIVI E POI ESCREZIONE PER VIA RENALE

TIOPENTONE SODICO

EFFETTI CARDIOVASCOLARI

INDUCE CADUTA PRESSIONE ARTERIOSA PER AZIONE DEPRIMENTE SUI CENTRI MIDOLLARI DEL TONO VASOMOTORE ED INCREMENTA LA FREQUENZA CARDIACA PER AZIONE VAGOLITICA CENTRALE

EFFETTI RESPIRATORI

DEPRESSIONE CENTRI RESPIRATORI BULBARI E POSSIBIOLE INDUZIONE DI BRONCOSPASMO PROBABILMENTE DAVUTA A TRASMISSIONE COLINERGICA

EFFETTI CEREBRALI

DECREMENTI DEL FLUSSO EMARTICO CEREBRALE E PRESSIONE INTRACRANICA CON RIDUZIONE DEL CONSUMO DI OSSOGENO CEREBRALE

PRIVO DI EFFETTI ANALGESICI SIGNIFICATIVI EFFETTI RENALI

RIDUZIONE DEL FLUSSO RENALE EMATICO E DELLA VELOCITA’ DI GLOMERULOFILTRAZIONE PROPORZIONALE ALLA CADUTA PRESSORIA

EFFETTI EPATICI

DECREMENTO DEL FLUSSO EMTICO EPATICO EFFETTI IMMUNOLOGICI

(13)

Propofol

LEZIONI E.I. 2003 DOSAGGIO: Induzione: 1,5 – 2,5 mg/Kg e.v. Mantenimento: 4 – 12 mg/Kg/h e.v. MECCANISMO DI AZIONE:

Sconosciuto (probabile interazione con il sistema gabaergico ed inibizione NMDA )

Propofol

La solubilità in acqua è scarsa e la preparazione prevede

l’ assorbimento in una emulsione lipidica all’ 1%.

METABOLISMO:

La eliminazione completa si realizza in 1-3 ore. Il farmaco è

metabolizzato per via epatica ed eliminato con le urine.

(14)

Ketamine

DOSAGGIO

1-5 mg/kg e.v.

o 7-13 mg/kg i.m.

Ketamine

METABOLISMO

Epatico per N – demetilazione e successiva coniugazione

glucoronica

I metaboliti inattivi vengono eliminati per via urinaria.

MECCANISMO DI AZIONE

Non ben chiarito. Osservata una interazione fra ketamina ed ac

glutammico. Il farmaco da una parte aumenta la attività

corticale specie della corteccia limbica e dall' altra deprime il

talamo.

(15)

(16)

OPPIACEI

Fentanyl

DOSAGGIO

Variabile in base al tipo di chirurgia ed al tempo anestesiologico 4 - 20 γ/Kg

(17)

Fentanyl

METABOLISMO

Epatico per N – dealchilazione ossidativa ed

idrossilazione.

L’ 8% è eliminato inmodificato a livello renale

MECCANISMO DI AZIONE

Agonista oppioide

(18)

Remifentanil

METABOLISMO

Mediato da esterasi ematiche non specifiche con rapido

inizio e termine dell'effetto entro 5 m. , indipendentemente

dalla durata di somministrazione.

MECCANISMO DI AZIONE

Agonista oppioide

Alfentanil

DOSAGGIO Bolo iniziale 25 - 100 γ/Kg

(19)

Alfentanil

METABOLISMO

Epatico per N – dealchilazione ossidativa ed O

-demetilazione ossidativa.

Lo 0,5% viene eliminato inmodificato a livello renale

MECCANISMO DI AZIONE

Agonista oppioide

Sufentanil

DOSAGGIO

Bolo iniziale 0,25 - 2.0

γ/Kg,

(20)

Sufentanil

METABOLISMO

Epatico per N – dealchilazione ossidativa ed O - demetilazione

ossidativa

MECCANISMO DI AZIONE

Agonista oppioide

(21)

INHALED ANAESTHETIC AGENTS

VOLATILE ANAESTHETIC AGENTS ARE LIQUIDS WITH A LOW

BOLING POINT AND HIGH SATURED VAPOUR PRESSURE SO

THAT THEY EVAPORATE EASILY.

THE AIM IN USING AN INHALED ANAESTETIC AGENT IS TO ACHIEVE

SUFFICIENT LEVELS OF ANAESTHETIC AGENT IN THE BRAIN AND

NEURONAL TISSUE, WITHOUT A DETRIMENTAL EFFECT ON OTHER

ORGANS.

ACHIEVEMENT OF SATISFACTORY BRAIN LEVELS OF ANAESTETIC

AGENT OCCURS IN THREE STAGES:

- DERIVERY PHASE

- PULMONARY PHASE

- CIRCULATORY PHASE

ANESTETICI INALATORI

TRE FATTORI DETERMINANO LA CAPTAZIONE DEGLI

ANESTETICI:

• SOLUBILITA’ NEL SANGUE

(22)

ANESTETICI INALATORI

FGF = FRESH GAS FLOW

Fi = INSPIRED GAS CONCENTRATION

FA = ALVEOLAR GAS CONCENTRATION

Fa = ARTERIAL GAS CONCENTRATION

(23)

ANESTETICI INALATORI

N

₂

O

EFFETTI RESPIRATORI:

↑

FREQUENZA RESPIRATORIA E

↓

VOLUME TIDALICO EFFETTI CEREBRALI : ↑ CBF E ↑ MODERATA PRESSIONE INTRACRANICA EFFETTI NEUROMUSCOLARI: NON SIGNIFICATIVI

EFFETTI RENALI: ↓ FLUSSO EMATICO RENALE

EFFETTI EPATICI: PROBABILMENTE ↓ FLUSSO EMATICO EPATICO EFFETTI GASTRO INTESTINALI: NAUSEA E VOMITO POST – OPERATORIO BIOTRASFORMAZIONE: ELIMINATO CON L’ ESPIRATO

TOSSICITA’: TERATOGENO

DEPRESSIONE MIDOLLARE PER ESPOSIZIONE PROTRATTA UNICO GAS ANESTETICO INORGANICO PRESENTE NELL’ USO CLINICO EFFETTI CARDIOVASCOLARI: NON SIGNIFICATIVI

(24)

ANESTETICI INALATORI ALOGENATI

ALOTANO

ENFLORANE

ISOFLORANE

DESFLORANE

SEVOFLORANE

ANESTETICI ALOGENATI

(25)

Giunzione neuromuscolare

(26)

Naguib M, Flood P. Et all Advances in neurobiology of the neuromuscular junction. Implications for the anesthesiologist Anesthesiology 2002; 96:202-231

(27)

Recettore colinergico nicotinico

(nAChRs)

(28)

Bloccanti neuromuscolari

depolarizzanti

Bloccanti neuromuscolari

non depolarizzanti

Canale Na perigiunzionale nAChRs LEZIONI E.I. 2003

• azione ultrabreve: succinilcolina

• azione breve: mivacurio

• azione intermedia: vecuronio

atracurio

rocuronio

cisatracurio

• azione lunga: pancuronio

(29)

Succinilcolina

Depolarizzante succinildicolina Azione ultrabreve Dose di intubazione 1 mg/Kg Onset time 1 m

Durata d’azione clinica 5-10 m Degradazione: idrolizzata dalle pseudocolinesterasi

Effetti collaterali:

-iperpotassemia -incremento pressione intraoculare -fascicolazioni -bradicardia -incremento pressione intracranica -dolori muscolari -aritmie -incremento pressione intragrastrica

• steroidei: vecuronio

rocuronio

pancuronio

• benzilisochinolinici: atracurio

(30)

Onset time 2,5 m

Durata d’azione clinica 30 m Degradazione: reazione di Hofmann Vd(ml / kg) 170 Cl (ml/Kg/m) 5,5

t

½ (m)

20 Atracurio

Non depolarizzante Benzilisochinolinico Azione intermedia Dose di intubazione 0,5 mg/Kg Dose di mantenimento 0,15 mg/Kg Infusione continua 4-10 mg/Kg/m LEZIONI E.I. 2003

Cisatracurio

Non depolarizzante Benzilisochinolinico Azione intermedia Dose di intubazione 0,2 mg/Kg Dose di mantenimento 0,03 mg/Kg Infusione continua 1-2 mg/Kg/m Onset time 1,5- 2 m

Durata d’azione clinica 40 m Degradazione: reazione di Hofmann Vd (ml / kg) 121-161

Cl (ml/Kg/m) 4,7-5,7 t ½ (m)22-29

(31)

Rocuronio

Non depolarizzante Azione steroideo Azione intermedia Dose di intubazione 0,6 mg/Kg Dose di mantenimento 0,15 mg/Kg Infusione continua 5-10 mg/Kg/m Onset time 1,5-2 m

Durata d’azione clinica 30-40 m Eliminazione: biliare, 30% urinaria Vd(ml / kg) 270 Cl (ml/Kg/m) 4 t ½ (m)131 LEZIONI E.I. 2003

Pancuronio

Onset time 2-3 m Non depolarizzante

(32)

Hayes A H, Mirakhur R K et al

Postoperative residual block after

intermediate-acting neuromuscular blocking drugs

Anaesthesia, 2001, 56, pages 312—318

“The results of the present study suggest that the incidence of

postoperative residual neuromuscular block is substantial,

even with the use of neuromuscular blocking drugs of

intermediate duration...However, the frequency is reduced if

the block is reversed. Our results suggest that not only

should the monitoring of neuromuscular biock be routine in

order to guide the admnistration of optimal dosage of neuro

muscular biocking drugs and to determine the adequacy of

reversal, but also that correct interpretation of the responses

is important. “

Monitoraggio neuromuscolare - tests abituali

Stimolo singolo = stimolazione elettrica sovramassimale

ad 1 Hz

Treno di quattro (TOF) = quattro impulsi elettrici a 2 Hz

(33)

Laxainaire M.C. et all Epidemiologie des réactions anaphylactoides

peranesthesiques. Quatrieme enquiéte multicentrique. Ann Franç

Anesth Reanim 1999; 18: 796-809

Curarici = 61,6% delle reazioni anafilattiche perianestetiche

F / M = 2,5 (sali ammonici quaternari nei cosmetici e nei prodotti per la casa

?

)

Succinilcolina

23%

Vecuronio

28,9%

Atracurio

23%

Pancuronio

9%

Rocuronio

9%

Mivacurio

4%

Mertes PM,Laxenaire MC Allergic reactions occurring during

anaesthesia Eur J Anaesthesiol 2002;19:240-262

(34)

Moore E. W. and Hunter J. M.

The new neuromuscular blocking agents: do they offer any

advantages? Br. J. Anaesth 2001; 87: 912-925

“The latest ganeration of neuromuscular blocking drugs aims to

provide even greater advantages: as rapid an onset and offset

as succinylcholine; disposition indipendent of organ funcion; and

minimal adverse effects.”

Bloccanti non depolarizzanti

Clorfumarati

GW280430A

Tropinilesteri

TAAC3

Antagonisti

Ciclodextrine

Org25969

il reversal è basato su meccanismo di chelazione previo sequestro

del miorilassante all’ interno della struttura troncoconica dell’

antagonista che non ha effetti muscarinici e/o nicotinici

(35)

ANTICOLINESTERASICI

L’ uso clinico primario è quello di convertire il blocco

muscolare indotto da curari non depolarizzanti.

L’ obiettivo principale è quello di massimizzare l’ effetto

nicotinico e minimizzare quello muscarinico.

ANTICOLINESTERASICI

(36)

ANTAGONISTI

ANTAGONISTA COMPETITIVO DEI RECETTORI OPPIOIDI CON MAGGIORE AFFINITA’ PER I μ

NALOXONE

DOSE : 0,5 – 1 γ/Kg OGNI 3 – 5 m FINO AL RISULTATO DESIDERATO

ANTAGONISTI

FLUMAZENIL

ANTAGONISTA COMPETITIVO SPECIFICO A LIVELLO DEI RECETTORI BENZODIAZEPINICI DEL SISTEMA GABA

DOSE : 0,2 mg OGNI MINUTO FINO AL RISULTATO DESIDERATO

(37)

PONV

( Post-Operative Nausea and Vomiting )

TWO DISTINCT SITES IN THE CNS, THE VOMITING CENTER AND THE CHEMORECEPTOR TRIGGER ZONE ARE IMPLICATED IN THE CAUSES OF NAUSEA AND VOMITING.

THE CHEMORECEPTORS TRIGGER ZONE LIES IN THE AREA POSTREMA OUTSIDE THE BLOOD BRAIN BARRIER AND POSSESSES DOPAMINERGIC ( D2 ) AND SEROTONERGIC

(5-HT₃) RECEPTORS.

IN CONTRAST, THE VOMITING CENTER IS A COMPLEX ENTITY LOCATED IN THE DORSOLATERAL RETICULAR FORMATION OF THE BRAINSTEM THAT POSSESSES 5-HT₃, D₂AND MUSCARINIC (M₃) RECEPTORS.