F. Garnier et C. Martin
La réanimation hémodynamique du choc septique consiste à mener de front une évaluation des anomalies cardio-circulatoires et leur correction par les mesures les plus adaptées : expansion volémique, emploi d'agents cardio- vasoactifs, corticoïdes… Une prise en charge rationnelle doit comporter des étapes successives qui se complètent les unes les autres (fig. 1). Cette prise en charge hémodynamique n'est pas isolée et s'intègre dans une prise en charge globale du patient en état de choc septique (fig. 2) [voir aussi Annexe].
Restauration de la volémie
Le remplissage vasculaire constitue le traitement initial de la défaillance hémo- dynamique du choc septique. Cependant, les recommandations concernant la nature du soluté de remplissage à utiliser, ainsi que les volumes optimums à perfuser, restent mal définis.
Les études prospectives portant sur la nature du soluté de remplissage à employer dans le choc septique sont manquantes. Seules des méta-analyses faites à partir d’études cliniques sur des patients en choc non septique compa- rent les cristalloïdes aux colloïdes (1, 2). Les résultats n’ont pas montré de différence significative. Cependant, il est difficile d’extrapoler ces résultats à des patients en choc septique. Même si la réanimation utilisant des colloïdes néces- site des volumes de perfusion moindres pour aboutir aux mêmes objectifs avec moins de complications œdémateuses, le surcoût engendré par l’utilisation des colloïdes ne semble pas justifié (3). L’utilisation des colloïdes reste toutefois préconisée pour la correction d’hypotension menaçant le pronostic vital et nécessitant le rétablissement rapide d’une volémie efficace.
La quantité optimum de soluté de remplissage à utiliser est difficile à estimer. L’utilisation des pressions de remplissage cardiaque pour guider la réanimation s’est considérablement développée au fil des ans. Les objectifs fixés ont été l’obtention d’une pression veineuse centrale entre 8 et 14 mmHg et une pression de l’artère pulmonaire bloquée entre 14 et 18 mmHg. Une gamme
Fig. 1– Algorithme de prise en charge d’un patient en sepsis.
(PAS : pression artérielle systolique ; PAM : pression artérielle moyenne ; SvcO2: saturation en oxygène du sang cave supérieur ; SvO2: saturation en oxygène du sang veineux mêlé ; PVC : pression veineuse centrale ; PAPO : pression artérielle pulmonaire d’occlusion) ; ETO : écho- graphie trans-œsophagienne.
HYPOTENSION DANS UN CONTEXTE SEPTIQUE
ENTREPRENDRE UN TRAITEMENT EN URGENCE SUR VOIE VEINEUSE PÉRIPHÉRIQUE
– ANTIBIOTIQUE,CORTICOTHÉRAPIE,PROTÉINECACTIVÉE
(XIGRIS®)
– EXPANSION VOLÉMIQUE(5À7ML/KG/10-20MIN)À RÉPÉTER
– NORADRÉNALINE(DÉBUTER À0,5MCG/KG/MIN
METTRE UNE VOIE VEINEUSE CENTRALE DÈS QUE POSSIBLE
(MESURES DEPVC ET DESVCO2)
OBJECTIFS THÉRAPEUTIQUES
– PAM > 65-70 MMHG OUPAS > 90MMHG
– SVCO2> 70 % (HÉMOGLOBINE> 7 G/DL, SPO2 > 90 %
PATIENT CALME)
– DIURÈSE> 0,5 ML/KG/H – LACTATE< 2 MMOL/L
EXPLORATION HÉMODYNAMIQUE INVASIVE ET/OUETO – VOLÉMIE ADAPTÉE:
– PVC OUPAPO : 8-15MMHG
– NON: EXPANSION VOLÉMIQUE(SAUF SI SURCHARGE VOLÉMIQUE:RÂLES CRÉPITANTS,CHUTE DE LASPO2) – DÉBIT CARDIAQUE ADAPTÉ:
– SVO2> 70 %
– NON:DOBUTAMINE(DÉBUTER À5MCG/KG/MIN) – PRESSION ARTÉRIELLE SUFFISANTE:
– PAM > 70 MMHG OUPAS > 90 MMHG
– NON:AUGMENTER LES DOSES DE NORADRÉNALINE,
AJOUTER DOPAMINE(JUSQU’À25MCG/KG/MIN),
AJOUTER ADRÉNALINE(0,5À5MCG/KG/MIN),ENVI-
SAGER D’UTILISER LA TERLIPRESSINE(1À2MG ENIVD)
SURVEILLANCE
– RÉSOLUTION CLINIQUE
– RÉPÉTITION DES EXAMENS
Non Oui
étroite de pression optimum reste toutefois difficile à établir compte tenu des grandes variabilités interindividuelles et des multiples facteurs déterminants du débit cardiaque.
La restauration d’une volémie efficace guidée par des épreuves de remplis- sage reste toutefois appropriée pour la réanimation du patient en choc septique. La réalisation de ces épreuves de remplissage nécessite la perfusion rapide d’une quantité prédéterminée de colloïdes ou de cristalloïdes (250 à 1 000 ml de cristalloïde en cinq à quinze minutes). Ces manœuvres sont à répéter aussi longtemps que le patient reste hypotendu ou jusqu’à ce que des manifestations cliniques de surcharge du ventricule gauche apparaissent (craquelure à l’auscultation des poumons ou chute de la SaO2). Cette approche est plus sûre chez les patients qui sont sous ventilation mécanique. Elle est plus risquée chez les patients non intubés et recevant un supplément important en oxygène.
Il est possible de prédire la réponse hémodynamique à une épreuve de remplissage par une manœuvre clinique simple et non invasive : la mobilisa- tion du secteur vasculaire des membres inférieurs par une épreuve de lever de jambes. Récemment, une étude randomisée a évalué cette manœuvre de lever de jambe (45° durant quatre minutes) pour prédire le bénéfice d’une épreuve de remplissage chez des patients sous ventilation mécanique et présentant une
Fig. 2– Les éléments clés de la prise en charge du patient en choc septique.
Prélèvements dirigés par la clinique, la radiographie et la chirurgie
Statut hémodynamique déterminé par cathétérisme cardiaque droit ± échocardiographie Tachycardie
Tachypnée Fièvre ou hypothermie Perfusion
cutanée
Statut mental
Paramètres
biochimiques Paramètres hématologiques
et coagulation Pression artérielle
Débit urinaire
Lactate
SvO– 2
ÉVALUATION DU PATIENT EN CHOC SEPTIQUE
défaillance hémodynamique. Les résultats ont montré que l’observation des variations de la pression artérielle pulsée au cours de l’épreuve de lever de jambes peut prédire de manière significative de l’efficacité d’un remplissage vasculaire de 300 ml de cristalloïdes (4).
Vasopresseurs et traitements inotropes
Indications et cibles du traitement vasopresseur
Après l’optimisation de la volémie par la réanimation hydro-électrolytique, la persistance d’une hypotension nécessite l’utilisation de médicaments vasopres- seurs. Un minimum de données existe pour guider la sélection d’un seuil de pression artérielle à maintenir. Habituellement, un seuil de 90 mmHg de pres- sion systolique et de 65 mmHg de pression artérielle moyenne (PAM) sont choisies, la pression artérielle moyenne étant un meilleur reflet de la pression de perfusion des organes. Une PAM élevé ne présente pas nécessairement de bénéfices en terme de perfusion d’organes. Une étude a montré qu’il n’y a pas de gain de perfusion tissulaire à monter la PAM de 65 à 85 mmHg (5).
L’augmentation de la PAM se fait aux dépens d’une vasoconstriction qui peut être responsable d’une chute du débit cardiaque. Un compromis entre pression artérielle moyenne et débit cardiaque doit être établi. Cette adaptation se fait par le choix de la combinaison entre amine vasopressive et inotrope.
Agents vasopresseurs
La dopamine, l’éphédrine, la noradrénaline, la phényléphrine et la vasopressine ont montré leur efficacité pour accroître la pression artérielle des patients en choc septique (6, 7). La dopamine et l’épinéphrine peuvent être responsables d’une tachycardie, notamment chez les patients présentant une hypovolémie non corrigée. En revanche, la noradrénaline et la phényléphrine ne provoquent généralement pas de tachycardie en raison d’une veinoconstriction intense et d’une légère stimulation des barorécepteurs atriaux. La phényléphrine, en tant qu’α-agoniste pur, ne devrait pas provoquer de tachycardie et devrait être responsable d’une diminution du débit cardiaque (secondaire à une augmenta- tion des pressions artérielles par vasoconstriction). Cependant, une étude clinique a montré un accroissement du débit cardiaque avec la phényléphrine (6).
De récentes études ont mis en évidence quelques avantages de la noradrénaline sur la dopamine (8) : tachycardie moindre et absence d’interférence avec l’axe pituitaire hypothalamique (5, 9). De plus, les problèmes évoqués dans le passé d’ischémie digitale et de diminution du débit de perfusion rénale n’ont pas été mis en évidence dans les études récentes. La noradrénaline est un agent plus puissant que la dopamine pour le traitement de l’hypotension réfractaire du
choc septique (8, 10). Les données issues de l’expérimentation animale et humaine démontrent l’efficacité de l’épinéphrine à augmenter le flux sanguin rénal du patient en choc septique (11, 12).
Rôle de la vasopressine
Bien que des niveaux endogènes élevés de vasopressine sans hypertension arté- rielle soient constatés en dehors de tout choc (SIADH), la stimulation par la vasopressine des récepteurs vasculaires V1 apparaît être un mécanisme impor- tant de l’augmentation de la pression artérielle du patient en choc septique (13, 14). Des résultats d’études récentes soutiennent le fait que la vasopressine est une option intéressante pour l’augmentation de la pression artérielle au cours du choc septique. L’épuisement des stocks hypophysaires secondaires à une stimulation intense et prolongée peut conduire à une concentration plasma- tique trop faible au cours du choc septique (15, 16, 17). Des études ont évalué l’utilisation de vasopressine dans le choc septique. De faibles doses ont été utili- sées de manière à rétablir des concentrations sériques similaires à celles constatées dans le choc cardiogénique. Il a été observé une augmentation signi- ficative de la pression artérielle conduisant souvent à l’interruption des vassopresseurs traditionnels (18, 19). Cependant, aucune étude randomisée et prospective n’a réellement évalué la place de la vasopressine dans le choc septique. La vasopressine semble particulièrement indiquée chez les patients présentant une hypotension réfractaire aux fortes doses de vasopresseurs. Les doses de vasopressine employées varient entre 0,01 et 0,04 unités/min, de plus fortes doses risqueraient de compromettre le débit sanguin dans les territoires splanchniques ou coronariens ainsi que le débit cardiaque (15).
La terlipressine ou Glypressine®(1 à 2 mg IV toutes les 4 à 6 heures) est une alternative.
Impact des vasopresseurs sur les résultats cliniques
L’augmentation de la pression artérielle au cours du choc septique ne présente pas nécessairement des avantages cliniques. Une étude randomisée contre placebo a évalué l’administration d’un inhibiteur non sélectif du NO au cours du choc d’origine septique. Les résultats ont montré à la fois une élévation de la pression artérielle et une augmentation de la mortalité dans le groupe rece- vant le NO (20). La conduite du traitement vasopresseur doit être guidée en plus de la pression artérielle par d’autres facteurs tels que le débit sanguin rénal, la pression de filtration glomérulaire, le débit splanchnique et la pression de perfusion cérébrale.
Soutien inotrope
Les patients en choc septique présentent une diminution de la contractibilité myocardique. Malgré cette diminution de l’inotropisme, le profil hémodyna- mique du choc septique peut retrouver une augmentation du débit cardiaque.
Cependant, il est fréquemment observé une altération du débit cardiaque responsable d’une insuffisance circulatoire. Dans ce cas, un traitement par inotrope peut être envisagé, afin de rétablir un rendement cardiaque conve- nable. En présence d’hypotension, la dobutamine doit être administrée sous le couvert d’un traitement vasopresseur.
Traitement par bicarbonate
Les bicarbonates ont longtemps été un traitement classique de l’acidose méta- bolique du choc septique. Cette thérapeutique était basée sur des arguments sans fondements scientifiques :
– le concept inhérent que l’acidémie est mauvaise et qu’elle peut être corrigée par du bicarbonate en intraveineux ;
– la croyance très répandue que les vasopresseurs sont moins efficaces dans un environnement acide ;
– des études réalisées in vitro sur des muscles cardiaques d’animaux qui ont suggéré que l’acidémie diminue les performances cardiaques (21, 22).
Plus récemment, le traitement par bicarbonate de l’acidose métabolique du choc septique est remis en question en raison des données suivantes :
– les patients en choc septique ne décèdent pas de l’acidose lactique, mais décèdent de l’incapacité des cellules à recevoir ou à utiliser l’oxygène (l’acidose n’est que le reflet de la dette tissulaire en oxygène) ;
– l’apport de bicarbonate est responsable d’une augmentation de la produc- tion de CO2 qui peut ne pas être suffisamment éliminé par les tissus périphériques faiblement perfusés (H++ HCO3–→ H2CO3→ H2O + CO2) ; – des études cliniques récentes incluant une étude prospective et rando- misée n’ont pas montré d’avantage à l’utilisation de bicarbonate dans le choc septique : absence d’augmentation du débit cardiaque, pas de diminution des doses de vasopresseurs et ce, quel que soit le degré d’acidémie (23, 24, 25).
D’autres formes de traitements par bases tels que carbicarb ou le dichloroa- cétate ont été étudiées dans le traitement de l’acidose lactique. Les résultats n’ont pas prouvé d’efficacité à l’emploi de molécules tampons dans le traite- ment de l’acidose métabolique du choc septique (26, 27).
Transport artériel en oxygène
Des études réalisées chez des patients en choc septique ont suggéré que l’aug- mentation du transport artériel en oxygène à des valeurs supra-normales pourrait être bénéfique pour compenser le déficit en oxygène responsable de l’acidose lactique (28, 29, 30). Cependant, il a été montré que le rapport lactate/pyruvate qui augmente lors d’une dette en oxygène reste inchangé au cours du choc septique avec hyperlactatémie (31, 32). Récemment, deux études prospectives et randomisées n’ont pas montré d’avantage à augmenter le transport artériel en oxygène à des valeurs supra-normales (33, 34). L’objectif d’un apport cellulaire en oxygène supérieur à la consommation n’est pas recommandé dans le traitement du choc septique.
Intérêt du monitorage de la S vO
– 2dans le choc septique
Une récente étude clinique portant sur 263 patients en choc septique a été réalisée afin d’évaluer deux attitudes thérapeutiques pour la prise en charge des six premières heures de traitement (35). Les patients ont été randomisés en deux groupes. Le premier groupe a reçu un traitement classique consistant à rétablir une volémie correcte (l’objectif étant une PVC entre 8 et 12 mmHg), suivi d’un traitement par vasopresseur afin de maintenir un PAM de 65 mmHg. La réanimation des patients du deuxième groupe a été conduite sous la surveillance de la saturation veineuse en oxygène (SvO– 2). Les patients présentant une SvO– 2inférieure à 70 % après restauration d’une pression arté- rielle correcte par expansion volémique et amine vasopressive ont été transfusés en globules rouges jusqu’à l’obtention d’un hématocrite à 30 %. Un traitement par dobutamine a ensuite été instauré en cas de persistance d’une SvO– 2infé- rieure à 70 % après transfusion. Les doses de dobutamine ont été augmentées jusqu’à obtenir une SvO– 2supérieure à 70 %. Un avantage clinique significatif a été observé dans le groupe « surveillance de la SvO– 2» avec réduction absolue de la mortalité de 16 % à vingt-huit jours. Plusieurs points de cette étude méri- tent d’être soulignés :
– les patients du groupe surveillance de la SvO– 2ont certainement bénéficié d’une meilleure attention médicale, ce qui est à même de biaiser les résultats obtenus ;
– outre la surveillance de la SvO– 2, la différence majeure entre les deux groupes concerne la transfusion de globules rouges. Cette attitude est contraire aux résultats de récentes études qui n’ont pas montré de bénéfices à la transfu- sion de globules rouges chez les patients d’unités de soins intensifs (36).
L’augmentation du transport artériel en oxygène guidé par la surveillance de la SvO– 2 permet d’optimiser le rapport entre consommation et dépense en
oxygène de l’organisme. Cette approche thérapeutique de la défaillance hémo- dynamique du choc septique présente un avantage sur l’attitude visant simplement à un apport supranormal en oxygène. Cependant, des études multricentriques sont nécessaires pour valider ces résultats.
Les stéroïdes
L’intérêt des stéroïdes dans le traitement du choc septique est basé initialement sur une étude clinique humaine ainsi que sur l’utilisation anecdotique de stéroïdes pour le traitement d’infestations graves (37, 38).
Deux études multicentriques réalisées dans les années quatre-vingt ont évalué l’utilité de fortes doses de stéroïdes dès la prise en charge initiale du choc septique (39, 40). Les stéroïdes ont été utilisés sans avoir préalablement évalué la fonction surrénalienne. Les résultats n’ont pas mis en évidence de bénéfices à l’utilisation de fortes doses de stéroïdes dans le traitement de choc septique.
À la fin des années quatre-vingt-dix, des études qui ont évalué l’utilisation de faibles doses de stéroïdes au cour du choc septique ont montré des résultats prometteurs (41, 42). En l’an 2000, une étude prospective a évalué la fonction surrénalienne des patients présentant un choc septique (43). La réalisation d’un dosage de la cortisolémie de base et d’un test de stimulation des surrénales par de fortes doses d’adrenocorticotrophic hormone (ACTH) (250γ) à permis d’identifier deux groupes de patients. Le groupe des non-répondeurs, qui présente une insuffisance surrénalienne relative, et le groupe des répondeurs, qui ne présente pas d’altération de la fonction surrénalienne. Sur la base de ces résultats, une étude randomisée multicentrique en double aveugle a évalué l’in- térêt de l’utilisation de faibles doses destéroïdes chez les patients non répondeurs et répondeurs. Les patients en choc septique ont reçu 50 mg d’hy- drocortisone par six heures après évaluation de la fonction surrénalienne. Le traitement a été poursuivi pendant sept jours (44). Les résultats ont montré une diminution des doses de vasopresseur, ainsi qu’une réduction de la morta- lité chez les patients non répondeurs et traités par stéroïdes. Il n’y a pas eu de bénéfice à traiter par stéroïde les patients ne présentant pas d’insuffisance surré- nalienne. La réduction de la mortalité des patients non répondeurs traités par stéroïdes est mise en évidence sur l’analyse de la courbe de survie de Kaplan Meier. Cependant, l’analyse du point Chi2 à vingt-huit jours ne montre pas de réduction de la mortalité. Ces résultats sont en cours de validation par l’étude Corticus, étude européenne incluant trois cents patients.
Quelques chercheurs s’interrogent sur le choix du test de stimulation à l’ACTH pour évaluer la fonction surrénalienne. Ils jugent que l’injection de 250γ d’ACTH est supra-physiologique et surestime le potentiel de réserve des surrénales (45). Ils recommandent une dose de 1 à 2γ d’ACTH comme étant plus appropriée. Le seuil qui sépare les répondeurs des non-répondeurs avec cette plus faible dose d’ACTH reste cependant inconnu.
Références
1. Choi PTL, Yip G, Quinonez LG et al. (1999) Crystalloids vs. colloids in fluid resuscitation:
A systemic review. Crit Care Med 27: 200-2
2. Schierhout G, Roberts I (1998) Fluid resuscitation with colloid or crystalloid solutions in critically ill patients: A systematic review of randomised trials. BMJ 316: 961-4
3. Rackow EC, Falk JL, Fein IA et al. (1983) Fluid resuscitation in circulatory shock: A comparison of the cardiorespiratory effects of albumin, hetastarch, and saline soluntions in patients with hypovolemic and septic shock. Crit Care Med 11: 839-50
4. Boulain T, Achard JM, Teboul JL et al. (2002) Changes in BP induced by passive leg raising predict response to fluid loading in critically ill patients. Chest 121 (4): 1245-52
5. LeDoux D, Astiz ME, Carpati CM et al. (2000) Effects of perfusion pressure on tissue perfusion in septic shock. Crit Care Med 28: 2729-32
6. Gregory JS, Bonfiglio MF, Dasta JF et al. (1991) Experience with phenylephrine as a component of the pharmacologic support of septic shock. Crit Care Med 19: 1395-400 7. Task Force for Hemodynamic Support of Sepsis in Adult Patients (1999) Practice parame-
ters for hemodynamic support of sepsis in adult patients. Crit Care Med 27: 639-60 8. Martin C, Papazian L, Perrin G et al. (1993) Norepinephrine or dopamine for the treatment
of hyperdynamic septic shock? Chest 103: 1826-31
9. Van den Berghe G, de Zegher F (1996) Anterior pituitary function during critical illness and dopamine treatment. Crit Care Med 24: 1580-90
10. Meadows D, Edwards JD, Wilkins RG et al. (1988) Reversal of intractable septic shock with norepinephrine therapy. Crit Care Med 16: 663-6
11. Desjars P, Pinaud M, Bugnon D et al. (1989) Norepinephrine therapy has no deleterious renal effects in human septic shock. Crit Care Med 17: 426-9
12. Rendl-Wenzl EM, Armbruster C, Edelmann G et al. (1993) The effects of norepinephrine on hemodynamics and renal function in severe septic shock states. Intensive Care Med 19:
151-4
13. Clements FM, de Bruijn NP (1988) Noninvasive cardiac monitoring. Crit Care Clin 4:
435-54
14. Altura BM (1975) Dose-response relationships for arginine vasopressin and synthetic analogs on three types of rat blood vessels: Possible evidence for regional differences in vaso- pressin receptor sites within a mammal. J Pharmacol Exp Ther 193: 413-23
15. Holmes CL, Patel BM, Russell JA et al. (2001) Physiology of vasopressin relevant to mana- gement of septic shock. Chest 120: 989-1002
16. Sharshar T, Carlier R, Blanchard A et al. (2002) Depletion of neurohypophyseal content of vasopressin in septic shock. Crit Care Med 30: 497-500
17. Reid IA (1997) Rise of vasopressin deficiency in the vasodilation of septic shock.
Circulation 95: 1108-10
18. Morales MD, Madigan J, Cullinane S et al. (1999) Reversal by vasopressin of intractable hypotension in the late phase of hemorrhagic shock. Circulation 100: 226-9
19. Malay MB, Ashton RC, Landry DW et al. (1999) Low-dose vasopressin in the treatment of vasodilatory septic shock. J Trauma 47: 699-705
20. Grover R, Lopez A, Larente J et al. (1999) Multi-center, randomized, placebo-controlled, double blind study of the nitric oxide-synthase inhibitor 546C88: Effect on survival in patients with septic shock. Abstr. Crit Care Med 27 ( Suppl.): A33
21. Poole-Wilson PA, Langer GA (1975) Effect of pH on ionic exchange and function in rat and rabbit myocardium. Am J Physiol 2, 29: 570-81
22. von Planta I, Weil MH, von Planta M et al. (1991) Hypercarbic acidosis reduces cardiac resuscitability. Crit Care Med 19: 1177-82
23. Forsythe SM, Schmidt GA (2000) Sodium bicarbonate for the treatment of lactic acidosis.
Chest 117: 260-7
24. Cooper DJ, Walley KR, Wiggs BR et al. (1990) Bicarbonate does not improve hemodyna- mics in critically ill patients who have lactic acidosis: A prospective, controlled clinically study. Ann Intern Med 112: 492-8
25. Mathieu D, Neviere R, Billard V et al. (1991) Effects of bicarbonate therapy on hemody- namics and tissue oxygenation in patients with lactic acidosis: A prospective, controlled clinical study. Crit Care Med 19: 1352-6
26. Rhee KH, Toro LO, McDonald GG et al. (1993) Carbicarb, sodium bicarbonate, and sodium chloride in hypoxic lactic acidosis: Effect on arterial blood gases, lactate concentra- tions, hemodynamic variables, and myocardial intracellular pH. Chest 104: 913-8 27. Stacpoole PW, Wright EC, Baumgartner TG et al. (1992) A controlled clinical trial of
dichloroacetate for treatment of lactic acidosis in adults. N Engl J Med 327: 1564-9 28. Archie JP (1981) Mathematic coupling of data. Ann Surg 193: 296
29. Boyd O, Grounds RM, Bennett ED (1993) A randomized clinical trial of the effect of deli- berate perioperative increase of oxygen delivery on mortality in high-risk surgical patients.
JAMA 270: 2699-707
30. Tuchschmidt J, Fried J, Astiz M et al. (1992) Elevation output and oxygen delivery improves outcome in septic shock. Chest 102: 216-20
31. Levy B, Bollaert PE, Charpentier C et al. (1997) Comparison of norepinephrine and dobu- tamine to epinephrine for hemodynamics, lactate metabolism, and gastric tonometric variabiles in septic shock: A prospective, randomized, study. Intensive Care Med 23: 282-7 32. Gammaitoni C, Nasraway SA (1993) Normal lactate/pyruvate ratio during overwhelming
polymicrobial bacteremia and multiple organ failure. Anesthesiology 80: 213-6
33. Gattinoni L, Brazzi L, Pelosi P et al. (1995) A trial of goal-oriented hemodynamic therapy in critically ill patients. N Engl J Med 333: 1025-32
34. Hayes MA, Timmins AC, Yau EHS et al. (1994) Elevation of systemic oxygen delivery in the treatment of critically ill patients. N Engl J Med 330: 1717-22
35. Rivers E, Nguyen B, Havstad S et al. (2001) Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 345: 1368-77
36. Hebert PC, Wells G, Blajchman MA et al. (1999) A multicenter, randomized, controlled clinical trial of transfusion requirements in critical care. N Engl J Med 340: 409-17 37. Wagner HM, Bennett IL, Lasagna L et al. (1956) The effect of hydrocortisone upon the
course of pneumococcal pneumonia treated with penicillin. Bull Johns Hopkins Hosp 98:
197-215
38. Schumer W (1976) Steroids in the treatment of clinical septic shock. Ann Surg 333-41 39. Bone RC, Fisher CJ, Clemmer TP et al. (1987) A controlled clinical trial of high-dose
methylprednisolone in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 317:
653-8
40. Sprung CL, Caralis PV, Marcial EH et al. (1984) The effects of high-dose corticosteroids in patients with septic shock. N Engl J Med 311: 1137-43
41. Bollaert PE, Charpentier C, Levy B et al. (1998) Reversal of late septic shock with supra- physiologic doses of hydrocortisone. Crit Care Med 26: 645-50
42. Briegel J, Forst H, Haller M et al. (1999) Stress doses of hydrocortisone reverse hyperdy- namic septic shock: A prospective, randomized, double-blind, single-center study. Crit Care Med 27: 723-32
43. Annane D, Sebille V, Troche G et al. (2000) A 3-level prognostic classification in septic shock based on cortisol levels and cortisol response to corticotropin. JAMA 283: 1038-45 44. Annane D, Sebille V, Charpentier C et al. (2002) Effect of treatment with low dose of
hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA 288:
862-71
45. Marik PE, Zaloga GP (2002) Adrenal insufficiency in the critically ill: A new look at an old problem. Chest 122: 1784-96
