Il carcinoma della colecisti e delle vie
biliari
Terapia medica
Patrizia Racca
Responsabile SSCVD ColoRectal Cancer Unit Oncologia 1
AOU Città della Salute e della Scienza di Torino – Presidio Molinette
Definizione e caratteristiche
Il carcinoma delle vie biliari (colangiocarcinoma) è stato inizialmente identificato come tumore delle vie intraepatiche.
Successivamente il termine è stato esteso ai tumori ilari- periilari ed extraepatici della VB.
La diffusione è longitudinale e sottomucosa al di sotto di un epitelio integro.
Ciò può causare sottostima da parte delle indagini
radiologiche e mancato apprezzamento alla palpazione
Epidemiologia
Tumori rari
7.500 nuovi casi all’anno negli USA (5.000 colecisti, 2.500 vie biliari)
-
10-15% dei tumori epatici primitivi
-
2% di tutti i tumori
In incremento nei paesi
occidentali
Epidemiologia
Il colangiocarcinoma periilare-ilare (cd
tumore di Klatskin) rappresenta circa il 50
% dei casi di colangiocarcinoma
Il colangiocarcinoma distale circa il 40%
Il colangiocarcinoma intraepatico <10%
L’epato-colangiocarcinoma <1%
Fattori di Rischio
Età: si tratta di un tumore che insorge soprattutto dopo i 65 anni
Malattie croniche delle vie biliari come la colangite sclerosante primitiva (> Klatskin), la presenza di calcoli nei dotti biliari e nella cistifellea, le cisti del coledoco, le parassitosi vie biliari
Malattie infiammatorie croniche dell’intestino
Obesità (Sy metabolica)
Cirrosi ed epatiti croniche da virus B e C (> c. intraepatico)
Fumo e alcool (ma risultati inconsistenti)
Vari agenti ambientali tra cui diossina, nitrosamine, radon e asbesto
Classificazione Anatomica
CLASSIFICAZIONE ANATOMICA
-
10 - 20% intraepatici
-
50 - 60% periilari-ilare (Klatskin)
-
20 - 30% distali
-
5% multifocali
Classificazione Anatomica
CLASSIFICAZIONE DI BISMUTH
Tipo 1: Tumore sotto la
confluenza dei dotti epatici di destra e di sinistra
Tipo 2: Tumore che raggiunge la confluenza ma non coinvolge i dotti epatici
Tipo 3: Tumore che occlude il dotto epatico comune e il dotto epatico di
destra (3a) o di sinistra (3b) Tipo 4: tumore che coinvolge la
confluenza ed entrambi i dotti
epatici (destra e sinistra)
Anatomia patologica
Le neoplasie della colecisti e delle VB si suddividono in:
adenocarcinomi (80%)
carcinomi indifferenziati (7-8%)
neoplasie squamocellulari (3%)
tumori misti (rari)
Forme non epiteliali
La valutazione in IHC delle citocheratine può aiutare nella diagnosi di queste neoplasie
(diagnosi differenziale con k occulto con secondarietà epatiche):
CK 7: positiva
CK 20 e CDX2 negative
Patogenesi Molecolare
Nell’era della terapia individualizzata e delle target therapies è necessario conoscere a fondo la biologia dei tumori e la patogenesi molecolare.
E’ spesso associato con l'inattivazione di geni oncosoppressori ad es. p53, Smad-4, Bcl-2 e p16
Sono anche state descritte mutazioni in oncogeni tra cui K-ras, p53, c-erbB-2 e c- neu.
Riscontro di aneuploidia cromosomica nel 80% dei casi
Vie di segnale implicate:
- RAS-RAF-MEK-ERK
- PI3K-AKT-mTOR
Tuttavia … attualmente il profiling molecolare non ha un ruolo diagnostico e prognostico stabilito.
Patogenesi Molecolare
I carcinomi delle vie biliari, pertanto, sono un gruppo estremamente eterogeneo.
Complessivamente i colangiocarcinomi hanno una prognosi pessima
Il tasso di sopravvivenza a 5 anni è del 5-10%
Nei casi sottoposti a trattamento chirurgico potenzialmente curativo il tasso di
sopravvivenza a 5 anni si assesta attorno al
25-30%
Fattori prognostici:
Sede : il colangiocarcinoma periilare ha una prognosi particolarmente infausta
Stato dei marigini dopo chirurgia
Invasione vascolare
Metastasi linfonodali
Estensione trasmurale alla colecisti
Invasione venosa epatica
Istologia (papillare ha una prognosi migliore)
Genere (il sesso femminile ha prognosi lievemente migliore)
Livelli di albumina (<3g/dl è un fattore prognostico negativo)
Livelli di bilirubina (>10 g/dl è un fattore negativo)
Terapia medica del carcinoma delle vie biliari e della colecisti
…
Linee giuda AIOM 2014
Linee guida ESMO
Linee guida NCCN
Chemioterapia Adiuvante
Il ruolo della CT/CT-RT adiuvante in pazienti con tumore delle vie biliari è poco definito.
Anche se è ampiamente utilizzata e
raccomandata nelle linee guida il beneficio in
termini di sopravvivenza non è mai stato
dimostrato in studi clinici randomizzati
appositamente disegnati.
Chemioterapia Adiuvante
La strategia di trattamento ottimale nel setting adiuvante non è stata determinata.
Non ci sono studi clinici randomizzati di fase III a sostegno di un regime adiuvante standard.
Ci sono studi di fase II che supportano i seguenti regimi:
gemcitabina / cisplatino;
gemcitabina / oxaliplatino;
gemcitabina / capecitabina;
capecitabina / cisplatino;
capecitabina / oxaliplatino;
5-fluorouracile (5-FU) / oxaliplatino;
5-FU / cisplatino;
gemcitabina,
capecitabina e 5-FU
Chemioterapia Adiuvante
Dopo la resezione chirurgica di un colangiocarcinoma intraepatico o extraepatico, la terapia adiuvante postoperatoria è ampiamente raccomandata:
-
Se margini +
-
Se malattia N+
(questa è la direzione suggerita nelle linee guida di gruppi di esperti, ma l'effettivo beneficio di sopravvivenza non è stato dimostrato)
Ci sono dati limitati provenienti da alcune serie
retrospettive che suggeriscono risultati superiori nei
pazienti sottoposti a chemioradioterapia postoperatoria
rispetto alla serie storica di pazienti che non sono stati
sottoposti al trattamento
Chemioterapia Adiuvante
Chemioterapia Neoadiuvante
Ad oggi, nessuna terapia neoadiuvante può essere considerata un approccio standard per il trattamento di pazienti con colangiocarcinoma.
Infatti, tendenzialmente, si tratta di pazienti con ittero e scarso PS pertanto una strategia neoadiuvante di chemio/chemioradioterapia preoperatoria di conversione è difficile.
Tuttavia, ci sono promettenti risultati che
suggeriscono il potenziale beneficio di questo
approccio per pazienti selezionati in alcuni
piccoli reports
Chemioterapia Neoadiuvante
In una serie di 9 pazienti (su un totale di 91) con colangiocarcinoma extraepatico sottoposti a chemioradioterapia preoperatoria, 3 hanno avuto una pRC; 6 hanno mostrato diversi gradi di risposta istologica al trattamento. In tutti i 9 pazienti i margini di resezione erano negativi rispetto alla metà dei pazienti che non avevano ricevuto tale trattamento.
Il vantaggio della chemioradioterapia neoadiuvante è stato anche suggerito in un report di 45 pazienti sottoposti a chemioradioterapia concomitante in colangiocarcinoma extraepatico, operato, 12 dei quali hanno ricevuto un trattamento neoadiuvante. 3 pazienti hanno avuto una pRC e 11 sono stati sottoposti a resezione R0.
I pazienti che hanno ricevuto chemioradioterapia neoadiuvante hanno mostrato una miglior sopravvivenza a cinque anni (53% vs 23%)
Questi risultati sostengono la necessità di studi randomizzati per testare questa strategia preoperatoria.
Am J Surg 1997; Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009
Trattamento della malattia avanzata
Diversi regimi di chemioterapia sono risultati attivi nel trattamento del colangiocarcinoma avanzato.
Tuttavia le evidenze sono poco consistenti poiché la letteratura per quanto riguarda i risultati del trattamento con regimi specifici è limitata (la maggior parte delle serie sono piccole e i reports consistono in un mix di tumori del dotto biliare, del cancro della colecisti, del cancro ampollare e tumori sia del pancreas che epatocellulare).
Gli agenti più attivi sono 5-FU, gemcitabina,
cisplatino e oxaliplatino.
Trattamento della malattia avanzata
Nei pazienti con cancro avanzato delle vie biliari, il beneficio di sopravvivenza a favore della chemioterapia verso la sola BSC è stato suggerito in un trial clinico che ha randomizzato 90 pazienti con k pancreatico avanzato o biliare (37 con carcinoma del dotto biliare) a ricevere:
-
chemioterapia con 5-FU leucovorin ed etoposide vs
-
BSC
sopravvivenza mediana 6 vs 2,5 mo, rispettivamente
Ann Oncol 1996
Trattamento della malattia avanzata
Le combinazioni di chemioterapia che hanno dimostrato efficacia in studi di fase II includono:
Gemcitabina + cisplatino;
Gemcitabina + capecitabina;
Gemcitabina + oxaliplatino;
Capecitabina + oxaliplatino;
Capecitabina + cisplatino;
5-FU + cisplatino
E’ noto che la gemcitabina è il citostatico cardine per il cancro del tratto bilio-pancreatico.
- Una pooled analysis di 104 studi clinici di pazienti con tumori avanzati del tratto biliare ha mostrato che il sottogruppo trattato con un regime di combinazione con gemcitabina e derivati del platino ha avuto il maggior beneficio
- Una review retrospettiva di 304 pazienti affetti da colangiocarcinoma avanzato trattati con gemcitabina, con un regime a base di cisplatino o con un regime a base di fluoropirimidine, ha evidenziato che i pazienti trattati con un regime a base di gemcitabina avevano un minor rischio di morte
Br J Cancer 2007; Jpn JCO 2007
Trattamento della malattia avanzata
La superiorità del regime gemcitabina-cisplatino è stata dimostrata nel trial ABC.
- studio multicentrico, randomizzato e controllato, di fase III.
- arruolati 410 pazienti con colangiocarcinoma localmente avanzato o metastatico (n = 242), colecisti (n = 148) e ampollari (n = 20)
- ha confrontato associazione di gemcitabina e cisplatino vs sola gemcitabina
Risultati:
- ha migliorato OS e PFS del 30% rispetto alla sola gemcitabina.
- mOS 11,7 vs 8,1 mo (HR 0,64, IC 95%: 0,52-0,80)
- PFS 8,0 mo vs 5,0 mo (HR 0,63, IC 95%: 0,51-0,77)
Sulla base di questi risultati, la combinazione di gemcitabina più cisplatino è considerata lo standard di cura come chemioterapia di prima linea per il trattamento del cancro delle vie biliari
NEJM 2010
Trattamento della malattia avanzata
Trattamento della malattia avanzata
Trattamento della malattia avanzata
Trattamento della malattia avanzata Seconda Linea
In pazienti estremamente selezionati, con buon
performance status, può essere preso in considerazione un trattamento CT di II linea.
Ad oggi, non esiste uno standard di trattamento (piccole serie).
Farmaci considerati attivi:
-
Gemcitabina
-
Erlotinib
-
5 FU/capecitabina
-
Irinotecan
Nuove combinazioni:
Attualmente ci sono diversi studi riguardanti il ruolo delle terapie a bersaglio molecolare nei tumori delle vie biliari.
Combinazioni con:
-
TKI anti-EGFR ad es erlotinib,
-
altri anti-EGFR ad es cetuximab
-
antiangiogenetici come bevacizumab, ecc.
sono in corso di studio.
Sebbene dati incoraggianti stiano emergendo con
l'uso di terapie mirate, ulteriori sforzi e ulteriori dati
con studi randomizzati sono necessari per migliorare
le opzioni di trattamento
Conclusioni
Le neoplasie delle VB e della colecisti sono patologie
“orfane”, rare e a pessima prognosi.
L’unica chance di terapia, ad oggi, è rappresentata dalla chirurgia ( CT e RT poco efficaci).
Necessaria l’individuazione di marcatori biomolecolari per implementare le possibilità di trattamento attraverso le terapie a bersaglio molecolare (Target Therapies).
