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Analoghi di insulina nel trattamento del diabete gestazionale
(7)Prima dell’avvento dell’insulina, nel 1922 erano state segnalate meno di cento gravidanze di donne diabetiche. È più probabile che queste donne avessero diabete di tipo 2 e non di tipo 1. Nonostante tale ipotesi, questi casi di diabete gestazionale erano associati ad una mortalità infantile superiore al 90% e ad un 30% di mortalità materna. Fino al 1980 gli scienziati consigliarono alle donne diabetiche di evitare la gravidanza, scelta giustificata dalla mancanza di esperienza in campo ostetrico. In seguito, le percentuali di mortalità infantile migliorarono grazie a un cambiamento nelle strategie di trattamento, in cui si andava a delineare un maggior controllo dei livelli di glucosio nel plasma materno. Inoltre, nello stesso periodo diventò disponibile il monitoraggio del glucosio e dell’emoglobina glicosilata.
Mentre si andava chiarendo la fisiopatologia della gravidanza complicata dal diabete e si strutturavano programmi di gestione della normoglicemia, la mortalità perinatale scese a livelli visti in caso di normale gravidanza.
Questo articolo considera i trattati riguardanti la sicurezza e l’efficacia degli analoghi di insulina usati per mantenere la normoglicemia in caso di diabete gestazionale.
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La logica dell’uso di insuline non immunogeniche durante la gravidanza.
Il glucosio materno attraversa la placenta ma l’insulina materna non la riesce ad attraversare, a meno che non si leghi all’ anticorpo IgG, o si instauri un’alta perfusione tale da permettere la sua diffusione. La fetopatia diabetica si pensa di essere il risultato dell’ iperinsulinemia fetale. Così questo trattamento deve essere disegnato per normalizzare le concentrazioni materne di glucosio nel sangue senza l’uso di insulina esogena che deve attraversare la placenta. Il trasferimento placentare dell’insulina combinata con l’immunoglobulina è stato anche associato con macrosomia fetale a madri che avevano quasi normale, il controllo glicemico durante la gestazione.
Menom1 et al hanno segnalato che il complesso anticorpo-insulina trasferita nel feto era
proporzionale al complesso anticorpo-insulina misurato nella madre e anche direttamente correlato alla macrosomia infantile indipendente dai livelli di glucosio nel sangue materno.
In contrasto Jovanovic2 et al, hanno scoperto che era solo un miglior controllo del glucosio
post-prandiale e non c’era nessuna relazione tra basso livello di anticorpi insulinici e minor peso fetale. Quindi hanno visto che gli anticorpi verso l’insulina esogena non influivano sul peso della nascita.
Oggi i trattati scientifici sono ben documentati sul fatto che il mantenimento delle concentrazioni glucosiche post-prandiali in livelli normali, diminuisce il rischio di macrosomia glucosio-mediata. I dati attuali suggeriscono che gli analoghi rapidi di insulina non si trasferiscono la placenta e cosi possono essere considerati candidati terapeutici adeguati come trattamento durante la gravidanza complicata da diabete.
1
R.K.MENON,R.M.COHEN AND M.A.SPERLING et al., Transplacental passage of insulin in pregnant
women with insulin-dependent diabetes mellitus. Its role in fetal macrosomia, N Engl J Med 323 (1990), pp.
323:309-15.
2
L.JOVANOVIC,J.L.KITZMILLER AND C.M.PETERSON, Randomized trial of human versus animal species
insulin in diabetic pregnant women: improved glycemic control, not fewer antibodies to insulin, influences birth weight, Am J Obstet Gynecol 167 (1992), pp. 1325–1330.
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Terapia di insulina durante la gravidanza
Gli ormoni anti-insulina insieme all’aumento della concentrazione del cortisolo materno, in relazione con l’aumento del peso e il diminuito esercizio, segnalano un aumento del fabbisogno giornaliero di insulina.
Prima del concepimento il bisogno di insulina in 24 ore è uguale a 0,8 unità-volte per il peso corporeo in kg della madre. Il primo trimestre arriva a 0,7 unità-volte per Kg, mentre alla fine raggiunge 0,9 volte 1,0 unità per kg. Quindi nel primo semestre c’è un calo transitorio del fabbisogno di insulina; i substrati possono causare ipoglicemia se le dosi di insulina non scendono per il 10%.
Durante il secondo e il terzo trimestre c’è un aumento progressivo del fabbisogno insulinico dovuto ad un aumento della produzione di ormoni placentari anti-insulinici. Dalla ventiquattresima settimana c’è una tendenza di diminuzione delle escursioni glucosiche. Nell’ultimo mese ci può essere un calo del fabbisogno di insulina, particolarmente durante la notte a causa del trasferimento del glucosio e amminoacidi dalla placenta al feto.
Queste caratteristiche metaboliche conducono ad una più grande domanda di insulina ad azione rapida che copre il pasto e il bisogno di ottimizzare le dosi dell’insulina ad azione intermedia, per garantire un livello costante. In questo contesto le speciali caratteristiche delle insuline che ci sono attualmente sul mercato possono aiutare nel conseguimento del desiderato controllo del metabolismo durante la gravidanza.
Ci sono tre tipi di insulina rapida attualmente sul mercato: lispro, aspart e glulisina. Mentre le due insuline ad azione prolungata sono: glargine e determir.
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Analoghi di insulina ad azione rapida disponibili in commercio
L’insulina lispro è stata prima approvata nel 1996. È il risultato della tecnologia DNA-ricombinante ottenuta dalla modifica della catena β dell’insulina umana invertendo la posizione della lisina da B29 a B28 e con quella della prolina da B28 a B29.
Questa insulina è velocemente dissociata in subunità monomeriche quando si inietta nel tessuto sub cutaneo; ha rapida azione a causa del più rapido assorbimento tramite la membrana dei capillari. L’insulina umana associata con 27-36 mg/dL (1,5 -2,0 mmol/L) di insulina lispro, abbassa la concentrazione di glucosio post-prandiale ( P<.001), migliora
l’emoglobina A1c del 0,3-0,5% e riduce il tasso di ipoglicemia del 20-30% ( P<.0024).
L’insulina aspart, approvato all’uso clinico nel 1999, è stata creata sostituendo la prolina nella posizione B28 con l’acido aspartico con carica negativa. La rapida dissociazione a monomeri si ottiene a causa della forza di repulsione da parte della struttura terziaria. Gli effetti dell’insulina aspart iniziano dopo 5-15 minuti dall’iniezione, mentre il picco d’azione si ha dopo 31-70 minuti, con una durata totale dalle 2 a 4 ore.
Confrontata con l’insulina normale, l’insulina aspart riduce i valori nel plasma dei livelli di
glucosio post-prandiale approssimativamente di 27 mg/dL (1,5 mmol/L) ( P<.001), A1c di
0,12% e gli episodi di ipoglicemia del 50% ( P<005).
Insulina Glulisina
È un analogo dell’insulina umana di rapida azione con un esordio più rapido e di meno durata rispetto all’insulina umana in pazienti che hanno diabete mellito di tipo 1 e 2 ed è efficace nel controllare il livello di glucosio prandiale nel sangue. In pazienti che hanno diabete di tipo 1, l’insulina glusiline ha dimostrato un certo controllo glicemico,
come anche l’emoglobina glicosilata A1c, simile a quello dell’insulina umana dopo 12
settimane e all’insulina aspart dopo 26 settimane. Prima dei pasti l’insulina glicosiline era anche più efficace dell’ insulina umana, nel controllare le escursioni post-prandiali di glucosio per la durata di 2 ore, nei pazienti di tipo 1 o 2, per un periodo di 12 settimane. In pazienti di tipo 2, l’insulina glusiline ha indotto significativamente maggiori riduzioni
dei livelli dell’ A1c e del glucosio, per 2 ore, sia dopo colazione che dopo cena, per un
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L’insulina glusiline era generalmente ben tollerata dai pazienti di tipo 1 e 2, ed aveva lo stesso profilo di copertura dell’insulina lispro e di quella umana.
Insulina di rapida azione nel trattamento del diabete gestazionale
Insulina lispro
Il primo studio randomizzato che ha valutato l’effetto dell’insulina lispro in
gravidanza è stato fatto da Jovanovic3 et al.; nello studio c’erano 19 pazienti trattati con
insulina lispro e 23 trattati con insulina normale. Tutti i pazienti soffrivano di diabete mellito gestazionale.
Nei pazienti trattati con insulina lispro, il numero di eposidi ipoglicemici materni prima della colazione (glucosio plasma <55mg/dL) era del 24% più basso rispetto ai pazienti trattati con insulina normale. Il numero degli episodi di iperglicemia post-prandiale (glucosio plasma 1ora >120 mg/dL) era significativamente più basso rispetto ai pazienti trattati con insulina normale. Inoltre il trattamento con insulina lispro nel terzo trimestre di
gravidanza ha indotto una significante riduzione dei livelli A1c rispetto ai pazienti trattati
con insulina normale.
Bhattacharyya4 et al., hanno valutato 68 donne che avevano GDM trattate con insulina
lispro e 89 donne trattate con insulina regolare. È stato riscontrato nel terzo trimestre di
gravidanza, una significativa riduzione del livelli di A1c in pazienti lispro, rispetto ai livelli
di quelli trattati, con le stesse dosi, di insulina normale.
Meccaci5 et al., hanno confrontato i livelli di glucosio e l’esito neonatale in 49 donne con
GDM trattate casualmente con insulina lispro o insulina normale. Tutti i due tipi di insulina hanno dato esiti positivi e senza dare differenti livelli glicemice post prandiale.
3
L.JOVANOVIC,S.ILIC AND D.J.PETTITT et al., The metabolic and immunologic effects of insulin lispro in
gestational diabetes, Diabetes Care 22 (1999), pp. 1422–1426.
4
A.BHATTACHARYYA,S.BROWN AND S.HUGES et al., Insulin lispro and regular insulin in pregnancy, QJM 94 (2001), pp. 255–260.
5
F.MECACCI,L.CARIGNANI AND R.CIONI et al., Maternal metabolic control and perinatal outcome in
women with gestational diabetes treated with regular or lispro insulin: comparison with non-diabetic pregnant women, Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 11 (2003), pp. 19–24.
90
Inoltre i valori di glucosio nel sangue nella prima ora post-prandiale era significativamente più bassi nei pazienti lispro che in quelli con insulina regolare. Non c’è stata nessuna differenza statistica tra i gruppi nell’esito neonatale.
Questi risultati dimostrano che nelle donne con GDM l’insulina lispro può normalizzare la concentrazione di glucosio nella prima ora post-prandiale, associato a normali caratteristiche antropometriche nei neonati.
Gli studi di Wyatt6 et al., sono stati designati per determinare la percentuale di anomalie
congenite nei figli delle donne che avevano diabete di tipo 1 trattate con insulina lispro, prima e durante almeno le prime 12 settimane di gestazione.
Questo studio multinazionale ha incluso madri che avevano diabete mellito diagnosticato prima della concezione, e che erano trattate con insulina lispro per almeno un mese prima della concezione e durante almeno il primo trimestre di gravidanza.
I dismorfologisti, dopo un grande campione di donne gravide, hanno rilevato che la percentuale delle anomalie con il trattamento di insulina lispro non si differisce dalle percentuali con il trattamento di altre insulina.
L’altro grande studio per valutare il controllo glicemico e l’esito materno e fetale di pazienti di tipo 1 trattati con insulina lispro prima e durante la gravidanza, è stato fatto da Garg et al. In 62 pazienti di tipo 1 trattati con lispro, i livelli di A1c sono stati ridotti di
0,2% nella concezione al 0,1% nel parto. Il 24% hanno avuto macrosomia neonatale.
6
J.W.WYATT,J.L.FRIAS AND H.E.HOYME et al., Congenital anomaly rate in offspring of pre-gestational
91
Insulina aspart
Si sono ottenuti pochi risultati per ciò che riguarda l’uso di insulina aspart durante
la gravidanza. Pettitt7 et al., hanno studiato i differenti effetti delle due insuline, la normale
e la aspart, confrontandoli: 15 donne con GDM hanno ricevuto insulina regolare o insulina aspart per tre giorni consecutivi. L insulina aspart è stata somministrata 5 minuti prima del pasto, mentre quella regolare è stata somministrata 30 minuti prima. Il controllo glicemico postprandiale è stato migliorato dall insulina aspart senza aggiunta di insulina esogena, mentre non ha dimostrato differenze significative l insulina normale.
In un campione di 27 donne randomizzate intolleranti ai carboidrati è stata somministrata insulina aspart o insulina regolare per un trattamento prandiale; entrambi i gruppi hanno mantenuto un buon controllo glicemico complessivo durante tutto lo studio.
L’insulina aspart è stata efficcace nel ridurre la concentrazione glucidica postprandiale dalla linea di base. Il contributo dell’insulina endogena nel complessivo profilo insulinico era accertato dalla misurazione dei valori del C-peptide. I valori del C-peptide per entrambi i trattamenti erano un po’ più bassi nella sesta settimana che nella zero. Comunque i trattamenti di insulina aspart hanno dimostrato dei valori significativamente inferiori di C-peptide nelle settimane zero e sei rispetto ai trattamenti con insulina regolare. I livelli di anticorpi sono rimasti bassi per entrambi i gruppi. Il peso neonatale era simile in entrambi senza fenomeni di macrosomia, perciò l insulina aspart è sicura e efficace tanto quanto l insulina regolare nelle donne con GDM. Inoltre l insulina aspart era più efficcace nel controllo glicemico postprandiale nelle donne GDM. Non ci sono test cilinici con uso di insulina glulisine, perciò non si possono fare raccomandazioni cliniche. (Tabella 1)
7
D.J.PETTITT,P.OSPINA AND J.KOLACZYNSKI et al., Comparison of an insulin analogue, insulin aspart, and regular human insulin with no insulin in gestational diabetes mellitus, Diabetes Care 26 (2003), pp. 183–186.
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Tabella 18
8 Tratto da (7)
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Analoghi di insulina ad azione prolungata ed il loro uso durante la
gravidanza
Insulina glargine
È un analogo di insulina umana con un’attività che risulta in una concentrazione costante e un profilo d’azione superiore alle 24 ore con un picco non pronunciato.
Approvata per usi clinici nel 2000, si ottiene aggiungendo nella molecola dell’insulina umana 2 molecole di arginina nel terminale C della catena β, e sostituendo l’acido aspartico con glicina in posizione A 21. Queste sostituzioni spostano il punto isoelettrico da pH 5,4 a pH 6,7, con una riduzione della solubilità al momento dell’iniezione sottocutanea, quindi dà maggiore stabilità e durata d’azione.inizia la sua azione circa nov anta minuti dopo l’iniezione, dura circa 24 ore ed è considerata senza picco rispetto all’insulina NPH. Nei soggetti diabetici non in gravidanza la somministrazione dell’insulina glargine dà una riduzione dei valori postprandiali di glucosio e diminuisce gli eventi ipoglicemici notturni. Sebbene gli analoghi di insulina ad azione prolungata possono offrire un miglior profilo gligemico di base rispetto all’insulina NPH, la loro efficacia in gravidanza è discutibile. Anche se non si sono evidenziati casi di malformazioni il campione totale di donne esposte a glargine durante la gravidanza era limitato per eventuali conclusioni.
Detemir
È un altro analogo di insulina ad azione prolungata, il cui uso non è ancora stato approvato. I meccanismi dell’azione prolungata della detemir includono un aumento della stabilità degli esameri vincolata all’albumina nel sito di iniezione sottocutanea e nella circolazione. I benefici della detemir, tipo l’aumento del controllo glicemico, i ridotti eventi ipoglicemici e nessuna variazione del peso sono stati evidenziati nei pazienti di tipo 1. Non ci sono studi clinici fatti su donne incinte diabetiche. Test su ratti e conigli non hanno dimostrato differenze su detemir e insulina umana per ciò che riguarda l’embriotossicità e la teratogenesi.
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Tabella 29
9
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Potenziali rischi associati agli analoghi di insulina
Ci sono diverse ipotesi che considerano l’aumentata attività di IGF-1 indesiderata nella gravidanza. Durante la gestazione il sistema riproduttivo femminile subisce drammatici cambiamenti per accomodare lo sviluppo del feto. L’IGF-1 facilita l’impianto dell’embrione nell’endometrio. Disturbando le funzioni dell’IGF-1 si può portare ad aborto spontaneo, preeclampsia e difetti nell’embrione. È ben noto che aborti spontanei per malformazioni del feto durante l’inizio della gravidanza sono maggiori in donne diabetiche. I meccanismi dell’aborto e delle malformazioni non sono ancora chiari, ci sono fattori che presumibilmente giocano un ruolo importante in questo processo: ereditate anamolie genetiche del feto, mancanza di insulina endogena nel siero materno nel diabete di tipo 1 ed effetti embriotossici del siero diabetico. Alcuni ricercatori sospettano che un alterato livello di insulina e di IGF-1 nel siero sono i responsabili dello sregolamento della proliferazione trofoblastica. Nella tarda gravidanza la placenta produce una grande quantità di ormone della crescita per regolare il flusso di sostanze nutrienti al feto. Gli effetti dell’ormone della crescita placentale sono mediati dall’1 e dalle proteine IGF-vincolanti. Un analogo insulinico che ha una grande affinità per il recettore IGF-1 può influenzare i processi naturali mediati dall’IGF-1. Inoltre aumentati livelli della crescita dell’ormone placentale e del progesterone partecipano all’aumentata resistenza e alla ridotta sensibilità all’insulina durante l’ultimo semestre di gravidanza. L’azione dell’insulina è mediata dal suo legame con i recettori insulinici sulla membrana delle cellule bersaglio. I recettori IGF-1 sono simili ai recettori insulinici, quindi può legarsi al recettore insulinici e l’insulina al recettore IGF-1. Comunque, l’insulina si lega al recettore IGF-1 con un’affinità 1000 volte inferiore rispetto a quella con cui si lega al proprio e a quella con cui si lega l’IGF-1. I nuovi analoghi insulinici hanno delle sequenze amminoacidiche modificate così alcune volte hanno maggiore o minore affinità per il loro recettore o per il recettore IGF-1. Per esempio l’analogo B10Asp ha un’alta affinità per i recettori IGF-1 e per quelli insulinici ma ha anche un’altro potere cancerogeno nei ratti.
Kurzhals10 et al hanno confrontato le potenzialità metaboliche di diversi analoghi incluso il
B10Asp, aspart, lispro, glargine e detemir rispetto a quelle del insulina umana e hanno
10
P.KURTZHALS,L.SCHAFFER AND A.SORENSEN et al., Correlations of receptor binding and metabolic and
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stabilito una relazione tra l’affinita e i recettori e le potenzialita metaboliche e mitogeniche di questi analoghi. Il percorso del IGF-1 è coinvolto in diversi stadi della gravidanza la quale è sensibile ad alterazioni dei suoi livelli e dei livelli degli ormoni regolatori della crescita. Per un clinico che tratta donne gravide diabetiche è opportuno scegliere un insulina o un suo analogo con minima attività IGF-1. Per esempio l’insulina detemir ha una ridotta affinità per i recettori e questo è un beneficio se le donne gravide sono suscettibili alla sovrastimolazione dei recettori IGF-1. Comunque non ci sono dati disponibili sull’uso dell’insulina detemir durante la gravidanza per cui la sua efficacia deve essere ancora studiata.
Sviluppo della retinopatia durante la gravidanza
Tanti pazienti che hanno diabete di tipo 1 e 2 soffrono di complicazioni microvascolari come la retinopatia e la nefropatia. È stato rilevato che la gravidanza è correlata ad un’aumento della percentuale di retinopatia. Il rischio di peggioramento della retinopatia durante la gravidanza era di 1,63 volte maggiore in un gruppo di trattamento intensivo e 2,5 volte maggiore in un gruppo convenzionale che nel gruppo non gravido. Inoltre la gravidanza è associata ad un peggioramento del controllo glicemico che è un altro fattore che induce la retinopatia. I risultati di molti studi hanno associato un miglioramento del controllo glicemico con un miglioramento della retinopatia nelle donne gravide così come in pazienti non in gravidanza con il diabete. Più recentemente è stato suggerito che l’insulina e l’IGF-1 giocano un ruolo nello sviluppo e nella progressione della retinopatia. Le donne a rischio retinopatia devono usare con cautela il lispro durante la gravidanza poichè vi sono stati 3 casi di donne gravide che hanno sviluppato retinopatia in conseguenza al trattamento con il lispro; ciò nonostante non si può affermare che lo sviluppo della retinopatia diabetica sia dovuta esclusivamente all’uso di insulina lispro o da un rapido irrigidimento del controllo glicemico.
