Capitolo 3
Ossitocina e cognizione sociale
3.1 Generalità
L’Ossitocina è un nonapeptide la cui struttura presenta un ciclo di nove amminoacidi ad un’estremità e un amminogruppo aggiuntivo all’estremità opposta [Fig 2].
Fig. 2 Struttura del nonapeptide Ossitocina
L’OT e la Vasopressiva, strettamente legati dal punto di vista biologico-struttutale, sono appannaggio esclusivo dei mammiferi placentati e fanno parte della superfamiglia dei nonapeptidi ciclici, che annovera diverse specie di peptidi correlati tra loro dal punto di vista strutturale, funzionale e filogenetico.
Questa classe di peptidi hanno preservato, nel corso dell’evoluzione, le proprie funzioni e risultano presenti negli invertebrati quanto nei vertebrati. L’ossitocina, come altri ormoni peptidici, viene sintetizzata a partire da un precursore polipeptidico di dimensioni maggiori che prende il nome di “Preprossifisina”. Esso comprende una sequenza segnale, la sequenza dell’ormone stesso e quella della sua proteina vettore, chiamata Neurofisina I, insieme alla quale viene trasportato lungo gli assoni e depositato in granuli secretori a livello delle terminazioni nervose dell'ipofisi posteriore. Nell’uomo il gene per l’OT è localizzato nel cromosoma 20, nel locus p13, ed è costituito da tre esoni, già ben sequenziati, di struttura molto simile a quelli individuati in altri mammiferi.
Il promotore, è dato da una sequenza di circa 200 bp, e possiede una regione altamente conservata, presente oltre che nell’uomo, anche in ovini, bovini, topi e ratti.
L’espressione di tale gene, studiata soprattutto con l’uso di topi transgenici, è soggetta a una fine e complicata regolazione tessuto-specifica da parte di diversi elementi capaci di agire su specifiche regioni del promotore.
Sono stati individuati numerosi membri, appartenenti a importanti famiglie di recettori nucleari, capaci di interagire con tale regione al fine di regolare l’espressione del gene. Nell’uomo e nel ratto, il promotore può essere stimolato, in una varietà di cellule, dai recettori nucleari ERα e ERβ, specifici degli estrogeni, dal recettore THRα dell’ormone tiroideo e dai recettori dell’acido retinoico RARα e RARβ .
L’ossitocina, analogamente alla vasopressina, nei mammiferi è sintetizzata principalmente a livello dell’Ipotalamo, più precisamente per opera dei neuroni “Magno cellulari”, localizzati nei nuclei Sopraottico (SON), Paraventricolare (PVN) e in piccoli gruppi di neuroni accessori, situati tra questi due. Gli assoni di tali neuroni sono indirizzati alla Neuroipofisi, lobo
posteriore dell’Ipofisi. La vasopressina viene prodotta prevalentemente nel SON, mentre la sintesi dell’ossitocina avviene soprattutto nel PVN; in entrambi i nuclei, tuttavia, sono presenti cellule secernenti uno dei due neurotrasmettitori o entrambi.
Nel nucleo paraventricolare, oltre ai neuroni “Magno cellulari”, è stata individuata una seconda popolazione di cellule nervose secernenti i due peptidi, dette neuroni “Parvo cellulari”, i quali sono molto importanti poiché, a differenza dei primi, presentano proiezioni in tutto il sistema nervoso centrale, con esclusione della Neuroipofisi.
Negli anni ‘80 sono stati effettuati studi su animali e reperti umani post mortem, dimostrando che tali neuroni proiettano alle aree limbiche quali l’amigdala, il nucleo basale della stria terminale (NBST), il setto laterale, il locus coeruleus, e diverse aree ippocampali ed ai centri mesencefalici, troncoencefalici e spinali.
Benchè la quota maggiore di OT sia prodotta a livello ipotalamico sono documentati siti di sintesi anche a livello di tessuti periferici come utero, placenta, amnion, corpo luteo, testicoli e cuore.
La concentrazione plasmatica dell’ossitocina è estremamente bassa, sia nella donna non gravida che nell’uomo. L’ormone circola nel plasma in forma di monomero, non legato a sostanze proteiche, ha un’emivita di circa 5 minuti, viene catabolizzato nel fegato e nel rene mediante un processo di deacetilazione [William F 2001]
3.2 Ossitocina e Cognizione Sociale
L’OT e la AVP hanno una lunga storia nella regolazione del comportamento sociale [Insel T et al 2000] dal punto di vista evolutivo
sono state identificate sostanze con funzioni simili anche in invertebrati e vertebrati.
Numerosi studi sui mammiferi nell’ultimo decennio hanno permesso di intuire la relazione dell’ossitocina con il SNC e gli effetti psichiatrici e comportamentali che ne conseguono.
Il peptide AVP ha un importante ruolo nella regolazione del comportamento sociale nel genere maschile e nel genere femminile nei non mammiferi, mentre nei mammiferi femmine assume un ruolo maggiore l’OT, essendo alla base del senso di protezione della prole e stimolando la formazione di forti legami sociali.
Nei mammiferi, il diverso atteggiamento sociale riflette differenze nelle strategie riproduttive. Nel genere maschile è alta la competitività con esponenti dello stesso sesso e il successo è rappresentato dalla capacità di accoppiarsi con il maggior numero possibile di esponenti dell’altro sesso; essi tendono raramente a formare forti legami.
Al contrario il genere femminile investe nei rapporti al fine di generare prole interessandosi alla cura di questa, propendendo quindi per la formazione di forti legami.
Queste differenze tra i due sessi trovano un correlato nella diversa espressione di OT e AVP, infatti in corso di gravidanza, gli ormoni femminili stimolano la sintesi di OT e l’espressione di specifici recettori a livello del bulbo olfattivo, area preottica mediale, amigdala mediale e nucleo accumbens, importante stazione del circuito di “reward” dove estrogeni e progesterone stimolano anche recettori dopaminergici [Keverne
EB et al 2004]
La somministrazione intracerebrale di AVP in animali da laboratorio ha dimostrato un ruolo di questo trasmettitore nel riconoscimento sociale, nell’ansia e comportamento aggressivo. Nei roditori di piccola taglia la
somministrazione intraventricolare di OT ha comportato un aumento della tendenza all’affiliazione sociale e una riduzione di ansia ed aggressività [Harmon A et al 2002].
Il rapporto tra ossitocina e cognizione sociale è ulteriormente supportato dalla compromissione del riconoscimento sociale, associato a integrità dell’apprendimento e della memoria, in topi knockout per ossitocina [Kavaliers M et al 2003]; deficit compensato dalla somministrazione di ossitocina in particolare a livello dell’amigdala [Ferguson JN et al 2001]. L’OT è stata implicata in molte patologie psichiatriche come la fobia sociale, il disturbo post-traumatico da stress, il disturbo ossessivo compulsivo e la depressione. Diversi studi in letteratura hanno messo in relazione cambiamenti dei livelli plasmatici di OT con comportamenti affettivi alterati nel contesto di patologie neuropsichiatriche [Modahl C et
al 1998; Goldman M et al 2008] o con lo stato d’ansia in volontari sani
[Marazziti D et al 2006]; infine livelli elevati di OT sono stati rilevati all’autopsia in pazienti affetti da malattia di Alzheimer.
Sulla base dei suddetti dati, è stato condotto uno studio su 36 pazienti sani trattati con placebo (n:18) o con Ossitocina intranasale ad un dosaggio di 20UI (n:18) dal quale è emerso che la somministrazione di OT migliora il riconoscimento dell’espressione dei volti, in particolare, nel caso in cui esprimano rabbia [Savaskan E et al 2008].
