Esempio: Modelli compartimentali per la farmacocinetica
I modelli compartimentali sono descrizioni matematiche tipicamente utilizzate per or- ganismi biologici; in tali rappresentazioni un organismo viene considerato come suddi- viso in parti tra di loro comunicanti dette compartimenti; questi compartimenti hanno la caratteristica che, al loro interno, le grandezze di interesse possono considerarsi uni- forme. Un caso tipico ` e la concentrazione di sostanze, per esempio ormoni o farmaci, in diversi compartimenti dove tale concentrazione pu` o, almeno in prima approssimazione, considerarsi uniforme.
Come sempre, nella costruzione di un modello si cerca un compromesso tra l’aderenza del modello alla realt` a fisica e la semplicit` a del modello stesso: pi` u i compartimenti sono mumerosi pi` u il modello ` e accurato; d’altro canto con la numerosit` a dei compar- timenti considerati cresce anche la complessit` a del modello e la difficolt` a (cruciale in questo ambito) a stimarne i parametri.
Consideriamo, come esempio, la concentrazione di un farmaco nell’organismo. L’appros- simazione pi` u rozza che possiamo fare ` e quella di considerare un modello monocom- partimentale (costituito cio` e da un unico compartimento); tale approssimazione (che, pur molto rozza, ` e sufficientemente accurata da essere molto utilizzata nella pratica clinica) corrisponde a trascurare le differenze di concentrazione nei diversi tessuti e fluidi organici.
La variabile che vogliamo controllare (uscita del sistema) ` e la concentrazione di far- maco nell’organismo. Possiamo scegliere, come unica variabile di stato x del model- lo, la quantit` a di farmaco presente nell’organismo. In tal modo si ha chiaramente y = x/V , dove V ` e il volume dell’organismo. La concentrazione aumenta se il farmaco viene somministrato al paziente (ingresso del sistema) e diminuisce fisiologicamente attraverso i processi di metabolizzazione (in tale processo il farmaco viene trasformato dall’organismo) ed eliminazione (attraverso i normali canali fisiologici: urine, feci, su- dore, etc.). Indichiamo con u(t) l’ingresso del sistema, ossia la quantit` a di farmaco somministrata al paziente nell’unit` a di tempo.
In prima approssimazione, si pu` o spesso supporre che metabolizzazione ed eliminazione del farmaco siano proporzionali alla sua quantit` a di modo che l’equazione per x risulta
dx
dt = ˙x = −kx(t) + u(t)
dove k ` e la costante di eliminazione dal compartimento. L’ingresso u(t) ` e la “portata”
del farmaco somministrato. Questo modello pu` o essere rappresentato graficamente come nella figura seguente.
'
&
$
%
? -
k
u(t) V
Figure 1: Rappresentazione di un modello monocompartimentale per la concentrazione di un farmaco nell’organismo.
Il segnale u(t) si potr` a considerare continuo nel caso in cui il farmaco venga som- ministrato per terapia endovenosa in modo continuo (fleboclisi); se invece, come pi` u spesso accade, il farmaco ` e somministrato in modo concentrato in diversi istanti t i (per via orale o in qualunque altro modo) il segnale u(t) pu` o essere modellizzato come un treno di impulsi centrati negli istanti in cui il farmaco viene somministrato:
u(t) =
n
X
i=1
a i δ(t − t i )
dove t i sono gli istanti in cui il farmaco viene somministrato e a i ` e la dose di farmaco somministrata all’istante t i (come al solito, δ ` e la notazione per l’impulso unitario).
Abbiamo dunque un semplicissimo modello di stato che descrive la concentrazione del farmaco nell’organismo:
( ˙x(t) = −kx(t) + u(t) y(t) = cx(t)
dove c := V 1 . La funzione di trasferimento ` e data da W (s) = 1/V
s + k .
Si noti che, se k 6= 0, il sistema ` e asintoticamente stabile e quindi anche semplice- mente stabile e BIBO-stabile. Se k = 0 il modello ` e semplicemente stabile ma non asintoticamente stabile n´ e BIBO-stabile.
Il modello sembra essere lineare; tuttavia, le equazioni sono effettivamente lineari ma
l’insieme dove prendono valori i segnali non ` e uno spazio vettoriale! I segnali x(t),
y(t) e u(t) possono assumere solo valori non negativi (la quantit` a di farmaco presente nell’organismo e la sua concentrazione chiaramente non possono essere negative n´ e si pu` o pensare ad un ingresso u(t) a valori negativi che corrisponderebbe a estrarre far- maco dal paziente invece che somministrarglielo). In generale, il fatto che in questo tipo di modelli i segnali abbiano valori non negativi pu` o comportare delle difficolt` a molto notevoli nell’analisi e nella sintesi del controllo: su queste problematiche ` e disponibile una letteratura vastissima il cui contenuto esula dagli scopi di questo corso.
Modello bicompartimentale
Invece del modello monocompartimentale, ` e possibile schematizzare l’organismo con modelli pi` u complessi che descrivono la realt` a in modo pi` u fedele. Per esempio, un modello a pi` u compartimenti. Il pi` u semplice di tali modelli ` e quello a due compar- timenti o bicompartimentale. Sempre con riferimento alla dinamica di un farmaco, consideriamo l’esempio di modello bicompartimentale rappresentato in figura.
'
&
$
% '
&
$
%
-
? ?
-
k 12
k 21
k 10 k 20
u(t) V 1 V 2
Figure 2: Rappresentazione di un modello a due compartimenti per la concentrazione di un farmaco.
Il compartimento 1, di volume che indichiamo con V 1 , ` e costituito dal plasma (la parte
non corpuscolata del sangue) mentre il compartimento 2, di volume che indichiamo
con V 2 , rappresenta gli organi molto perfusi dai vasi sanguigni (cuore, fegato, reni
etc.). Nell’approssimazione legata al modello bicompartimentale si assume che la con-
centrazione del farmaco sia uniforme nei due compartimenti tra i quali pu` o avvenire
uno scambio di farmaco. Supponiamo che l’ingresso u(t) sia la “portata” del farmaco
somministrato per via endovenosa. Come prima, se il farmaco viene somministrato in
modo continuo (fleboclisi), il segnale u(t) ` e continuo; se invece il farmaco ` e sommini-
strato in modo concentrato in diversi istanti t i , il segnale u(t) pu` o essere modellizzato
come un treno di impulsi centrati negli istanti delle iniezioni in cui il farmaco viene somministrato. La dinamica con cui il farmaco viene scambiato pu` o spesso essere ap- prossimata con un modello lineare: un certo flusso di farmaco passa dal compartimento 1 al compartimento 2 con una portata proporzionale alla concentrazione del farmaco nel compartimento 1 (e quindi anche alla quantit` a di farmaco presente nel compartimento 1: infatti tale quantit` a ` e legata alla concentrazione dalla relazione lineare c 1 = q 1 /V 1 , dove c 1 ` e la concentrazione di farmaco nel plasma, q 1 ` e la quantit` a di farmaco nel plasma e V 1 ` e il volume del plasma). Denotiamo con k 12 la costante di proporzionalit` a fra la quantit` a di farmaco presente nel compartimento 1 e il flusso di farmaco che passa dal compartimento 1 al compartimento 2. Analogamente vi ` e uno scambio anche in direzione opposta e un certo flusso di farmaco passa dal compartimento 2 al compar- timento 1 con una portata proporzionale alla quantit` a di farmaco nel compartimento 2: denotiamo con k 21 la relativa costante di proporzionalit` a. Inoltre, ciascun compar- timento pu` o avere un meccanismo di metabolizzazione e uno di eliminazione che (in modo perfettamente identico a quanto accadeva nel modello monocompartimentale) fanno complessivamente ridurre la quantit` a di farmaco nel compartimento stesso con una veolocit` a proporzionale alla quantit` a di farmaco presente nel compartimento. In- dichiamo con k 10 la costante di proporzionalit` a relativa al compartimento 1 e con k 20
quella relativa al compartimento 2. Infine, supponiamo che il farmaco debba agire sul fegato e quindi l’uscita che vogliamo controllare ` e la concentrazione del farmaco nel compartimento 2.
Possiamo scegliere, come variabili di stato x 1 e x 2 del modello, le quantit` a di farmaco nel compartimento 1 e nel compartimento 2, rispettivamente. Da quanto abbiamo appena detto consegue subito che le equazioni di stato 1 hanno la forma
( ˙x 1 (t) = (−k 10 − k 12 )x 1 (t) + k 21 x 2 (t) + u(t)
˙x 2 (t) = (−k 20 − k 21 )x 2 (t) + k 12 x 1 (t), mentre l’equazione di uscita ` e ovviamente
y(t) = (1/V 2 )x 2 (t).
Queste equazioni si possono scrivere in forma compatta come ( ˙x(t) = Ax(t) + bu(t)
y(t) = cx(t)
1
Anche in questo caso valgono le considerazioni che abbiamo fatto per il modello monocomparti-
mentale relativamente alla positivit` a dei segnali di stato, ingresso e uscita del sistema.
dove x =
"
x 1 x 2
# , A =
"
−k 10 − k 12 k 21 k 12 −k 20 − k 21
# , b =
"
1 0
#
, c = [0 | 1 V 2
]
La funzione di trasferimento risulta quindi data da
W (s) = c(sI − A) −1 b = k 12 /V 2
(s + k 10 + k 12 )(s + k 20 + k 21 ) − k 12 k 21 .
Si noti che det(sI − A) = (s + k 10 + k 12 )(s + k 20 + k 21 ) − k 12 k 21 = s 2 + s(k 10 + k 12 + k 20 + k 21 ) + k 10 k 20 + k 10 k 21 + k 12 k 20 ` e un polinomio che ha entrambi gli zeri a parte reale non positiva; anzi, se k 10 e k 20 sono entrambi diversi da zero, gli zeri del polinomio det(sI − A) hanno entrambi parte reale negativa: in questo caso quindi il sistema ` e asintoticamente stabile (e dunque anche semplicemente stabile e BIBO-stabile). Pi` u in generale, si pu` o dimostrare (ed ` e intuitivamente abbastanza evidente) che i modelli compartimentali di questo tipo sono sempre almeno semplicemente stabili. Se inoltre:
1. c’` e almeno un compartimento con un coefficiente di metabolizzazione/eliminazione k i0 non nullo, e
2. da ciascun compartimento con un coefficiente di metabolizzazione/eliminazione nullo il farmaco fluisce (in modo diretto o indiretto) verso un compartimento con un coefficiente di metabolizzazione/eliminazione non nullo
allora il sistema ` e asintoticamente stabile.
La risposta impulsiva del sistema (ottenuta dopo aver fissato il valore dei parametri k ij e V 2 ) ` e rappresentata in figura. Si noti che nella pratica clinica ` e particolarmente rilevante l’integrale della risposta impulsiva che in tale ambito viene indicato con AUC (Area Under the Curve) e rappresenta l’esposizione complessiva al farmaco iniettato.
Possiamo osservare che:
1. La stima dei parametri del modello ` e un problema molto delicato trattato in
dettaglio nella teoria dell’identificazione. Nei modelli biologici e, in particolare,
se si tratta di pazienti umani, la questione ` e particolarmente rilevante in quanto
gli esperimenti utili a stimare i parametri non devono danneggiare il “sistema”.
-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
#104 0
0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6
Impulse Response
Time (seconds)
Amplitude
