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Storia clinicaUn uomo di 65 anni M.G. (peso 97 kg; altezza 175 cm; indice di massa corporea, BMI, 31,7 kg/m

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GIORNALE ITALIANO DI DIABETOLOGIA E METABOLISMO 2017;37:163-166

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Ipoglicemia severa indotta da interazione tra farmaci

Hypoglycemia due to a serious drug interaction

M.A. Giusti, L. Tomaselli

Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università di Catania, ARNAS Garibaldi, Catania

Caso Clinico

Corrispondenza: Letizia Tomaselli, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università di Catania, ARNAS Garibaldi, Piazza Università 2, 95131 Catania – E-mail: [email protected]

Parole chiave: ipoglicemia, interazione tra farmaci, sulfaniluree, fluorochinolonici • Key words: hypoglycemia, drug interaction, sulfonylureas, fluoroquinolones

Pervenuto il 29-08-2017 • Accettato il 15-09-2017

Storia clinica

Un uomo di 65 anni M.G. (peso 97 kg; altezza 175 cm;

indice di massa corporea, BMI, 31,7 kg/m2) sordomu- to dalla nascita, con diabete mellito tipo  2 da almeno 10 anni, in trattamento con glimepiride 4 mg/die, viene ricoverato presso il nostro Reparto di Endocrinologia dell’ARNAS Garibaldi Nesima di Catania. Il signor M.G.

è accompagnato dal fratello, anch’egli sordomuto, ma capace in qualche modo di comunicare con terzi.

Nelle prime ore del mattino il fratello riferisce di aver tro- vato il paziente privo di sensi. Chiamato il 118, per il ri- scontro di glicemia capillare 19  mg/dl, vengono som- ministrate e.v. 6 fiale di glucosio al 33%. Il paziente si riprende (glicemia 63 mg/dl) e viene condotto al Pron- to Soccorso dell’Ospedale Garibaldi. Dopo circa un’o- ra nuova crisi ipoglicemica: 20 mg/dl, trattata anch’essa con glucosata ipertonica e.v. Dopo altre 3 ore il pazien- te presenta clonie senza perdita di coscienza e con ri- scontro nuovamente di ipoglicemia. Viene trattato con glucosata ipertonica, una fiala di glucagone i.m. e viene iniziata infusione con glucosata al 5% e.v.

Nel primo pomeriggio viene trasferito presso la nostra UOC per le procedure diagnostiche e terapeutiche del caso.

Anamnesi

L’anamnesi raccolta con il fratello, anch’egli sordomuto dalla nascita, risulta lacunosa. Riferisce familiarità per neoplasie, anche la sorella è sordomuta. Non si è in gra- do di evincere le condizioni cliniche dei genitori, entram-

bi deceduti. Il paziente si alimenta in modo irregolare, viene riferito che spesso salta i pasti. Fino a qualche an- no fa beveva notevoli quantità di alcolici, pare che di re- cente avesse notevolmente ridotto l’abuso di alcol.

Il paziente era seguito dal medico curante, che aveva anche prescritto nebivololo 5 mg/die e ramipril 2,5 mg/

die per l’ipertensione arteriosa, terazosina 5 mg/die per la riferita ipertrofia prostatica benigna. Recentemente il paziente aveva accusato pollachiuria e stranguria, motivo per cui aveva assunto nei due giorni precedenti pefloxa- cina 400 mg, una compressa ogni 12 ore.

Esami di laboratorio e decorso clinico

Al PS erano stati rilevati i seguenti parametri biochimici:

transaminasi, albumina, fibrinogeno, PT, aPTT, pseudo- colinesterasi, bilirubina totale e frazionata, gamma-GT e fosfatasi alcalina erano tutte nei limiti della norma. All’e- mocromo: GB 20 x 10^3/µL (4,0-10,0), GR 4,39 x 10^6/

µL (4,0-6,0), Hb 12,9 g/dl (13,0-17,5), PLT 198 x 10^3/µL (150-450). Il paziente presentava una funzione renale al- terata: GFR calcolato con MDRD 30 ml/min/1,73 m2, cre- atinina 2,3 mg/dl, urea 162 mg/dl. Nulla da rilevare alla Rx torace e alla TC dell’encefalo. All’ECG: ritmo sinusale a FC 85 b/pm, ingrandimento atrio sinistro, BAV I grado.

Al momento del ricovero in reparto si rileva: glicemia 45 mg/dl, pressione arteriosa (PA) 110/60 mmHg, tem- peratura 36,7°C, saturazione O2 94% in aria ambiente, FC 82 b/min. Diuresi conservata.

I parametri biochimici si confermavano tutti nella norma.

L’emoglobina glicosilata risultava essere 5,9% (41 mmol/

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mol). La funzione renale era in peggioramento: GFR cal- colata con MDRD 16 ml/min/1,73 m2, creatinina 4 mg/dl, urea 197 mg/dl, sodio 123 mEq/L, potassio 3,7 mEq/L.

All’esame urine proteine 20 mg/dl (v.n. < 20), nitriti as- senti; al sedimento tappeto di leucociti, >  40 emazie/

campo. Si programma controllo della funzione renale giornaliera e terapia reidratante. Dopo tre giorni di trat- tamento con soluzione fisiologica gli indici di funzione renale rientrano nei limiti della norma: GFR calcolata con MDRD 101 ml/min/1,73 m2, creatinina 0,81 mg/dl, urea 46 mg/dl, sodio 138 mEq/L, potassio 4,3 mEq/L. Si esegue anche il dosaggio della microalbuminuria/crea- tininuria risultato nella norma (10 mg/g). La funzione re- nale rimane inalterata durante il ricovero.

Il paziente aveva assunto la glimepiride e la pefloxacina fino al giorno prima, transitoriamente venivano sospesi anche nebivololo, terazosina e ramipril.

Alle 22:30 dello stesso giorno, dopo aver cenato sen- za sospendere il trattamento e.v. con glucosata al 5%, si registra un nuovo episodio di ipoglicemia: 20 mg/dl, senza perdita di coscienza, trattata di nuovo con gluco- sata ipertonica e.v.

Il giorno successivo, permanendo una bassa glicemia in assenza di trattamento ipoglicemizzante da quasi due giorni, iniziava trattamento con octreotide, 0,1 mg sotto- cute ogni 8 ore. Dopo 3 somministrazioni di questo far- maco il paziente non presenta più ipoglicemie, anzi i va- lori di glicemia capillare aumentano fino a 180-200 mg/

dl. Sospeso il trattamento con octreotide, viene iniziato trattamento con linagliptin 5 mg/die, con il quale il pa- ziente ha mostrato, nei giorni successivi, un buon com- penso glicemico.

In seguito sono stati reintrodotti i farmaci precedente- mente sospesi: nebivololo, ramipril e terazosina, senza osservare nessuna modifica del compenso glicemico. È stato contattato il medico curante per metterlo al corren- te dell’accaduto e sensibilizzarlo sull’argomento.

Discussione

L’ipoglicemia rappresenta il principale fattore limitante nella terapia del diabete. Nel diabete tipo 2 la frequenza di ipoglicemia severa riportata in letteratura è più bassa rispetto al diabete tipo 1. Spesso però l’ipoglicemia in pazienti in trattamento con ipoglicemizzanti orali è più insidiosa e di lunga durata 1.

Il nostro paziente presenta diversi fattori di rischio riguar- do all’ipoglicemia: l’età, la lunga durata del diabete, l’a- limentazione errata, forse l’abuso di alcol, la sua difficol- tà a relazionarsi con gli altri, la mancanza di assistenza affidabile da parte della famiglia. Il trattamento effettuato dal paziente (beta-bloccante e ACE-inibitore), associa-

to all’uso di sulfaniluree per il trattamento del diabete, rende questo rischio ancora più temibile. Anche l’insuf- ficienza renale rappresenta un importante fattore di ri- schio; il paziente ha presentato un quadro di insufficien- za renale acuta di cui non è stato possibile determinare la precisa causa. L’insufficienza renale si è peraltro risol- ta dopo qualche giorno di trattamento reidratante 2. Le sulfaniluree stimolano la secrezione endogena di in- sulina in maniera glucosio-indipendente: interagiscono con la subunità SUR1 accoppiata con il canale per il K+-ATP dipendente della cellula beta-pancreatica bloc- candolo; la conseguente depolarizzazione provoca l’a- pertura dei canali per il Ca++ voltaggio-dipendenti, fa- vorendo l’ingresso di calcio dentro la cellula, che a sua volta provoca esocitosi delle vescicole contenenti insuli- na. Dato il loro peculiare meccanismo d’azione possono provocare ipoglicemia, un comune e noto effetto avver- so del trattamento con le sulfaniluree. Attualmente nella pratica clinica sono utilizzate glibenclamide, glipizide, glimepiride e gliclazide 1.

In uno studio di metanalisi glibenclamide è stata mes- sa a confronto con le altre sulfaniluree, dimostrando un rischio maggiore di ipoglicemia rispetto alle altre sulfa- niluree. Inoltre è stato individuato un rischio relativo di ipoglicemia di 2,23-3,58 per gliclazide, di 1,42-1,24 per glimepiride e di 2,96 per glipizide 3.

La glimepiride assunta dal paziente ha un effetto più contenuto sulla secrezione di insulina, e quindi presenta un minor rischio di provocare ipoglicemie rispetto alla glibenclamide; la presenza però di un metabolita attivo eliminato per via renale potrebbe aumentare questo ri- schio in caso di insufficienza renale. Altre sulfaniluree, come la gliclazide a rilascio modificato, mostrano un ri- schio di ipoglicemia inferiore 4.

Sebbene l’anamnesi raccolta con il fratello non sia del tutto affidabile, non sembra che il paziente abbia pre- sentato in precedenza crisi ipoglicemiche gravi.

Il rischio di ipoglicemie aumenta notevolmente quando un paziente viene trattato contemporaneamente con al- tri farmaci, a causa delle complesse interazioni farma- cologiche possibili 2. Questo sembra il caso del nostro paziente, visto che l’ipoglicemia grave si è manifestata dopo l’assunzione di pefloxacina.

La pefloxacina fa parte della famiglia degli antibiotici fluorochinolonici, tra i più prescritti al mondo, spesso uti- lizzati nei casi di infezione delle vie urinarie. Tra gli eventi avversi di questa classe di antibiotici sono indicati come

“comuni” l’ipoglicemia, ma anche l’alterata tolleranza al glucosio. La gatifloxacina, appartenente alla suddetta classe di farmaci, è stata ritirata dal commercio nel 2006 per i suoi gravi effetti sull’omeostasi glicemica 5.

Anche se l’esatto meccanismo non è pienamente co-

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165 nosciuto, gli studi suggeriscono che i fluorochinolonici

possono aumentare la secrezione di insulina bloccando i canali del potassio ATP dipendenti (subunità Kir-6) nel- le cellule ß pancreatiche. È confermato comunque da diversi studi di confronto che il rischio di ipoglicemia è maggiore con la somministrazione di fluorochinolonici rispetto ad altre classi di antibiotici, come l’azitromicina, sia nei pazienti diabetici in trattamento che nei pazienti non diabetici o con diabete trattato solo con dieta 6. Il trattamento contemporaneo con sulfanilurea e chino- lonico aumenta il rischio di ipoglicemia, probabilmente perché le due molecole hanno un meccanismo d’azione simile 7. In uno studio retrospettivo è stata calcolata la frequenza di ipoglicemie in una popolazione di soggetti con diabete in trattamento con glibenclamide o glipizi- de, ai quali erano state prescritte diverse classi di anti- biotici; anche in questo caso il trattamento con levoflo- xacina e ciprofloxacina provocava un maggior numero di ipoglicemie rispetto a azitromicina, cefalosporine e amoxicillina. Ma veniva fatto notare che anche altri anti- biotici, come il trimetoprim sulfametossazolo o il metro- nidazolo possono essere causa di ipoglicemia nei pa- zienti in trattamento con sulfaniluree, anche se con un meccanismo d’azione diverso 8.

In caso di ipoglicemia persistente da sulfaniluree il trat- tamento di scelta è la somatostatina. In particolare vie- ne impiegato l’octreotide, un analogo della somatostatina sintetico a lunga durata d’azione che si lega ai recettori somatostatina-2 sulle cellule ß pancreatiche, impeden- do l’afflusso di calcio all’interno della cellula e bloccan- do quindi la secrezione di insulina. In caso di trattamen- to breve gli effetti collaterali sono tollerabili. Può essere somministrato come bolo di 0,05 mg seguito da infusio- ne di 0,025 mg/h endovena o 0,05-0,1 mg sottocute ogni 6-12 ore. Si raggiunge un picco in 15-30 minuti e la du- rata d’azione è 6-12 ore. L’octreotide si è rivelato il tratta- mento di scelta, poiché riduce il fabbisogno infusionale di glucosio e il numero degli episodi ipoglicemici 9.

Nel nostro paziente l’impiego dell’octreotide ha effetti- vamente determinato la scomparsa degli episodi ipo- glicemici. Tenendo conto della sua funzionalità renale e dell’episodio di insufficienza renale acuta da causa im- precisata verificatosi durante la degenza è stata iniziata terapia con linagliptin 5 mg, una compressa al giorno.

Gli inibitori dell’enzima dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4), impedendo la degradazione delle incretine (GLP-1 e GIP) da parte dell’enzima DPP-4, aumentano la secre- zione insulinica in maniera glucosio-dipendente con ri- schio di ipoglicemia molto basso. Tra le “gliptine” lina- gliptin è l’unica che viene eliminata quasi interamente per via biliare, rendendo così questo farmaco partico- larmente indicato per pazienti con alterata funzionalità

renale, anche con GFR < 15 mL/min/1,73 m2 o in terapia dialitica, senza necessità di adeguamento della dose 10.

Conclusioni

Per il trattamento del diabete nei pazienti considerati “fra- gili”, con molteplici fattori predisponenti a eventi ipoglice- mici (stile di vita irregolare, uso inappropriato dei farmaci specifici o in politerapia, glicemia inavvertita, età avanza- ta) non sembra opportuno l’uso delle sulfaniluree, farma- ci la cui sicurezza è oggigiorno oggetto di dibattito.

I fluorochinoloni sono antibiotici largamente utilizza- ti, ma nonostante la loro buona tollerabilità sono stati

FLOWCHART

Paziente di 65 anni con diabete tipo 2 in trattamento con sulfaniluree, sordomuto dalla nascita, con ipoglicemia grave in corso di trattamento con antibiotico fluorochinolonico.

Anamnesi

A causa del suo handicap, l’interazione con l’ambiente circostante ri- sulta difficile da parte del paziente. Quindi l’anamnesi risulta lacunosa.

Diabete da almeno 10 anni, sempre seguito dal medico curante.

Trattamento con glimepiride.

Precedente abuso di alcol, alimentazione irregolare.

A causa di probabile infezione delle vie urinarie ha iniziato trattamento con pefloxacina.

Dopo due giorni comparsa di ipoglicemia grave, viene condotto al Pronto Soccorso dal fratello, quindi ricoverato in Endocrinologia.

Esame obiettivo

Peso: 97 kg; altezza: 175 cm; BMI: 31,7 kg/m2. Esame obiettivo gene- rale nella norma. Diuresi conservata.

Esami laboratorio Funzione epatica nella norma.

Emocromo: leucocitosi neutrofila.

Funzione renale alterata, normalizzatasi dopo trattamento reidratante.

Strategia terapeutica

Sospensione dei farmaci (glimepiride, pefloxacina)

Ipoglicemia persistente, nonostante il trattamento continuato con glu- cosio e.v., per 2 giorni consecutivi.

Risoluzione dell’ipoglicemia in seguito a trattamento con octreotide.

Trattamento del diabete con inibitore dell’enzima DPP-4, linagliptin, utilizzabile anche in caso di funzione renale alterata, con basso rischio di ipoglicemia.

Segnalazione al medico curante

Educazione dei familiari per la cura del diabete e la prevenzione delle ipoglicemie.

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associati a diverse reazioni avverse clinicamente im- portanti tra cui le alterazioni glicemiche, dato che do- vrebbe essere tenuto in considerazione, specie nel caso di pazienti in trattamento con sulfaniluree. L’in- terazione tra farmaci dovrebbe essere sempre tenuta presente nei pazienti più fragili e trattati con diverse classi di farmaci.

La conoscenza di tali rischi è essenziale per un rapido riconoscimento degli eventi e un intervento tempestivo ai fini della risoluzione.

Appropriato è l’impiego dell’analogo della somatostati- na dal momento che le ipoglicemie indotte dalle sulfani- luree, dato il loro meccanismo d’azione, risultano essere refrattarie alla terapia con glucosio.

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