Typing, Grading und Staging beim Harnblasenkarzinom: Pathomorphologische Parameter und deren Bedeutung für die Klinik 1

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Typing, Grading und Staging

beim Harnblasenkarzinom: Pathomorphologische Parameter und deren Bedeutung für die Klinik

S. Störkel

Typing, Staging und Grading stellen essentielle Parameter der pathologisch-anatomischen Begut- achtung von Urothelkarzinomen dar, die ihrerseits als Grundlage für nachfolgende klinische Entschei- dungen und Therapieoptionen dienen. Mit der neuen WHO-Klassifikation der Harnblasenkarzinome (Eble et al. 2004) wurden erstmals nichtinvasive und invasive Urothelkarzinome unterschieden, weiter- hin neue Entitäten eingeführt und die Nomenklatur vereinheitlicht. Auch das Grading von Urothelkar- zinomen wurde neu gestaltet und auf nichtinvasive Tumoren beschränkt. Beim Staging erbringen Sub- staging-Vorschläge und neue mikroskopische Ana- lyseansätze mehr Information für den Urologen.

Die nachfolgenden Ausführungen sollen deshalb ein kurzgefasstes Update der sich wandelnden patho- morphologischen Befundung von Harnblasenkar- zinomen geben.

Typing der Tumoren der ableitenden Harnwege

Die nachfolgende ⊡ Tabelle 1.1 gibt die WHO-Typi- sierung der Tumoren der Harnblase in der derzeit gültigen Fassung der 3. Auflage von 2004 wieder (Eble et al. 2004), die nach Zelltyp und Differenzie- rung unterscheidet. Aus ihr wird ersichtlich, dass die Blasentumoren eine sehr heterogene Gruppe darstellen. Gut 95% der Blasentumoren sind epithe- lialer Natur, davon sind ca. 80% vom urothelialen

Phänotyp, bis 10% vom plattenepithelialen Phä- notyp, ca. 2% vom drüsigen Phänotyp und weniger als 1% undifferenzierte Karzinome. Der Begriff Transitionalzellkarzinom statt Urothelkarzinom gilt als obsolet. Während in der WHO-Typisierung der Tumoren der Harnblase von 1999 (Mostofi et al.

1999) noch tumorähnliche – und Präkursorläsio- nen aufgelistet waren, wurden diese Veränderungen jetzt nicht mehr in die Darstellung aufgenommen.

Einige, für die Klinik wichtige Entitäten betref- fende Änderungen gegenüber der alten WHO-Klas- sifikation werden kurz dargestellt.

Die papilläre Neoplasie niedrig-malignen Potenti- als (PUNLMP) stellt eine 1998 neu definierte Gruppe von papillären Urotheltumoren dar, die mittlerweile allgemein anerkannt wird. Diese Tumoren ähneln den urothelialen Papillomen im Aufbau, weisen aber eine vermehrte Proliferation und Dickenzunahme des Urothels auf. Die Prognose ist gut; es werden weniger Rezidive wie bei hochdifferenzierten nichtinvasiven papillären Urothelkarzinomen beobachtet. Diese Tu- moren wurden bislang bei den hochdifferenzierten papillären Urothelkarzinomen Grad 1 subsumiert.

Das Urachuskarzinom, das überwiegend als ein Adenokarzinom imponiert, aber auch urotheliale, plattenepitheliale und andere Differenzierungs- merkmale aufweist, wird in der tabellarischen WHO-Systematik 2004 nicht erwähnt. Dennoch ist es hier aufzulisten, da es sich u. a. im mittleren Manifestationsalter und in der Lokalisation vom Adenokarzinom der Harnblase unterscheidet.

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2 Kapitel 1 · Typing, Grading und Staging beim Harnblasenkarzinom

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⊡ Tabelle 1.1. Histologische Klassifikation von Tumoren der Harnblase

1 Urotheliale Tumoren ICD-O

1.1 Noninvasive urotheliale Neoplasien

1.1.1 Urotheliales Papillom 8120/0

1.1.2 Urotheliales Papillom, invertierter Typ 8121/0

1.1.3 Nichtinvasive urotheliale Neoplasie mit niedrig malignem Potential 8130/1 1.1.4 Nichtinvasives papilläres Urothelkarzinom »low grade« 8130/2 1.1.5 Nichtinvasives papilläres Urothelkarzinom »high grade« 8130/3

1.1.6 Urotheliales Karzinom in situ 8120/2

1.2 Invasive urotheliale Neoplasien

1.2.1 Infiltrierendes Urothelkarzinom 8120/3

1.2.2 Infiltrierendes Urothelkarzinom mit plattenepithelialer Differenzierung – 1.3.3 Infiltrierendes Urothelkarzinom mit glandulärer Differenzierung – 1.3.4 Infiltrierendes Urothelkarzinom mit throphoblastischer Differenzierung – 1.3.5 Infiltrierendes Urothelkarzinom nestförmige Variante – 1.3.6 Infiltrierendes Urothelkarzinom mikrozystische Varinate – 1.3.7 Infiltrierendes Urothelkarzinom mikropapilläre Variante 8131/3 1.3.8 Infiltrierendes Urothelkarzinom Lymphoepitheliom-ähnliche Variante 8082/3 1.3.9 Infiltrierendes Urothelkarzinom lymphomähnliche Variante – 1.3.10 Infiltrierendes Urothelkarzinom plasmazytoide Variante – 1.3.11 Infiltrierendes Urothelkarzinom sarkomatoide Variante 8122/3 1.3.12 Infiltrierendes Urothelkarzinom riesenzellige Variante 8031/3 1.3.13 Infiltrierendes Urothelkarzinom undifferenzierte Variante 8020/3 2 Plattenepitheliale Neoplasien

2.1 Plattenepitheliales Papillom 8052/0

2.2 Plattenepithelkarzinom 8070/3

2.3 Verruköses Karzinom 8051/3

3 Glanduläre Neoplasien

3.1 Villöses Adenom 8261/0

3.2 Adenokarzinom 8140/3

3.3 Adenokarzinom mit enteraler Differenzierung –

3.4 Adenokarzinom mit muzinöser Differenzierung 8480/3

3.5 Adenokarzinom mit siegelringzelliger Differenzierung 8490/3

3.6 Adenokarzinom mit klarzelliger Differenzierung 8310/3

4 Neuroendokrine Tumoren

4.1 Kleinzellige Karzinom 8041/3

4.2 Karzinoid 8240/3

4.3 Paragangliom 8680/1

5 Melanozytäre Tumoren

5.1 Malignes Melanom 8720/3

5.2 Nävus –

6 Mesenchymale Tumoren

6.1 Rhabdomyosarkom 8900/3

6.2 Leiomyosarkom 8890/3

6.3 Angiosarkom 9120/3

6.4 Osteosarkom 9180/3

6.5 Malignes fibröses Histiozytom 8830/3

6.6 Leiomyom 8890/0

6.7 Hämangiom 9120/0

6.8 Andere –

7 Hämopoetische und lymphatische Tumoren

7.1 Malignes Lymphom –

7.2 Plasmozytom 9731/3

8 Verschiedene Tumoren

8.1 Karzinom der Skenischen-, Cowper- und Littre-Drüsen – 8.2 Metastatische Tumoren und Tumorübergriff von anderen Organen –

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Das spindelzellige Karzinom der Harnblase wird jetzt als Urothelkarzinom, sarkomatoide Variante, bezeichnet. Hierzu zählt auch das Karzinosarkom der Harnblase, das eine Neubildung kennzeichnet, die eine maligne epitheliale Komponente (urothelial, plattenepithelial oder drüsig differenziert) und eine eigenständige heterologe mesenchymale Kom- ponente enthält (meist chondro- oder osteosarko- matös), was den alten Streit, ob Kombinationstu- mor, Kollisionstumor oder Kompositionstumor, ad acta legt.

Das unklassifizierte Karzinom der Harnblase entfällt, da die aktuelle Klassifikation/Systematik der WHO das gesamte Spektrum der möglichen Phänotypien und Genotypien von Harnblasen- neoplasien beschreibt. Auch die Atypie unklarer Signifikanz des Urothels wurde in der aktuellen Klassifikation gestrichen, was eine klare Festlegung auf reaktive oder neoplastische Veränderungen des Urothels verlangt und damit dem Urologen eindeu- tige Aussagen liefert.

Grading der Tumoren der ableitenden Harnwege

Das Grading urothelialer Tumoren ist seit Jahr- zehnten einem kontinuierlichen Wandel unterwor- fen und wird wahrscheinlich auch nach dem neuen WHO-Vorschlag weiter lebhaft diskutiert werden.

Die auszugsweise Gegenüberstellung der bisheri- gen verschiedenen Grading-Systeme in ⊡ Tabelle 1.2 dient dem Verständnis und der Transposition der alten Befunde in die aktuelle, international verbindlich festgelegte Systematik. Die Gegenüberstellung zeigt den schnellen Wandel, was Folge der mangeln- den Akzeptanz des ISUP/WHO-Grading von 1998 bei Urologen und Pathologen war. Das modifizierte Bergqvist Grading von Malmström et al. (1987) stell-

te die Basis für die Grading-Einteilungen von 1998 und 1999 dar.

Vorteilhaft in der WHO-Klassifikation von 2004 ist zwar die terminologische Beschränkung des Gra- dings auf Urothelkarzinome »low grade« und »high grade«. Es bleibt aber der Zukunft überlassen, ob sich die Auffassung von Cheng u. Bostwick (2000) durchsetzt, dass die Schaffung einer neuen Kate- gorie in Form des »papillären Tumors mit niedrig malignem Potential« (»low malignant potential«, LMP) für einen tumorbiologisch nicht klar definier- ten Tumor, der zudem nur schwer vom nichtinvasiven papillären Urothelkarzinom Grad 1 abgrenzbar ist, sich als nicht sinnvoll erweist und im klinischen Gebrauch nicht einführbar sein wird.

Prinzipiell müssen beim Grading von Urotheltu- moren folgende Voraussetzungen beachtet werden:

1. Das Grading gilt nur für papilläre nichtinvasive Tumoren.

2. Es sollten nur orthograd getroffene Tumorab- schnitte zum Grading verwendet werden.

3. Wesentlich ist die in der Übersichtsvergröße- rung zutreffende Entscheidung, in wieweit die Textur in den papillären Formationen erhalten ist oder nicht.

4. Das urotheliale Carcinoma in situ ist immer ein niederdifferenziertes Karzinom.

Unter diesen Prämissen lässt sich das in ⊡ Abb. 1.1 gezeigte Flussdiagramm aufstellen. Ein unabhängi- ger prognostischer Wert eines Gradings nach zyto- logischen oder nukleären Kriterien für invasive Uro- theltumoren ist umstritten bzw. fehlt, da mehr als 80% aller muskelinvasiven Urothelkarzinome zyto- logisch ohnehin hochmaligne Tumoren sind. Ob das Wachstumsmuster der invasiven Komponente (z. B.

nodulär, trabekulär oder netzförmig infiltrierend) prognostische Relevanz hat (analog dem Gleason- Grading beim Prostatakarzinom) kann bislang noch

⊡ Tabelle 1.2. Gegenüberstellung verschiedener Grading-Systeme (Busch u. Algaba 2002)

WHO 1973 Malmström 1987 ISUP/WHO 1998 WHO 2004

Papillom Grad 1 Papillom Papillom

Grad 1 PUNLMP PUNLMP

Grad 2A Low-grade-Karzinom Low-grade-Karzinom

Grad 2 Grad 2B High-grade-Karzinom High-grade-Karzinom

Grad 3 Grad 3–4 High-grade-Karzinom High-grade-Karzinom

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nicht abschließend beurteilt werden. Jiminez et al.

(2000) fanden in einer der wenigen Studien zu die- ser Problematik eine fast signifikante Tendenz für eine höhere Überlebensrate bei den Urothelkarzino- men, die kein infiltratives Pattern in der invasiven Komponente aufwiesen.

Das Spektrum der papillären Urotheltumoren mit ihren für das Grading und das Typing (Klassifi- kation) wesentlichen mikroskopisch zu erhebenden Veränderungen beschreibt ⊡ Tabelle 1.3.

Staging der Tumoren der ableitenden Harnwege

Das Staging der Harnblasenkarzinome erfolgt nach der pTNM-Klassifikation der Harnblasenkarzinome der UICC von 2002.

Für das Staging gelten die nachfolgend in

⊡ Abb. 1.2 und in ⊡ Tabelle 1.4 aufgeführten Regeln bzw. Erfordernisse. Für das Staging von Harnblasen- karzinomen gelten die nachfolgenden Prämissen:

pN: Histologische Untersuchung von t8 regio- nären Lymphknoten

pM: Mikroskopischer (histologischer oder zyto- logischer) Nachweis von Fernmetastasen

▬ Fakultativ kann eine Angabe zum Vorliegen oder Fehlen einer Lymphangiosis carcinomatosa (pL0 vs. pL1) oder Haemangiosis carcinomatosa (pV0 vs. pV1) gemacht werden.

▬ Bei multiplen Tumoren ist der am weitesten fortgeschrittene Tumor zu klassifizieren.

▬ Der Zusatz »(m)« soll bei der entsprechenden pT-Kategorie verwendet werden, um das Vorlie- gen von multiplen Tumoren anzuzeigen.

▬ Der Zusatz »(is)« kann bei jeder pT-Kategorie verwendet werden, um das Vorliegen eines asso- ziierten Carcinoma in situ anzuzeigen.

In der TNM-Klassifikation von 2002 sind für die Tumoren des Nierenbeckens, des Ureters und der Urethra sowie für die Urothelkarzinome der Prosta- ta bzw. der prostatischen Urethra keine Änderungen gegenüber 1997 vorgenommen worden (_{⊡ Tabel-} le 1.5). Neben den Beckenlymphknoten zählen auch die inguinalen Lymphknoten zu den regionären Lymphknoten der Urethra, wobei die Seitenlokali- sation für die pN-Klassifikation ohne Belang ist.

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Urothelkarzinom WHO II°

Urothelkarzinom High grade

Urothelkarzinom WHO III°

Urothelkarzinom Grad ?

PUN LMP Urothelkarzinom

WHO I°

Urothekarzinom Low grade

Textur vorwiegend

erhalten PUN LMP

Urothelkarzinomoder WHO I°

Textur- abweichung leicht

erkennbar?

PUN LMP

Ja

Urothekarzinom WHO II° oder III°

Nein

Nein Ja

Ja Textur Nein

fokal erhalten? Nein

⊡ Abb. 1.1. Flussdiagramm zum Grading des nichtinvasiven Harnblasenkarzinoms. (Mod. nach Busch u. Algaba 2002)

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pTis pTa pT1 pT2a pT2b pT3a/b pT4a/b

perivesik. M. propria M. propria L. propria Urothel perivesikale Organe Fettgew. (außen) (innen)

⊡ Abb. 1.2. Schematische Abbildung der Stadien beim Harnblasenkarzinom

⊡ Tabelle 1.3. Grading-Kriterien für papilläre Urotheltumoren (WHO 2004)

Kriterium Papillom Tumor mit LMP Low grade High grade

Urothelbreite

Ausreifung -

Superfiziale Zellschicht – ( ) – () – -

Basale Zellpalisade ++ ++ -

Kern-Crowding

Architektur – ( ) -

Polarität – -

Kohäsivität – ( )-

Mitosen – () basal – () basales Drittel -

Kernplasma Relation -

Kerngröße – () -

Kernpolymorphie – -

Nukleolengröße – () -

Riesenzellkerne -

Chromatingehalt () -

Chromatinmuster vergröbert Vergröbert

– stark vergröbert

LMP Low-malignant-Potential; = nicht vorhanden/fehlt; = normal.

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Multizentrizität

Das primäre pTis ist selten; meist tritt es multifokal und mit einem invasivem Urothelkarzinom assoziiert auf. 80% der pTis-Tumoren gehen in invasive Karzinome über (Adsay et al. 1997).

Die Multizentrizität von Urothelkarzinomen geht im Vergleich zu unizentrischen Tumoren mit einer erhöhten Rezidiv- und Progressrate einher (Rezidive bei pT1-Tumoren: 73% vs 46%; Progress zu muskelinvasiven Tumoren: 44% vs. 24% (Lutzeyer et al. 1982).

Lymph- und Blutgefäßinvasion

Eine Lymph- und/oder Hämangioinvasion lässt sich bei sorgfältiger Suche unter Anlegung strenger Kriterien (⊡ Tabelle 1.6) in 10–12% von papillären pT1-Karzinomen nachweisen (Lopez u. Angulo 1995;

Marchetti et al. 1996). Angioinvasive pT1-Karzino- me verhalten sich prognostisch schlechter als solche

ohne Gefäßinvasion (44% Fünfjahresüberlebensrate vs. 81% bei L0/V0). Im Gegensatz zu muskelinvasiven Karzinomen erwies sich der Status der Angioinvasion bei pT1-Tumoren als unabhängiger prognostischer Marker (Lopez u. Angulo 1995). Die Diagnose einer Angioinvasion ist am konventionellen Schnittpräpa- rat durch den Pathologen oft nur schwer zu stellen und mit einer nicht unerheblichen Rate falsch-posi- tiver Diagnosen verknüpft. Mit Antikörpern gegen Gefäßendothelien ließen sich lediglich 14% bzw. 40%

der in der Routinefärbung diagnostizierten Angioin- vasionen bestätigen (Larsen et al. 1990; Ramani et al.

1991). Zu bedenken ist, dass bislang nur Endothelien von Blutgefäßen sicher darstellbar sind, ein Antikör- per gegen Lymphgefäßendothelien steht derzeit kurz vor der Kommerzialisierung. Im blutkapillarreichen Bindegewebsstock von papillären invasiven pT1- Urothelkarzinomen sowie im angrenzenden Binde- gewebe der Lamina propria oberhalb der diskontinu- ierlichen M. mucosae lassen sich keine Lymphgefäße nachweisen (Marchetti et al. 1996).

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⊡ Tabelle 1.4. pTNM-Klassifikation der Harnblasenkar- zinome

pT

pTX Primärtumor nicht beurteilbar pT0 Kein Anhalt für ein Karzinom pTa Nichtinvasives papilläres Karzinom pTis Carcinoma in situ

pT1 Invasion der L. propria pT2 Invasion der Detrusormuskulatur pT2a Innere Muskelhälfte

pT2b Äußere Muskelhälfte

pT3 Invasion von perivesikalem Gewebe pT3a Mikroskopische Invasion

pT3b Makroskopische Invasion pT4 Invasion angrenzender Organe pT4a Prostata, Uterus, Vagina, Rektum pT4b Becken- oder Bauchwand pN

pNX Regionäre Lymphknotenmetastasen nicht beurteilbar

pN0 Keine regionären Lymphknoten- metastasen

pN1 Solitäre Lymphknotenmetastase d2 cm pN2 Solitäre oder multiple LK-Metastasen;

>2 cm und d5 cm

pN3 LK-Metastasen >5 cm

pM

pMX Fernmetastasen nicht beurteilbar pM0 Keine Fernmetastasen

pM1 Fernmetastasen

⊡ Tabelle 1.5. pTNM-Klassifikation der Urothelkarzino- me der Prostata/prostatischen Urethra

pT

pTX Primärtumor nicht beurteilbar pT0 Kein Anhalt für ein Karzinom pTis pu Carcinoma in situ in der prostatischen

Urethra

pTis pd Carcinoma in situ in prostatischen Gängen (»ducts«)

pT1 Invasion des subepithelialen Binde- gewebes

pT2 Invasion des prostatischen Stromas, des Corpus spongiosum oder periurethralem Muskel

pT3 Invasion des Corpus cavernosum, jen- seits der Prostatakapsel oder in den Blasenhals

pT4 Invasion anderer angrenzender Organe pN

pNX Regionäre Lymphknotenmetastasen nicht beurteilbar

pN0 Keine regionären Lymphknoten- metastasen

pN1 Solitäre Lymphknotenmetastase d2 cm pN2 Solitäre LK-Metastase >2 cm oder multiple

LK-Metastasen

pM

pMX Fernmetastasen nicht beurteilbar pM0 Keine Fernmetastasen

pM1 Fernmetastasen

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Insgesamt ist zu empfehlen, zumindest bei pT1- Karzinomen zur Frage der Angioinvasion Stellung zu nehmen.

Grundsätzliche Anmerkungen zur Problematik des invasiven Wachstums des Urothelkarzinoms

Die Entscheidung, ob insbesondere bei einem nie- derdifferenzierten Urothelkarzinom eine Invasion der Lamina propria vorliegt oder nicht, ist thera- peutisch von Bedeutung und gehört zugleich zu den schwierigsten Entscheidungen in der urologischen Pathologie. Die Gründe hierfür liegen zum einen in der Art und Qualität der entnommenen Probe, zum anderen in den Besonderheiten des Wachstumsver- haltens urothelialer Tumoren.

Kleinere Harnblasentumoren werden in der Re- gel in der Praxis mit einer sog »kalten« Biopsie ent- nommen und weisen daher keine Kauterisierungs- artefakte auf. Größere Tumoren werden mit der

»heißen« Schlinge abgetragen, da sich hierbei die Möglichkeit einer gleichzeitigen Blutstillung ergibt.

Bedingt durch die Kauterisierungsartefakte ist eine makroskopische Orientierung bei der Gewebebear- beitung in der Pathologie mit Identifizierung von Detrusormuskelanteilen an diesen fragmentierten Spänen oft nicht mehr sicher möglich, sodass tan- gentiale Schnitte durch das Tumorgewebe die Beur- teilung und insbesondere die Identifizierung eines invasiven Wachstums erschweren.

Verdeutlicht wird die Schwierigkeit der Invasi- onsbeurteilung in der Studie von Abel et al. (1988),

in der bei der Nachbeurteilung von Originalschnit- ten von Blasentumorbiopsaten in 7 von 24 Fällen (29%) ein »Downstaging« eines pT1 zu einem pTa- Tumor erfolgte.

In der folgenden Übersicht sind Kriterien aufge- führt, die für ein in die Lamina propria infiltrierendes Karzinom sprechen.

Invasionskriterien des Urothelkarzinoms (allgemein). (Mod. nach Jimenez et al.

2000; Rogatsch et al. 1998)

▬Invasives Epithel

– Irregulär konfigurierte Nester – Einzelzellinfiltration

– Schlanke fingerförmige Formationen – Ausgeprägte Kernpolymorphie und/oder

breiteres Zytoplasma der invasiven Zell- population als im bedeckenden Urothel – Fehlende/irreguläre Basalmembran – Stromareaktion

– Desmoplasie/Sklerose – Retraktionsartefakte – Fokale Entzündung

– Angioneogenese mit ektatischen Kapillaren – Myxoides Stroma

– Pseudosarkomatöses Stroma – Fehlende Stromareaktion (!)

Der Begriff der Mikroinvasion ist beim Urothelkar- zinom nicht verbindlich definiert. Während Farrow et al. (1982) eine Definition von <5 mm als Inva- sionstiefe angaben (bei einer Letalität von 5,8%),

⊡ Tabelle 1.6. Diagnose-/Ausschlusskriterien für eine Lymphhämangioinvasion

Pro Angioinvasion Contra Angioinvasion

Endothel – ausgekleideter Spaltraum Bindegewebig begrenzter Spalt

Lymphozyten – oder Erythrozyten im Lumen Optisch leerer Spalt mit der Form des Tumorzellverbandes z. B. in desmoplastischem Stroma

Kranzförmige Anordnung tumor-zellhaltiger Spalten Zahlreiche irregulär dichtliegende Spalträume mit

um Blutgefäße Tumorzellen

Wandadhärenz von Tumorzellen Keine intra- und/oder perivasale

Tumorthrombus vitale Reaktion

Gefäß mit Tumorzellen abseits des invasiven Gefäß mit Tumorzellen innerhalb des invasiven Karzinom- Karzinomanteils anteils

CD31, CD34, Faktor VIII positive Auskleidung der Spalten CD31, CD34, Faktor VIII negative Spalten

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halten Amin et al. (1997) eine Definition für ein mikroinvasives Wachstum von weniger als 2 mm für angemessen.

Die Analyse der initialen Invasionsmuster bei Urothelkarzinomen erlaubt eine subtile Untertei- lung in 6 verschiedene Muster (s. folgende Über- sicht). Zugleich sind folgende mikroskopische De- tails invasiver Urothelkarzinome zu beachten: die Irregularität der Konturen der Urothelverbände/

Trabekel, die starke Variation in Größe und Form der Urothelnester, die Konfluenz von Nestern zu soliden Urothelverbänden, die sichere Ausdehnung auch rundlich konfigurierter Urothelverbände in die Muscularis propria, das Wachstum in Einzelzellen sowie die Desmoplasie und tumorassoziierte Ent- zündung im Stroma.

Histologische Muster der Invasion der Lamina propria. (Mod. nach Jimenez et al. 2000)

A Cis. mit Mikroinvasion

B Papilläres Urothelkarzinom mit Mikro- invasion

C Papilläres Urothelkarzinom mit Invasion des papillären Bindegewebsstockes D Lamina propria Invasion bis oberhalb der

M. mucosae

E Lamina-propria-Invasion durch die M. mucosae

F Urothelkarzinom mit endophytischem plumpen Wachstum und destruktiver Stromainvasion

Substaging der pT1-Kategorie des Urothelkarzinoms

Etwa 30% (22–53%) der Patienten mit einem pT1- Blasenkarzinom in TUR-Spänen werden einen Progress binnen 5–15 Jahren erleiden (Cheng et al.

1999; Cheng u. Bostwick 1999). Aufgrund dieses Krankheitsverlaufes ist die Erarbeitung von Prädik- toren von großer klinischer Relevanz. In mehreren Studien konnte gezeigt werden, dass ein Substa- ging des T1-Stadiums auf der Basis der Beziehung des Karzinoms zur M. mucosae eine prognostische Aussagekraft hat (⊡ Tabelle 1.7). Dieses Substaging wurde auf der WHO-Konsensus-Konferenz jedoch nicht als zwingender, sondern optionaler Bestand- teil des pathologisch-anatomischen Befundes ange- sehen. Die Gründe für diese Einstufung sind durch eine Reihe von Nachteilen dieses Staging-Prinzips bedingt:

1. Die M. mucosae ist im TUR-Gewebe aus der Harnblase nur inkonstant bzw. diskontinuier- lich in ca. 50% (15–83%) nachweisbar.

2. In TUR-Gewebsspänen ist eine orthograde Aus- richtung oft nicht gegeben; eine solche ist zur Beurteilung der Invasionstiefe bzw. der Bezie- hung des Tumors zur M. mucosae aber erforder- lich.

3. Bei destruierend wachsenden soliden Tumoren finden sich z. T. nur noch minimale Residuen glatter Muskulatur, die zudem von einer desmo- plastischen Stromareaktion überlagert werden;

dies macht eine sichere Differenzierung zwi- schen M. mucosae oder Anteilen der M. propria (Detrusormuskel) unter Umständen unmöglich.

4. Die Muscularis mucosae kann z. B. als Folge vor- ausgegangener Eingriffe und inflammatorischer Reaktionen hypertrophieren und somit große Ähnlichkeiten mit Anteilen der M. propria er- langen.

5. Die Interobservervariabilität für die Identifizie- rung der M.-mucosae-Invasion beträgt aus den genannten Gründen auch unter erfahrenen Pa- thologen 33–48%.

Ein interessanter neuer Ansatz zum Substaging des Blasenkarzinoms an TUR-Spänen des Stadiums pT1 besteht in der morphometrischen Bestimmung der Invasionstiefe (analog zur Bestimmung der Invasi- onstiefe beim malignen Melanom). In einer retro- spektiven Studie an 55 Patienten ergab die von der Basalmembran des Urothels aus gemessene Tie- feninvasion hochsignifikante Unterschiede für die Wahrscheinlichkeit eines fortgeschrittenen (tpT2) 8 Kapitel 1 · Typing, Grading und Staging beim Harnblasenkarzinom

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Stadiums am Zystektomiepräparat, wenn der Grenz- wert bei 1,5 mm festgelegt wurde: 95% der Patienten mit einer Tiefeninvasion von t1,5 mm in den TUR- Spänen hatten ein definitives pathologisches Stadi- um von tpT2, entsprechend einem fortgeschrittenen Blasenkarzinom, während Gleiches nur für 44%

der Patienten mit einer primären Invasionstiefe von d1,5 mm galt (Cheng et al. 1999; Cheng u. Bostwick 1999). Aufgrund methodischer Schwierigkeiten sollten prospektive Studien zur weiteren Abklärung erfolgen (Herr u. Reuter 1999).

Substaging der pT2-Kategorie des Harnblasenkarzinoms

Im Stadium pT2 scheint einer Reihe von Untersu- chungen zu Folge die prognostische Relevanz eines weiteren Substaging nach dem Ausmaß der Tiefenin- vasion in die M. propria (pT2a und pT2b) gering zu sein. Wertvoller ist möglicherweise die Klassifikati- on nach dem größten Tumordurchmesser, wobei ein Tumordurchmesser von mehr oder weniger als 3 cm eine diskriminierende Größe darstellt. So beträgt das metastasenfreie und krebsspezifische Überleben für muskelinvasive Tumoren <3 cm 100% bzw. 94%

im Gegensatz zu 68% und 73% für Tumoren mit einem Durchmesser von t3 cm (Cheng et al. 1999).

Ein weiteres prognostisch potentiell relevantes Kriterium ist das Invasionsmuster innerhalb der L. propria und tieferer Wandschichten. Von den 3 Mustern (I: nodulär; II: trabekulär; III: infiltrativ) ist das letztgenannte Muster mit einer schlechteren Prognose assoziiert als die Muster I und II (Jiminez et al. 2000; _{⊡ Abb. 1.3}).

⊡ Abb. 1.3. Wachstumsmuster muskelinvasiver Urothelkarzi- nome. (Nach Jiminez et al. 2000)

⊡ Tabelle 1.7. Substaging des Stadium pT1: prognostische Relevanz

Autor Substaging Kriterium Patientenzahl Substagingrate [%] Ergebnis

Hasui 88 100 % Progress

et al. 1994 pT1a: oberhalb M. mucosae 60 7%

pT1b: unterhalb M. mucosae 28 54%

Angulo 170 58 Fünfjahresüberlebensrate

et al. 1995 pT1a: oberhalb M. mucosae 44 86%

pT1b: unterhalb M. mucosae 55 52%

Cheng 83 100 5 Jahre progressfreies

et al. 1999a Überleben

Invasionstiefe = 1.5 mm 93%

Invasionstiefe >1.5 mm 67%

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Literatur

Abel PD, Henderson D, Bennett MK, Hall RR, Williams G (1988) Differing interpretations by pathologists of the pT catego- ry and grade of transitional cell cancer of the bladder. Br J Urol 62: 339–342

Adsay NV, Sakr WA, Grignon DJ (1997) Flat-type transitional cell carcinoma in situ. Pathol Case Rev 2: 115–121 Amin MB, Gomez JA, Young RH (1997) Urothelial transitional

cell carcinoma with endophytic growth patterns. Am J Surg Pathol 21: 1057–1068

Busch C, Algaba F (2002) The WHO/ISUP 1998 and WHO 1999systems for malignancy grading of bladder cancer.

Scientific foundation and translation to one another and previous systems. Virch Arch 441: 105–108

Cheng L, Bostwick DG (1999) Editorial: Progression of T1 bladder tumors: better staging or better biology? Reply Cancer 86: 910–912

Cheng L, Neumann RM, Bostwick DG (1999) Papillary urothelial neoplpasms of low malignant potential. Clinical and biologic implications. Cancer 86: 2102–2108

Cheng L, Neumann RM, Nehra A, Spotts BE, Weaver AL, Bost- wick DG (2000) Cancer heterogeneity and ist biologic implications in the grading of urothelial carcinoma. Can- cer 88: 1663–1670

Cheng L, Weaver AM, Neumann RM, Scherer BG, Bostwick DG (1999) Substaging of T1 bladder carcinoma based on the depth of invasion as measured by micrometer. A new proposal. Cancer 86: 1035–1043

Eble JE, Sauter G, Epstein IJ, Sesterhenn IA (2004) Tumours of the urinary system and male genital organs, WHO classification of tumours. IARC Press, Lyon

Epstein JI, Amin MB, Reuter VR, Mostofi FK, Bladder Consensus Conference Committee (1998) The World Health Orga- nization/International Society of Urological Pathology Consensus Classification of urothelial (transitional cell) neoplasms of the urinary bladder. Am J Surg Pathol 22:

1435–1448

Farrow GM, Utz DC (1982) Observations on microinvasive transitional cell carcinoma of the urinary bladder. Clin Oncol 1: 609–614

Herr HW, Reuter VE (1999) Progression of T1 bladder tumors.

Better staging or better biology. Cancer 86: 908–909 Jimenez RE, Gheiler E, Oskanian P, Tiguert R, Sakr W, Wood

DP, Pontes JE, Grignon DJ (2000) Grading the invasive component of urothelial carcinoma of the bladder and its relationship with progression free survival. Am J Surg Pathol 24: 980–987

Jimenez RE, Keane TE, Hardy HT, Amin MB (2000) pT1 urothelial carcinoma of the bladder: criteria for diagnosis, pitfalls and clinical implications. Adv Anat Pathol 7: 13–25 Larsen MP, Steinberg GD, Brendler CB, Epstein JI (1990) Use

of ulex europaeus agglutinin (UEAI) to distinguish vascular and »pseudovascular« invasion in transitional cell carcinoma of bladder with lamina propria invasion. Mod Pathol 3: 83–88

Lopez JI, Angulo JC (1995) The prognostic significance of vascular invasion in stage T1 bladder cancer. Histopathol 27: 27–33

Malmström P-U, Busch C, Norlen BJ (1987) Recurrence, progression and survival in bladder cancer: a retrospective analysis of 232 patients with 5-year follow up. Scand J Urol Nephrol 21: 185–195

Marchetti C, Poggi P, Farina A, Gritti A, Scelsi L, Scelsi R (1996) Structure of the initial lymphatics of the human urinary bladder with invasive urothelial tumors. Lymphology 29:

118–125

Mostofi FK, Davis CJ, Sesterhenn IA (1999) Histological typing of urinary bladder tumors. WHO, 2nd. Springer, Berlin Heidelberg New York

Ramani P, Birch BR, Harland SJ, Parkinson MC (1991) Evaluation of endothelial markers in detecting blood and lymphatic channel invasion in pT1 transitional cell carcinoma of bladder. Histopathol 19: 551–554

Wittekind C, Meyer HJ, Bootz F (2002) TNM-Klassifikation maligner Tumoren. 6. Aufl. Springer, Berlin Heidelberg New York