Aspetti radiobiologici in Terapia Medico Nucleare e Radioterapia
L. Strigari
NUOVE FRONTIERE NELLA TERAPIA
Che cos’è la radioterapia?
È una risposta fisica ad un problema biologico
• La risposta fisica sono le radiazioni
• Il problema biologico è la massa tumorale
3D TPS
Dose
r
65%
PTV CTV
Radiobiologia
• Studio dei fenomeni dose-risposta che avvengono scale spaziali e temporali estremanente variabili
• Interazioni Effetti fisici, chimici, biologici
• Controllo tumore, effetti su OARs (acuti
tardivi), induzione di tumori radioindotti
Radiobiologia nella pratica clinica (1)
• L’outcome dipende delle caratteristiche del tessuto/organo (Biological target volume)
• Imaging come strumento di identificazione attributi target/ pianificazione/
ottimizzazione/previsione/delivery assurance
Radiobiologia nella pratica clinica (2)
• La distribuzione di dose è un surrogato dell’outcome
• Modificazioni “image-based” di tumori e organi a rischio durante (e dopo) RT come predittori di controllo e del danno da RT potenzialità ART
• Imaging come strumento di previsione/delivery / quality assurance
Biological data
Imaging
clinical
data
}
Treatment
Alternative Treatment
Decision Outcome
Radiobiologia nella pratica clinica (3)
Radiobiologia nella pratica clinica (4)
• Modelli predittivi
– per valutare un piano di trattamento o l’impatto di nuove tecniche
– per tenere conto dell’effetto della non-uniformità, incertezze di movimento e/o geometriche …)
– I modelli per essere realistici devono essere
applicati tenendo conto di Ipotesi e Parametri – Necessità di strumenti integrati….parametri clinici,
molecolari, biologici
vescica
PTV
retto
Trattamento A Trattamento B
Confronto tra differenti modalità/piani
Radiobiologia in un singolo “valore”
l’effetto della distribuzione di dose in un organo/tumore e/o tempo
MLQ
Tumori OARs
TCP Early
NTCP Late
NTCP
Modelli predittivi TCP % pz con risposta obiettiva NTCP % pz con tossicità
Biological Effective Dose (B.E.D.)
• Tessuti sani
– Effetti acuti (α/β = 10 Gy) – Effetti tardivi (α/β = 3 Gy)
• Tumori
– Generalmente (α/β = 10 Gy)
– Testa-collo (α/β = 15Gy -->12Gy) – Prostata (α/β = 1.5Gy)
– Mammella (α/β = 3.6Gy)
Effetti deterministici
Tardivi Acuti
( )
+
=
=
α β
α
/1 d D effetto BED
Modelli di sopravvivenza cellulare
Stima TCP
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
0 10 20 30 40 50 60
Dose (Gy)
TCP
La probabilità di controllo tumorale
• è legata al numero di cellule presenti a fine trattamento
dove
• N0* è il numero totale di unità sub- funzionali che possono contenere cellule clonogeniche
• S
è la sopravvivenzaS
e N
TCP = −
0*⋅
(
D d) (
BED)
S
S = , = exp −
α
⋅Takeaway: La TCP fondata sulla statistica di Poisson è basata sull’ipotesi che le cellule clonogeniche siano tra loro indipendenti
Tumor heterogeneity
voxel i Tumor J Patient K
D TCP
Two different modalities were proposed for Dose Painting (DP) planning:
Dose Painting by Contours (DPC) or Compartment-based prescription
Dose Painting by Numbers (DPN) or Voxel- based prescription
DPN DPC
Alte dosi e/o alto-dose rate [SRS o SBRT]
• Killing cellulare
• Effetto sulla stroma ed endotelio vascolare
– È valido il modello lineare quadratico?
– È necessario usare il modello lineare-quadratico-lineare?
Trattamenti combinati
• radioterapia e chemioterapia? RT e
deprivazione angiogenica? Farmaci
antiangiogenici?
Stima NTCP
Moiseenko et al. Radiation Oncology 2011, 6:61
metodo di
riduzione
DVH
• Effetto volume?
modelli per gli OARs e vincoli
• Relazione di isoeffetti con n desunto da dati sperimentali
Legge di potenza
• Gli effetti in un sottovolume sono indipendenti da quelli in sottovolumi che ricevono dosi differenti
( )
TD( )
nTD ν = 1 ⋅ν −
Quali vincoli?
QUANTEC
• Quantitative Estimates of Normal Tissue Effects in Clinic
• AAPM-ASTRO, ~60 participants (MDs and physicists)
• Special IJROBP issue 2010
• Effetti tardivi
? effetti acuti …
? nuovi organi a rischio …
Tossicità acuta del retto (≥≥≥≥G2)
dopo RT convenzionale e ipofrazionata
Strigari et al IJROB 2008
0 10 20 30 40 50 60 70
050100150
OTT (days) EQD2(Gy)
tolerable intolerable Strigari
Fowler Fenwick
0 10 20 30 40 50 60 70
050100150
T (days) EQD2(Gy)
Strigari Fowler Fenwick
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
0 1
0.00.20.40.60.81.0
tolerable intolerable schedule
acute mucosal toxicity
Specificity (%) Sensitivity (%) 020406080100
100 80 60 40 20 0
AMT Fowler Fenwick Strigari
Tossicità acuta della mucosa orale e faringea
dopo RT convenzionale, ipo- , iper-fraz. accelerata
Strigari et al IJROB 2012
• Dose response curve for the correlation of the BED to the kidney with symptomatic radiation damage to the
kidneys for both the external beam data as compared to the
90Y-DOTA-octreotide data.
• A decline of more than 20% per year over 5 years in the creatinine clearance has been used to indicate end stage renal disease
22
0 10 20 30 40 50 60 70
0 25 50 75 100
Kidney BED (Gy)
Incidence of end-stage renal disease (%)
XRT Data NTCP curve XRT Barone
Bodei
NTCP curve 90Y
αααα/ββββ = 2.5 Gy, T rep = 2.8 h,
T eff = 42 h.
MIRD Pamphlet No. 20: The Effect of Model Assumptions on Kidney Dosimetry and Response—Implications for Radionuclide Therapy Barry W. Wessels et al.
Liver
TCP curves were obtained from
Gaussian distributions of cells (more radio- resistant) with a
median αααα -value of 0.001/Gy and cells (less radio-resistant) with a median αααα
=0.005/Gy (αααα/ββββ=10Gy)
Thyroid
The Radiobiological model allows comparison with EBRT data, at least in some cases.
The median value of mean absorbed dose for patients with stable disease, partial response, and complete response was 196, 346, and 342 cGy, respectively. The median value of
EUD
for patients with stable disease, partial response, and complete response was 170, 363, and 406 cGy, respectively.
NHL
Increase in data required for medical decision Increase in data required for medical decision
making relative to human cognitive capacity making relative to human cognitive capacity
PB: petabytes; SNPs single nuclide polymorphisms
Support vector machine CAD …. Expert systems
Fisici Clinici Biologici (chirurgia/chemioterapia)
Non ci sono modelli TCP-NTCP genetici per l’uso di routine nella clinica
radiobiologia clinica radiobiologia clinica
• Dati raccolti*:
– con pazienti reali (e complessi) – usando uno staff (real-world)
– sotto condizioni e settings (real-world)
Perché siano “realistici”
• Commissioning dei modelli biologici
rispettare le ipotesi
– stimare i parametri (α, β, ….) – Monitorare l’outcome
– Comparare differenti modelli – Stimare le incertezze
* Tunis,S.R.; Carino,T.V.; Williams,R.D.; Bach,P.B. A Rapid Learning Health System.
Health Affairs (suppl.). 2007;26(2):140-149.
Radiobiologia clinica in RT e MN
• Usare gli stessi criteri per un gruppo di pazienti e correggere i parametri dei modelli e/o l’approccio terapeutico in modo da descrivere il dataset
osservato (Yorke)