S. Tumini
1, F. Lombardo
2, G. d’Annunzio
31Clinica Pediatrica, Servizio Regionale di Diabetologia Pediatrica, Università “G. d’Annunzio”, Chieti;
2Unità Operativa Complessa di Clinica Pediatrica, Policlinico Universitario, Messina; 3Clinica Pediatrica, Centro Regionale di Diabetologia, IRCCS Istituto Giannina Gaslini, Genova
G It Diabetol Metab 2014;34:124-132 Pervenuto in Redazione il 02-06-2014 Accettato per la pubblicazione il 28-06-2014 Parole chiave: diabete di tipo 1, pediatria, terapia insulinica
Keys words: type 1 diabetes, pediatrics, insulin therapy
Rassegna
Presente e futuro della terapia
insulinica nel bambino e adolescente con diabete mellito di tipo 1
RIASSUNTO
La terapia insulinica in età pediatrica ha presentato una notevole evoluzione negli ultimi vent’anni. La dimostrazione della possibi- lità di contribuire alla prevenzione delle complicanze attraverso il migliore controllo metabolico possibile sin dai primi anni di vita ha determinato l’implementazione di schemi di terapia basal-bolus più fisiologici e in grado di garantire una maggiore flessibilità ai bambini e alle famiglie. È stato valorizzato l’approccio educativo e l’autogestione con particolare riguardo al ruolo essenziale della famiglia nel trasferire le conoscenze e autonomie al bambino in funzione del grado di sviluppo cognitivo. Molta importanza viene oggi attribuita agli aspetti psicologici e alla qualità della vita sia nel bambino sia nella famiglia, considerata l’interferenza negativa che queste problematiche hanno sull’aderenza alla terapia spe- cialmente nell’adolescente.
Esistono tuttavia bisogni non risolti anche dalla moderna terapia insulinica. Infatti, il rischio di ipoglicemia rappresenta il limite at- tuale alla possibilità di ottenere glicemie vicine al range fisiologico nel bambino e nell’adolescente. Le insuline oggi in commercio hanno rappresentato un grande progresso in questo senso, ma molto ci si aspetta dall’introduzione degli analoghi di nuova ge- nerazione e dall’implementazione delle nuove tecnologie.
SUMMARY
Insulin therapy in children and adolescents with T1DM – what’s here and what’s to come
Insulin therapy for pediatric patients has made enormous pro- gress in the last 20 years. It is now possible to prevent diabetic complications through good metabolic control, which can be en- sured from the first years of life. This has led to improved insulin therapy schedules, like the basal-bolus model, which mimics phy- siologic pancreatic insulin secretion and, at the same time, is more flexible for children and their families. Stress has been laid on education and self-management has been reinforced, with particular focus on the importance of the family for conveying knowledge to the child, making him independent while respecting his gradual cognitive development. Nowadays, psychological issues and quality of life play a pivotal role both for the child and
his family, considering how much they affect adherence to the- rapy, especially among adolescents.
However, there are still some needs that are not covered even by modern insulin therapy. The risk of hypoglycemia is the current limit to the possibility of getting blood sugar levels close to the physiological range in children and adolescents. New insulin analogs offer a major advance in this sense, and much more is expected from technological improvements as well.
Cenni storici
L’importanza del compenso glicemico come cardine per una corretta gestione del diabete mellito di tipo 1 (T1DM) ha trovato conferma nello studio prospettico DCCT che ha dimostrato inequivocabilmente il ruolo fondamentale della terapia insuli- nica intensiva e del conseguente migliore controllo glicemico per prevenire la comparsa o rallentare la progressione delle complicanze vascolari del T1DM(1). In anni più recenti il con- cetto di “memoria metabolica” e l’esigenza di preservare il più a lungo possibile la funzionalità residua delle beta-cellule, sia per ridurne l’antigenicità e la conseguente distruzione su base autoimmune sia per meglio condizionare la futura storia natu- rale del T1DM, hanno ulteriormente confermato l’importanza di una terapia insulinica personalizzata e finalizzata a mimare la secrezione fisiologica delle beta-cellule sin dall’esordio clinico del T1DM. Fondamentale obiettivo della terapia è raggiungere la stabilità glicemica, minimizzando il rischio di crisi ipoglice- miche, sia durante la cosiddetta honeymoon phase dopo l’esordio clinico del T1DM sia successivamente.
Negli ultimi vent’anni le industrie che producono insulina hanno investito enormi risorse per tentare di ottenere insuline con ca- ratteristiche farmacocinetiche più fisiologiche; ciò è stato pos- sibile modificando la struttura proteica dell’insulina umana, giungendo così alla produzione dei cosiddetti “analoghi del- l’insulina”, che sono dotati di maggiore facilità di assorbimento e attività biologica rispetto all’insulina umana regolare.
Gli analoghi rapidi oggi in commercio (insulina lispro, aspart e glulisina) come quelli lenti (insulina glargine e detemir) sono stati approvati per l’uso anche in età pediatrica da alcuni anni e il loro utilizzo è in forte incremento in età pediatrica in Europa(2). L’esordio di diabete di tipo 1 in bambini e adolescenti si as- socia a rischio di sviluppare complicanze vascolari in età gio- vanile, già a partire dalla pubertà e impone un approccio terapeutico dedicato che tenga conto delle varie età (dal neo- nato sino al giovane adulto) e delle necessità peculiari di ogni periodo dello sviluppo. Pertanto le indicazioni terapeutiche del paziente adulto non sempre sono valide per l’età pediatrica e adolescenziale(3).
Peculiarità della terapia insulinica in età pediatrica
L’efficacia della terapia insulinica è modulata da numerose va- riabili legate sia alle peculiarità metaboliche dell’età (neonato, età prescolare, preadolescenza, adolescenza) sia alle varia-
bili psicosociali. L’obiettivo è quello di ottenere il migliore con- trollo metabolico possibile in termini di emoglobina glicata (HbA1c) senza aumentare il numero di ipoglicemie o peggio- rare la qualità della vita(3). È noto che nei bambini piccoli, i quali in genere presentano elevata sensibilità insulinica, la com- parsa di ipoglicemia grave recidivante può avere risvolti ne- gativi sulla sfera cognitiva e sulla qualità della vita. La terapia intensiva (MDI o CSII) erogata con il ricorso a un team multi- disciplinare e comprendente il monitoraggio intensivo, il sup- porto educativo, psicologico e sociale (scuola, sport ecc.) migliora il controllo metabolico negli adolescenti e riduce le complicanze microangiopatiche(1).
Bambini e adolescenti possono avere l’esigenza di modificare il proprio schema terapeutico(4)non solo in funzione di variabili biologiche (età, peso, pubertà, malattie intercorrenti ecc.), ma anche in funzione di esigenze psicologiche e di socializzazione.
Bambini, adolescenti e genitori devono essere responsabil- mente informati dell’esigenza di raggiungere un target terapeu- tico appropriato (HbA1c< 7,5%) senza aumentare il numero di ipoglicemie. Anche in funzione delle condizioni socioculturali, del grado di aderenza della famiglia e delle ripercussioni sulle funzioni cognitive delle ipoglicemie gravi recidivanti, nei bambini piccoli si può accettare un target leggermente più elevato.
Nell’adolescenza il deterioramento del controllo metabolico si correla a scarsa aderenza alla terapia, all’alimentazione con- trollata, ai disordini alimentari, alle perturbazioni psicosociali, oltre che ai noti fenomeni biologici di insulino-resistenza e spiccato anabolismo(5).
Scopi della terapia insulinica
Gli scopi della terapia insulinica nel bambino e nell’adole- scente con T1DM sono molteplici:
– eliminare i sintomi dell’iperglicemia;
– prevenire la chetoacidosi;
– evitare episodi ipoglicemici;
– assicurare uno sviluppo psicofisico e un accrescimento adeguati;
– garantire lo svolgimento di attività fisica e sportiva;
– diminuire la suscettibilità alle infezioni migliorando le difese immunitarie;
– prevenire, ritardare la comparsa o arrestare la progres- sione delle complicanze micro- e macroangiopatiche.
L’attività clinica in ambito diabetologico pediatrico e la dispo- nibilità di preparati di insulina sempre più purificati e con dif- ferenti farmacocinetiche e farmacodinamiche permettono al diabetologo pediatra di preparare schemi di insulina con som- ministrazioni multiple sempre più personalizzati e basati sulle esigenze terapeutiche dei pazienti.
Evoluzione degli schemi terapeutici
La disponibilità di un’ampia gamma di preparati insulinici (Tab. 1) permette oggi di mettere in opera diversi schemi di terapia(6). Se si esclude il trattamento del paziente con T1DM neodia-
gnosticato in fase di remissione parziale, caratterizzata da fab- bisogno insulinico inferiore a 0,5 U/kg/die e in cui è possibile ottenere in alcuni casi una stabilità glicemica con una sola somministrazione (solitamente analogo ad azione prolungata), la terapia sostitutiva del bambino e dell’adolescente è basata su più iniezioni sottocutanee giornaliere di differenti tipi di in- sulina secondo schemi terapeutici perfezionati negli anni.
La scelta dello schema terapeutico più idoneo per il paziente dipende da numerosi fattori quali:
– età;
– durata di malattia;
– abitudini e stile di vita;
– alimentazione;
– attività scolastica;
– attività lavorativa;
– svolgimento e livello di attività fisica;
– obiettivi del compenso metabolico;
– background familiare;
– fattori sociodemografici.
Negli ultimi 15 anni si è assistito in età pediatrica alla diffu- sione degli schemi di terapia che privilegiano i regimi basal- bolus, compresa l’infusione sottocutanea continua di insulina (continuous subcutaneous insulin infusion, CSII).
Nello studio Hvidøre il 60% dei pazienti in età pediatrica usava 2 iniezioni di insulina al giorno mentre il 37% utilizzava uno schema con 3 iniezioni al giorno. Nel gruppo con 2 o 3 inie- zioni il 37% utilizzava insuline premiscelate da sole o in com- binazione con rapida o intermedie(7).
Nella fascia di età 0-10 anni una percentuale variabile tra il 70% e l’80% era trattata con uno schema con 2 sommini- strazioni al giorno. Dopo rivalutazione (3 anni) degli stessi cen- tri che avevano partecipato all’indagine iniziale, il 70% dei pazienti utilizzava uno schema con 3 o più iniezioni(8). In una ricerca su bambini e adolescenti partecipanti a campi scuola tra il 1998 e il 2007 sono stati individuati 786 schemi te- rapeutici, il che indicava una enorme eterogeneità nell’approc- cio terapeutico(9). Tuttavia nell’arco di 10 anni i soggetti trattati con 2-3 somministrazioni sono passati dal 50% al 25%, men-
tre quelli trattati con terapia basal-bolus sono cresciuti dal 13%
al 52%, quelli che usavano il microinfusore da una percentuale inferiore all’1% al 13%, con riduzione dal 9% all’1% per gli altri regimi e per l’uso delle premiscelate dal 33% al 7%(9). In uno studio australiano che ha arruolato 1604 adolescenti (54% femmine, età 12-20 anni, mediana di durata: 8,6 anni), stratificati in 4 periodi (1990-1994, 1995-1999, 2000-2004 e 2005-2009), i pazienti trattati con 1-2 iniezioni sono passati nei rispettivi 4 periodi da 83% a 46%, 25% e 12%, mentre i pazienti trattati con 3 o più iniezioni o con CSII sono aumen- tati nei rispettivi periodi da 17% a 54% e a 75%(10).
In un altro studio di popolazione sono stati arruolati 1770 pa- zienti con diabete di tipo 1, dal 2000 al 2011. Nella prima metà dello studio i pazienti in terapia con 2 somministrazioni erano preponderanti nella fascia di età 6-12 anni (~80-85%), mentre alla fine dello studio solo il 30% dei pazienti nella fa- scia di età 12-18 anni usava le 2 iniezioni e nel 2011 il 32%, 26% e 32% utilizzava la CSII nei gruppi 0-6, 6-12 e 12-18(11). In un altro studio (longitudinale, population-based) 55 giovani con T1DM di età compresa tra 9 e 15 anni (mediana di follow- up: 1,2 anni) la distribuzione percentuale degli schemi di te- rapia era all’inizio dello studio del 44%, 20% e 36% per gli schemi con 2 somministrazioni, basal-bolus e CSII, ma al ter- mine del periodo di osservazione erano passati rispettiva- mente al 31%, 25% e 44%(12).
Nel 2007 in una ricerca (37.206 pazienti; 0-20 anni) in Ger- mania e Austria il 48,5% usava gli analoghi rapidi, il 45,8 gli analoghi lenti e l’87,2% la CSII(2).
I neonati e i lattanti costituiscono un reale problema clinico per il team e per la famiglia. In questa fascia di età la possibilità di modulare l’erogazione basale, di frazionare i boli anche per dosi fino a 0,025 U e la maggiore precisione nell’erogazione di pic- coli volumi rispetto a penne e siringhe, costituiscono una pre- rogativa della CSII. Nei neonati sembra accettabile come prima scelta la CSII anche in funzione della imprevedibilità e variabi- lità di assunzione dei pasti, maggiore sensibilità alle ipoglice- mie, impossibilità di riferire i sintomi e il già ricordato rischio di danno cognitivo anche se nei bambini in età prescolare CSII Tabella 1 Principali tipi di insulina in commercio.
Tipo di insulina Inizio azione Picco Durata
Analogo rapido 15-35′ 1-3 ore 3-5 ore
lispro aspart glulisine
Insulina rapida 30-60′ 2-4 ore 5-8 ore
Insulina ad azione intermedia (NPH) 2-4 ore 4-12 ore 10-16 ore
Analogo protaminato lispro
protaminata 2 ore 6 ore 18-24 ore
Analogo lento
glargine 2-4 ore Senza picco 20-24 ore
levemir 1-2 ore Senza picco 18-20 ore
degludec 2 ore Senza picco Fino a 48 ore
non è superiore alle iniezioni multiple giornaliere di insulina (mul- tiple daily injections, MDI) in termini di controllo metabolico(13). Oggi si ritiene che la terapia basale-bolo sia non solo il modello più fisiologico in età pediatrica ma anche il più ap- propriato, in quanto garantisce l’indispensabile flessibilità ne- cessaria per le peculiarità e lo stile di vita in questa fascia di età e a questo probabilmente si deve l’ampia diffusione della terapia basale-bolo con uso di analoghi che si registra nel bambino e nell’adolescente(2).
Fabbisogni insulinici in età pediatrica
La dose di insulina orientativa viene calcolata in base all’età e allo stadio puberale del paziente. La quantità di insulina basale, di boli e la dose totale di insulina (DTI) appaiono signi- ficativamente diversi nelle varie fasce di età. I bambini prepu- beri hanno un fabbisogno insulinico di 0,7-1,0 U/kg/die, mentre in pubertà il fabbisogno aumenta da 1 fino a 1,5- 2 U/kg/die(3,4)come conseguenza della fisiologica insulino- resistenza determinata dall’azione contro-insulare dell’ormone della crescita e degli steroidi gonadici e surrenalici. Impostata la terapia iniziale, potrà essere necessario un ricalcolo della dose totale e del suo frazionamento in relazione alla risposta glicometabolica, che deve caratterizzarsi dal contenimento dei picchi iperglicemici postprandiali, dall’assenza di ipoglicemie gravi e da un regolare accrescimento staturo-ponderale, in particolare evitando l’eccessivo incremento del peso corpo- reo quale conseguenza dell’azione anabolizzante secondaria a un dosaggio di insulina superiore alle esigenze del paziente.
L’approccio terapeutico al paziente neodiagnosticato una volta risolto lo scompenso glicometabolico consiste nella terapia in- sulinica “convenzionale” comprendente 2 o 3 somministrazioni di insulina giornaliere e, negli anni più recenti, nella terapia insu- linica “intensiva” o “basal-bolus(14). Grazie alla disponibilità di pre- parati di insulina purificati, privi di immunogenicità e con caratteristiche di azione differenti, è ora possibile perfezionare con maggiore accuratezza il frazionamento delle dosi.
Schemi di terapia insulinica
Terapia convenzionale
La cosiddetta “terapia convenzionale”, impiegata universal- mente sino a un recente passato, comprende 2 o 3 iniezioni giornaliere di insulina, così suddivise:
– due iniezioni al giorno di una miscela di insulina rapida o suo analogo con insulina intermedia, al mattino prima della colazione e alla sera prima di cena;
– tre iniezioni al giorno di una miscela di insulina rapida o suo analogo con insulina intermedia, al mattino prima della colazione; insulina rapida o suo analogo prima della cena;
insulina intermedia prima di coricarsi.
I pazienti trattati con due iniezioni quotidiane necessitano so- litamente di 2/3 del fabbisogno totale giornaliero al mattino e 1/3 del fabbisogno giornaliero alla sera. Con questo schema
terapeutico, 1/3 del fabbisogno dovrebbe essere costituito da insulina rapida o suo analogo e 2/3 da insulina intermedia.
La suddetta proporzione è orientativa ed è suscettibile di va- riazioni in relazione all’età del paziente, allo stadio puberale e al grado di compenso(3).
Terapia basal bolus
Dopo l’avvento dell’insulina umana, degli analoghi ad azione rapida e successivamente degli analoghi ad azione prolun- gata, la terapia convenzionale, pur avendo rappresentato il gold standard sino agli anni ’80, è stata sostituita dagli schemi cosiddetti “basal bolus”.
Lo schema suddetto comprende: un analogo ad azione pro- lungata iniettato una volta al giorno, preferibilmente al mo- mento di coricarsi nel bambino e nell’adolescente, oppure al mattino a colazione, segnatamente nel bambino molto pic- colo, in quanto è riportata la necessità di un ridotto fabbiso- gno insulinico nell’ultima parte della notte e un maggiore rischio di ipoglicemia(15). La quantità totale di analogo ad azione prolungata corrisponde al 40-50% del fabbisogno to- tale giornaliero, potendo arrivare anche al 60% in caso di ri- dotto apporto di carboidrati. Inoltre, in caso di utilizzo di insulina rapida ai pasti, si deve considerare che la più lunga durata d’azione di questo tipo di insulina può intensificare l’ef- fetto ipoglicemizzante dell’analogo ad azione prolungata (ba- sale). L’analogo ad azione prolungata in alternativa a glargine oggi disponibile è l’insulina detemir, che non presenta alcun picco analogamente a glargine, ma è caratterizzato da una più breve durata d’azione e pertanto può essere utile se uti- lizzato in unica somministrazione serale qualora venga impie- gata insulina regolare o premiscelata prima dei tre pasti principali, oppure venga utilizzata un’insulina premiscelata(16). Una quantità di insulina ad azione rapida o suo analogo è in- dicata prima dei 3 pasti principali ed eventualmente nell’in- tervallo fra i pasti in caso di assunzione di snack consistenti o per correggere eventuali picchi iperglicemici interprandiali. La somma delle dosi di insulina preprandiale rappresenta dal 40% al 60% della dose totale giornaliera, completando così il fabbisogno restante a quello coperto dall’analogo ad azione prolungata. L’insulina preprandiale maggiormente utilizzata è l’analogo rapido, che presenta un picco insulinemico precoce e una durata d’azione più breve rispetto all’insulina regolare.
Viene così assicurata un’adeguata e tempestiva insulinizza- zione nell’immediato periodo postprandiale e viene minimiz- zato il rischio di ipoglicemie dovute alla sovrapposizione dell’azione di due somministrazioni consecutive di insulina re- golare, se relativamente ravvicinate(9,17).
Revisioni sistematiche della letteratura (analoghi rapidi e analoghi lenti
in età pediatrica)
Per il grading delle evidenze è stato utilizzato il metodo propo- sto dal Sistema Nazionale per le Linee Guida (SNLG) (Tab. 2).
Analoghi rapidi
Gli analoghi rapidi hanno un profilo farmacocinetico e farma- codinamico superiore rispetto all’insulina umana regolare(18) (Liv IV). Glulisine presenta un inizio di azione anticipata rispetto a lispro e aspart senza tuttavia che ne risulti un vantaggio cli- nico(18)(Liv IV). Gli analoghi rapidi consentono un controllo mi- gliore dell’iperglicemia postprandiale e in molti studi si associano a una minore incidenza di ipoglicemie. Il loro uso è raccomandato in età pediatrica in combinazione con gli ana- loghi lenti(3)(Liv IV).
Dopo somministrazione di insulina aspart gli adolescenti pre- sentano una AUC0-5 oree livelli di insulina maggiori rispetto ai pazienti più giovani dimostrando una farmacocinetica e una farmacodinamica sovrapponibili nelle varie fasce di età(19)(Liv II).
La revisione Cochrane del 2006 sottolinea che nel diabete di tipo 1 il vantaggio in termini di HbA1cè di 0,1% (–0,2 se si utilizza CSII) (differenza media pesata) a favore dell’analogo rapido(20) (Liv I). In bambini e adolescenti non esiste una chiara evidenza di un miglioramento del controllo metabo- lico(3)(Liv I). In adolescenti con T1DM lispro migliora il con- trollo glicemico postprandiale e riduce gli episodi di ipoglicemia notturna(20)(Liv II), mentre nei prepuberi non è stata evidenziata nessuna riduzione degli episodi di ipogli- cemia(3,20)(Liv II). Di norma anche gli analoghi rapidi vanno somministrati prima del pasto per migliorare il profilo glice- mico postprandiale. Gli analoghi rapidi offrono la possibilità di poter essere somministrati dopo il pasto quando i bam- bini presentano appetito imprevedibile o in corso di malattie con vomito che non consentono di prevedere la quantità di carboidrati assunti(2,21)(Liv II). I pazienti e i genitori che hanno utilizzato aspart preferiscono la sua somministrazione pre- prandiale(21)(Liv II). La somministrazione di analogo rapido prima di cena riduce la comparsa di episodi ipoglicemici not- turni precoci in età pediatrica senza incidere negativamente sui livelli di HbA1c(22)(Liv II). Una delle possibili limitazioni al- l’uso dell’analogo rapido in età pediatrica è, considerata la minore durata d’azione, la necessità di utilizzare un mag- giore numero di somministrazioni. Alcuni diabetologi prefe- riscono somministrare insulina regolare prima del pranzo o di colazione per evitare una somministrazione aggiuntiva, soprattutto quando non è possibile ottenere la sommini- strazione d’insulina a scuola(23)(Liv II). Questo comporta una maggiore insulinizzazione durante la mattina e/o il pomerig- gio e rende obbligatoria l’assunzione di uno spuntino.
Nei bambini molto piccoli può essere necessario diluire l’in- sulina per ottenere dosi d’insulina appropriate. In questi casi si raccomanda di utilizzare solo diluenti forniti dalle case pro- duttrici delle insuline che si intendono utilizzare(3)(Liv II).
Analoghi lenti
L’insulina glargine è stata utilizzata con successo nei bambini di età inferiore a 6 anni(24)(Liv IV). Analogamente detemir è si- cura e ben tollerata in bambini molto piccoli e può associarsi a una minore prevalenza di ipoglicemie(25)(Liv II). L’insulina glargine viene spesso somministrata una volta al giorno, ma molti bambini necessitano di sue somministrazioni quoti- diane(3)(Liv IV).
L’insulina glargine può essere somministrata prima di cola- zione, pranzo o al bed-time. La somministrazione a colazione si associa a un minor numero di ipoglicemie notturne(3)(Liv II).
I livelli glicemici aumentano nel tardo pomeriggio in coinci- denza con una riduzione dell’insulinemia dopo la sommini- strazione di glargine al bed-time in monosomministrazione(26) (Liv II). Generalmente la dose di insulina basale viene ridotta del 20% quando si passa da NPH (neutral protamine Hage- dorn) a glargine(27)(Liv IV). Detemir richiede nel 70% dei casi una doppia somministrazione giornaliera(27)(Liv IV) senza ri- duzione della dose rispetto a NPH(3)(Liv IV). L’utilizzo di dete- mir rispetto a NPH determina migliori livelli di glicemia a digiuno(28)(Liv II). La terapia basal-bolus rispetto a NPH ha mi- gliorato in maniera sovrapponibile i livelli di HbA1cin un gruppo di bambini e adolescenti che usavano detemir rispetto ai con- trolli, ma ha determinato una riduzione delle glicemie a di- giuno, una più bassa incidenza di ipoglicemie notturne e una riduzione del BMI nel gruppo trattato con analogo(28)(Liv II). In un gruppo di bambini di età compresa tra 2 e 6 anni detemir ha permesso di raggiungere un controllo metabolico sovrap- ponibile a NPH con riduzione delle ipoglicemie, delle glicemie a digiuno, con migliore BMI al termine dello studio(29)(Liv II).
Glargine si associa negli adolescenti a una minore variabilità glicemica(15)(Liv II). Detemir possiede una farmacocinetica più prevedibile rispetto a NPH con minore variabilità intraindivi- duale(30)(Liv II). Nonostante la lunga durata d’azione l’uso di glargine e detemir non si associa a una ridotta incidenza di chetoacidosi rispetto a NPH(31)(Liv III). In conclusione, l’uti- lizzo degli analoghi lenti permette miglioramenti nella cura del diabete per una riduzione degli episodi ipoglicemici specie
Tabella 2 Livelli di prova di efficacia per gli studi randomizzabili, in base alle indicazioni dell’SNLG.
I Prove ottenute da più studi clinici controllati randomizzati e/o da revisioni sistematiche di studi randomizzati II Prove ottenute da un solo studio randomizzato di disegno adeguato
III Prove ottenute da studi di coorte non randomizzati con controlli concorrenti o storici o loro metanalisi IV Prove ottenute da studi retrospettivi tipo caso-controllo o loro metanalisi
V Prove ottenute da studi di casistica (serie di casi) senza gruppo di controllo
VI Prove basate sull’opinione di esperti autorevoli o di comitati di esperti come indicato in linee guida o consensus conference, o basate su opinioni dei membri del gruppo di lavoro responsabile di queste linee guida
notturni e per una minore variabilità glicemica a digiuno e pre- prandiale anche in soggetti in buon controllo metabolico e in età prescolare.
Il chronic care model in pediatria
Nel diabete di tipo 1 in età pediatrica il modello di erogazione delle cure deve basarsi sul modello del chronic care model (CCM). Le cure devono essere individualizzate e fornire un supporto non solo di tipo medico, ma anche psicosociale ed educativo utilizzando al meglio le tecnologie disponibili sia per la cura sia per la gestione dei processi di cura attraverso audit clinici che consentano di evidenziare le criticità e di program- mare gli interventi nell’ottica di un miglioramento continuo(32). L’educazione e l’autogestione svolgono un ruolo cruciale per ottenere pazienti e famiglie proattive che condividano la re- sponsabilità delle cure in ragione anche del grado di sviluppo cognitivo dei pazienti. La famiglia deve, sotto il controllo del team multidisciplinare, garantire un trasferimento delle re- sponsabilità di cura ai bambini compatibilmente con le cono- scenze e abilità pratiche acquisite dai bambini.
Qualsiasi regime insulinico venga scelto la sua implementa- zione deve basarsi su un’educazione efficace anche nel caso di popolazioni svantaggiate (famiglie immigrate o di basso livello socioculturale).
L’efficacia della terapia insulinica dipende in massima parte dalla compliance del paziente e della sua famiglia, nonché dall’attività continua di educazione e istruzione all’autocon- trollo praticata dall’equipe diabetologica (medico, infermiera, dietista). Altrettanto fondamentale è la collaborazione del per- sonale operante nella scuola o nelle altre istituzioni frequen- tate, che devono essere preventivamente preparate alle necessità del piccolo paziente.
Adeguamento della terapia insulinica in età pediatrica
Gli algoritmi utilizzati per il calcolo della dose di insulina, il fat- tore di sensibilità insulinica (FSI), il rapporto insulina/carboi- drati (I/C) stabiliti per l’adulto non sono idonei in età pediatrica.
Le classiche formule per il FSI [450/dose totale di insulina (DTI)] e il I/C (1800/DTI) dell’adulto non sono utilizzabili nel bambino. Specialmente nei bambini in età prescolare e in pu- bertà ci sono enormi differenze non solo per i succitati indici, ma anche nel fabbisogno/kg di insulina e nel rapporto basale/bolo.
La quantità di insulina basale, di boli e la DTI appaiono signi- ficativamente diverse nelle varie fasce di età. Molti dati ri- guardanti il FSI e il I/C sono derivati dagli studi sulla CSII e sembrano indicare che il FSI e il I/C differiscono nelle varie età e nei vari momenti della giornata anche in funzione del tipo di pasto(33). Altri non confermano variazioni in funzione dell’ora- rio del pasto e suggeriscono per i prepuberi la seguente for- mula per il calcolo del FSI: 2800/DTI(34). Gli effetti dell’età e della pubertà sembrano indicare un FSI variabile da 2500-
3500/DTI nei bambini di età < 7 anni fino a 2000-1800/DTI nei postpuberi e in maniera analoga varierebbe il I/C nelle stesse fasce di età da 300-350/DTI a 500-550/DTI(35). Alemzadeh propone un nomogramma che associa DTI e peso a FSI e I/C poiché i fattori di correzione sono tra loro interdipendenti(34). I dati ricavati dai sistemi continuous glucose monitoring-real time (CGM-RT) applicati alle pompe da insulina (sensor aug- mented pump, SAP) offrono nuove possibilità di correlare le glicemie postprandiali con gli alimenti assunti e con i boli d’in- sulina. In particolare nell’adulto se la velocità di variazione della glicemia è compresa tra 1-2 mg/dl/min (in aumento o in di- minuzione) si suggerisce una variazione del 10% in più o in meno del bolo, del 20% se maggiore di 2 mg/dl/min. In età pediatrica queste percentuali vengono ridotte rispettivamente al 5% e 10%(36).
Qualità della vita e terapia insulinica
In accordo con le linee guida IDF/ISPAD(37)è obiettivo primario individuare quelle aree critiche delle componenti di struttura e di processo nella erogazione delle cure in grado di migliorare la qualità della vita (quality of life, QoL;), di soddisfazione delle cure e di rimuovere le disparità(37). Infatti, è dimostrato che i pazienti che lamentano una scarsa QoL presentano un’aderenza infe- riore alle cure(37). Nonostante la fondamentale importanza della QoL, pochi studi hanno considerato l’impatto della terapia in- sulinica sulla QoL. D’altra parte gli studi clinici, compresi gli RCT (randomized controlled trial), non includono routinariamente strumenti di valutazione standardizzati della QoL e spesso sono state incluse solo popolazioni adulte.
Dalla letteratura emerge il grande impatto presentato dalle ipoglicemie sulla QoL e sui livelli di stress. La frequenza dei controlli notturni si associa a livelli di ansia e stress aumentati nei genitori. La paura dell’ipoglicemia notturna è da conside- rarsi un indicatore di stress per i genitori. Lo stress della fa- miglia si correla alla bassa autonomia dei genitori, alla maggiore paura dell’ipoglicemia, alla maggiore ansia e all’at- teggiamento meno positivo ed efficace della figura paterna. È esperienza clinica comune che la paura delle ipoglicemie è spesso una barriera reale al raggiungimento di un controllo metabolico.
Ashwell ha valutato la QoL e la soddisfazione per le cure in pa- zienti in trattamento con MDI (glargine e lispro) rispetto a NPH + insulina umana regolare. Dopo 32 settimane di terapia i pa- zienti in trattamento con analoghi manifestavano una QoL e una soddisfazione per le cure maggiore rispetto a quelli in trat- tamento con NPH + insulina umana regolare(38).
Molti autori hanno ottenuto risultati analoghi in soggetti adulti in termini di QoL con l’uso di analoghi lenti e/o rapidi rispetto a NPH + insulina umana spesso sottolineando la rilevanza at- tribuita dai pazienti nel miglioramento della QoL e soddisfa- zione delle cure alla riduzione degli episodi ipoglicemici e alla maggiore flessibilità. Vari studi hanno dimostrato un beneficio di lispro in termini di QoL in popolazioni pediatriche sottoline- ando l’importanza attribuita alla riduzione delle ipoglicemie notturne(22).
Danne, utilizzando una versione modificata del WHO-Dia- betes Treatment Satisfaction Questionnaire (DTSQ-M), in un RCT ottiene uno score favorevole per aspart rispetto all’in- sulina umana in una popolazione pediatrica di 26 soggetti sottolineando la preferenza dei genitori per il trattamento con analogo(39). Herwig segnala che la QoL è migliore nei pazienti pediatrici in trattamento con glargine(40). Dixon al contrario non trova differenze significative nello score QoL dei geni- tori di bambini in età prescolare trattati con glargine rispetto a NPH nonostante la significativa riduzione degli episodi di ipoglicemia grave notturna(24). Goksen segnala che il con- teggio dei carboidrati associato all’uso di glargine produce maggiore flessibilità nello stile di vita associato a una ridu- zione delle preoccupazioni dei genitori (the worries-related QoL subscale)(41).
Device per la somministrazione dell’insulina
Siringhe e penne
L’insulina era tradizionalmente somministrata nel bambino con siringhe di varie dimensioni, che sono state quasi com- pletamente sostituite negli ultimi anni dalle penne riutilizza- bili oppure preriempite da smaltire quando l’insulina è terminata. Sin dalla loro introduzione nel 1985 sono stati ap- portati numerosi miglioramenti tecnici, per ottimizzarne l’uso, compresa la conferma sonora dell’avvenuta eroga- zione e funzioni di memoria in alcuni casi. Sono inoltre di- sponibili sul mercato penne da insulina che possono erogare 0,5 unità di insulina, molto utili nei bambini in età prescolare. Spesso le caratteristiche ergonomiche ed este- tiche ne migliorano la portabilità. I vantaggi delle penne sono stati evidenziati in numerosi studi e includono rispetto alle si- ringhe maggiore accuratezza di erogazione specie per le piccole dosi, minore dolore e utilizzo semplificato anche per bambini di età inferiore. L’uso delle penne da insulina si cor- rela a una migliore qualità della vita e soddisfazione per gli utilizzatori il che contribuisce a una maggiore aderenza alla terapia e un migliore controllo glicemico. Tuttavia, nono- stante i continui miglioramenti tecnici, l’educazione del paziente e la verifica delle tecniche corrette di somministra- zione dell’insulina sono fondamentali per garantire una te- rapia insulinica efficace e priva di complicazioni legate a un’iniezione scorretta.
Microinfusori
Negli ultimi 10 anni si è assistito a un aumento dell’uso della CSII anche in età pediatrica e, analogamente per quanto se- gnalato per la terapia basale-bolo, i vantaggi clinici più evi- denti si riferiscono in età pediatrica alla riduzione delle ipoglicemie e al miglioramento della QoL.
L’uso del microinfusore offre il vantaggio di poter modulare l’erogazione basale in funzione delle caratteristiche del pa- ziente soddisfacendo in tal senso le peculiarità legate anche
all’età. La dose erogata risulta estremamente precisa con una percentuale di errore inferiore all’1%.
Vari studi hanno considerato la compatibilità dei tre analoghi rapidi disponibili nelle pompe per infusione sia in vitro sia in vivo(42). Non emergono differenze chiare nell’uso clinico a fa- vore dell’uno o dell’altro. È fondamentale sottolineare che l’educazione del paziente e della famiglia riveste un ruolo fon- damentale e in particolare la corretta gestione del sito d’infu- sione è determinante nella prevenzione dei fenomeni di occlusione, erogazione anomala per reflusso d’insulina, for- mazione di bolle d’aria, fenomeni di affaticamento del sito nel caso di intervallo tra i cambi del catetere sottocutaneo supe- riore alle 48-72 ore. Nel bambino piccolo occorre tenere pre- sente che i bassi flussi d’infusione possono determinare un ritardo eccessivo nell’attivazione degli allarmi di occlusione (basati sull’aumento della pressione nella via d’infusione) e la presenza di bolle d’aria può, sempre in ragione dei bassi flussi, interrompere l’erogazione di insulina per periodi pro- tratti con importanti ripercussioni cliniche.
Tecnologie emergenti e terapia insulinica
Le pompe per insulina tradizionali e le più recenti patch pumps si stanno diffondendo rapidamente in età pediatrica. La pos- sibilità di associare il monitoraggio continuo della glicemia (SAP) come sistema aperto (open-loop) pone la necessità di individuare sulla base di studi clinici randomizzati algoritmi ef- ficaci per l’adeguamento dell’infusione basale e dei boli in età pediatrica. Si intravede anche la possibilità di potere indivi- dualizzare tali algoritmi, il che rappresenterebbe una preziosa risorsa nel bambino vista la grande variabilità metabolica le- gata all’età.
La funzione di sospensione dell’erogazione (2 ore) in caso di ipoglicemia (Low-Glucose-Suspend) ha dimostrato di ridurre efficacemente le ipoglicemie notturne(43).
I sistemi totalmente closed loop sono stati studiati solo in ca- sistiche molto limitate, per periodi brevi e in condizioni speri- mentali.
La farmacocinetica degli attuali analoghi rapidi e in partico- lare l’inizio e il picco d’azione appaiono un limite per la dif- fusione dei sistemi closed loop che richiedono una rapida risposta alle variazioni dei livelli di glicemia. Tale limitazione si aggiunge peraltro al cosiddetto lag-time, cioè il tempo ne- cessario perché livelli plasmatici e interstiziali di glucosio siano in equilibrio consentendo una stima attendibile della glicemia attraverso il sistema CGM-RT/SAP. Una prepara- zione di analogo rapido a inizio ancora più precoce è indi- spensabile.
Una formulazione di insulina umana Linjeta™, VIAject®con inizio di azione molto più rapido degli analoghi rapidi attual- mente disponibili è in fase di studio. Analogamente è stata proposta una formulazione di insulina lispro + ialuronidasi.
Inoltre vengono attualmente valutati sistemi di pompa bior- monali (insulina + glucagone) che in un prossimo futuro ne- cessiteranno di studi di confronto con la CSII convenzionale.
Il futuro della terapia insulinica in pediatria
L’insulina degludec già in commercio in alcuni Paesi è un’in- sulina acilata di seconda generazione; differisce dall’insulina umana per la delezione della treonina in posizione B30 e per il legame con un acido grasso a 16 atomi di carbonio sulla li- sina in posizione B29 mediante l’acido gamma-glutammico che agisce da spaziatore. In sospensione degludec è pre- sente come di-esamero grazie alla presenza di zinco e fe- nolo. Dopo l’iniezione sottocutanea la rapida diffusione del fenolo determina la formazione di multi-esameri con succes- sivo lento rilascio di monomeri e dimeri di insulina e diffusione nel circolo sistemico. Degludec ha dimostrato di avere un’emivita di 25 ore e una bassa variabilità intra-soggetto. I risultati degli studi di fase III in età pediatrica saranno a breve disponibili(44).
L’insulina basale LY2605541 (LY) è un’analogo lispro pegilato.
La pegilazione, legame con il polietilenglicole, aumenta lo spa- zio idrodinamico della molecola, ne ritarda l’assorbimento ri- ducendone nel contempo il catabolismo. LY ha una durata di circa 36 ore e un’emivita di 24-25 ore. LY sembra possedere la capacità di raggiungere elevate concentrazioni epatiche in relazione alle sue peculiarità idrodinamiche(45,46); ciò permette- rebbe una più favorevole ridistribuzione dell’insulina nel di- stretto epatico rispetto a quello sistemico. Non ci sono dati di fase III in età pediatrica.
L’insulina glargine U300 è una nuova formulazione di glargine contenente insulina a una concentrazione di 300 U/ml. A con- centrazione maggiore glargine dimostrerebbe proprietà far- macocinetiche e farmacodinamiche differenti; in particolare la durata raggiungerebbe le 36 ore. Non ci sono studi di fase III in età pediatrica.
In un prossimo futuro, anche in ragione dello scadere dei bre- vetti di alcune insuline attualmente in uso, saranno disponibili insuline biosimilari. I biosimilari necessitano di controlli rigo- rosi della qualità dei processi produttivi e, per essere com- mercializzati, di studi di bioequivalenza, trial clinici e attenta farmacovigilanza dopo la loro commercializzazione. È possi- bile prevedere che in età pediatrica tali insuline debbano es- sere sottoposte a peculiari verifiche pre- e postmarketing.
Sono inoltre allo studio formulazioni di glargine con durata in- dividualizzabile, formulazioni di insulina glargine associata a glucosio-ossidasi e perossidasi sensibili ai livelli di glucosio circolanti, insuline modificate “Smart” cioè legate in maniera reversibile a molecole contenenti glucosio con il quale com- pete il glucosio plasmatico determinandone lo spiazzamento e un conseguente rilascio d’insulina.
Conflitto di interessi
Il dott. Tumini ha ricevuto emolumenti come Principal Investi- gator per protocolli di studio multicentrici internazionali da:
Novo-Nordisk e Sanofi-Aventis e per partecipazione a board scientifici, per letture o relazioni a congresso da: Eli Lilly, Novo- Nordisk, Sanofi-Aventis, Lifescan, Roche.
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