CAPITOLO VII
Partecipazione della Breast Unit di Pisa allo Studio Clinico
SINODAR-ONE
7.1 Esperienza della Breast Unit di Pisa
Presso la Breast Unit di Pisa vengono effettuati circa 1600 interventi l'anno di cui all'incirca 600 per prima diagnosi di carcinoma.
Previa approvazione da parte del Comitato Etico per la Sperimentazione Clinica - Area Vasta Nord Ovest della Regione Toscana, la Breast Unit ha aderito allo studio nel Gennaio 2016 ed ha randomizzato la prima paziente il 18 Febbraio 2016.
7.2 Materiali e Metodi
Sul totale delle pazienti candidate a chirurgia da Gennaio 2016 al mese corrente di Giugno 2017, lo studio è stato proposto a tutte le donne rientranti nei criteri di inclusione, per un totale di 306 pazienti.
La valutazione in merito all'eleggibilità dei singoli casi è stata effettuata al momento dell'incontro multidisciplinare preoperatorio (MDM), che si svolge settimanalmente. In questa occasione ciascun medico referente presenta il caso clinico al resto dell'equipe, vengono discusse le differenti opzioni terapeutiche e viene presa una decisione relativa al programma chirurgico definitivo ed all'eventuale partecipazione a trials clinici in corso. In seguito, il chirurgo referente coadiuvato dalla breast nurse, fissa un incontro con la paziente durante il quale viene discusso con lei il programma terapeutico. In questa occasione, nel caso la paziente sia ritenuta eleggibile allo studio, le viene descritto dettagliatamente il motivo per cui lo stesso viene condotto e cosa comporti la sua eventuale partecipazione in termini di rischi, benefici e disagi specificando che si tratta di un trial sperimentale e che pertanto, l'adesione è totalmente volontaria.
Al termine dell'incontro viene consegnato alla paziente il Foglio informativo. Questo documento
completa con informazioni più dettagliate il colloquio e viene consegnato con un adeguato anticipo per dare modo a chi lo desideri, di discuterne con il suo medico curante e con altre persone di fiducia.
Il foglio informativo, fornito in forma cartacea, prevede le seguenti sezioni:
- Descrizione del trattamento tradizionale in caso di carcinoma mammario. Viene enunciato che questo consiste nell'asportazione del tumore mammario e, nel corso dello stesso intervento, nella ricerca e nella valutazione del linfonodo sentinella ascellare (SLN), ossia il primo linfonodo che può presentare metastasi. Esso costutisce un ottimo indicatore dello stato degli altri linfonodi ascellari. Pertanto quando il SLN risulta negativo è altamente probabile che tutti gli altri linfonodi siano negativi e non è necessario procedere all’asportazione degli stessi. Al contrario, quando il SLN risulta positivo nel 40-45% dei casi anche altri linfonodi ascellari saranno positivi ed è quindi necessario eseguire anche una dissezione ascellare completa (ALND). Questa è necessaria anche nei casi in cui il SLN non sia reperibile. Segue poi una descrizione dei diversi tipi di intervento chirurgico sulla mammella e della tecnica impiegata per la ricerca e la valutazione del SLN
- Descrizione del perché viene effettuato lo studio. Vengono presentati i dati emersi dallo studio ACOSOG Z0011, che dimostrano che in presenza di 1 solo o al massimo 2 SLN positivi non è necessario eseguire la dissezione ascellare completa in quanto la prognosi in questo caso non sarà peggiore rispetto a quella delle pazienti trattate secondo la normale pratica clinica.
- Descizione dello scopo principale dello studio, ossia quello di confermare i risultati dell'ACOSOG Z0011 con la prospettiva di introdurre questa procedura nella pratica clinica evitando così in futuro a molte donne una ALND non necessaria, con il conseguente vantaggio di ridurre la morbilità che questo tipo di intervento comporta.
- Descrizione della procedura di randomizzazione, che viene effettuata tramite un computer e che prevede che né la paziente né il chirurgo possano intervenire nella scelta. - Descrizione dei rischi che potrebbero derivare dal trattamento sperimentale (rischio aggiuntivo di sviluppare recidive locali e potenzialmente a distanza), dall’intervento
chirurgico di biopsia del linfonodo sentinella (reazioni allergiche, temporanea
colorazione bluastra della cute della mammella, dell’areola e delle urine) e dalla
linfadenectomia ascellare radicale (linfedema cronico, sieroma, linfocele, parestesie,
disturbi neurotrofici del braccio e/o della parete toracica e lesioni di nervi come il nervo toracico lungo con possibile sviluppo della cosiddetta “scapola alata”).
- Descrizione dei possibili vantaggi del trattamento sperimentale riscontrabili sul
percorso assistenziale sia al momento dell’intervento chirurgico che nella fase post-chirurgica (riduzione/assenza delle maggiori complicanze fisiche legate alla
linfadenectomia, in modo particolare il rischio di linfedema, minore durata dell’intervento e di conseguenza della necessaria anestesia e minore durata della degenza)
Viene inoltre spiegato che la paziente non è obbligata a partecipare a questo studio e
può decidere in qualsiasi momento di interrompere la sua partecipazione. Si specifica
chiaramente che la revoca del consenso, non influenzerà in alcun modo la cura della malattia e che le terapie, le visite e gli esami di controllo successivi all’intervento sono gli stessi previsti nella normale pratica clinica per le pazienti che non partecipano allo studio. Per le pazienti che decidano di aderire alla sperimentazione si chiarisce che questo non
comporta alcuna spesa, che l'identità della paziente sarà protetta identificandola
tramite le iniziali ed un numero e che i suoi dati personali saranno conservati con estrema riservatezza ai sensi del D.L. 196 del 30/06/2003 in materia di tutela dei dati personali. Si specifica che la partecipazione allo studio ha una durata di 5 anni dall’intervento chirurgico durante i quali l’impegno che viene richiesto è quello di effettuare regolarmente le visite di controllo e gli esami diagnostici prescritti dal medico responsabile dello studio e che, qualora la paziente lo desideri, alla fine dello studio le potranno essere comunicati
i risultati.
Infine viene fornito il nominativo e il numero telefonico di un medico che la paziente potrà contattare in qualsiasi momento in caso necessiti di ulteriori chiarimenti
Assieme al Foglio informativo viene fornito alla paziente il Modulo per il consenso informato ed una Lettera informativa per il medico curante in modo da permettere ai colleghi, che rappresentano il riferimento sul territorio, di poter avere sufficenti informazioni per poter consigliare al meglio le proprie pazienti nel caso queste lo desiderino.
Della totalità delle pazienti a cui è stato proposto di partecipare allo studio (n=306), 112
hanno rifiutato con un tasso di risposta del 63,4%.
Le principali motivazioni riscontrate di non adesione allo studio sono state:
– Sindromi ansiose per cui la paziente avrebbe identificato nella partecipazione ad uno studio sperimentale un ulteriore fattore ansiogeno oltre a quelli già correlati alla patologia di base (45%)
– Arbitraria scelta di non adesione allo studio in base alla documentazione repertita su Internet che forniva indicazioni contraddittorie sulle evidenze scientifiche
attualmente disponibili relative alla sicurezza ed alla efficacia del trattamento sperimentale (25%)
– Colloquio con il proprio medico curante che non ha ritenuto sufficentemente sicuro aderire ad un trattamento per ora sperimentale in Europa (20%)
– Oggettiva difficoltà o mancanza di disponibilità da parte delle paziente ad effettuare regolarmente presso il Centro i controlli previsti per i 5 anni (es. Residenza nel Sud Italia o nelle Isole) (10%)
In totale quindi 194 pazienti hanno accettato di partecipare allo studio ed hanno sottoscritto l'apposito consenso informato.
Tutte sono state sottoposte ad intervento chirurgico sulla mammella ed a contestuale biopsia del linfonodo sentinella (SLNB), analizzato intraoperatoriamente con metodica OSNA.
In totale sono state effettuate 151 quadrantectomie (77,83%) e 43 mastectomie (22,16%). L'identificazione del SLN è stata effettuata con tecnica radioguidata previa iniezione periareolare del radiocomposto (albumina marcata con tecnezio) e successiva individuazione con linfoscintigrafia. Per l’esame istologico intraoperatorio non è stata utilizzata la metodica standard con ematossilina/eosina ma è stata impiegata, come già premesso, la tecnica OSNA. All'esame intraoperatorio almeno 1 SLN è stato identificato in tutte le pazienti. L'identification rate (IR), di conseguenza, è stato del 100%. L'iniezione subareolare del colorante vitale era stata riservata ai casi in cui non si fosse identificato nessun SLN alla linfoscintigrafia con il solo tracciante radiattivo ma non è stato necessario impiegarlo in nessuna paziente.
Al momento dell'analisi intraoperatoria del SLN, abbiamo verificato che fossero soddisfatti, oltre ai criteri di inclusione preoperatoria, anche quelli di inclusione intraoperatoria derivanti dall'esame istologico estemporaneo e questo ha portato all'esclusione di ulteriori 160 casi (82,47%).
In 124 pazienti infatti (63,91%) tutti i SLN sono risultati negativi e le pazienti sono state escluse dalla sperimentazione.
In 29 casi (14,94%) i SLN sono risultati solo micrometastatici. In 23/29 di queste pazienti (79,31%) uno solo dei SLN presentava micometastasi mentre in 6/29 (20,68%) ve ne erano più di 2. Non essendo soddisfatto il criterio di inclusione intraoperatorio relativo alla presenza di almeno 1 linfonodo macrometastatico, le pazienti sono state escluse dalla sperimentazione.
In 7 casi (3,6%) sono stati identificati più di 2 SLN positivi. Su un totale di 25 linfonodi asportati in queste 7 pazienti, 18/25 (72%) erano macrometastatici e 4/25 (16%) contenevano micrometastasi o cellule tumorali isolate (ITC). La presenza di più di 2 linfonodi positivi, sia che fossero tutti macrometastatici sia che fossero macro e micrometastatici, ha comportato l'esclusione delle pazienti dalla sperimentazione.
Pertanto, delle 194 pazienti che avaevano accettato di partecipare allo studio, la popolazione finale che è effettivamente entrata nella sperimentazione è stata di 34 pazienti
totali. Sono stati inclusi infatti solo quei casi in cui erano presenti solo 1 o due linfonodi
positivi ed in cui almento uno di questi contenesse macrometastasi. In presenza di tale risultato abbiamo proceduto alla randomizzazione.
Lo studio SINODAR ONE prevede due possibilità relativamente al momento della randomizzazione, intraoperatoria o dopo esito dell'esame istologico definitivo. Presso la Breast Unit di Pisa abbiamo deciso di adottare la prima opzione in quanto grazie alla metodica OSNA è possibile effettuare intraoperatoriamente un esame istologico di fatto definitivo sul SLN evitando quindi alla paziente il disagio di un ulteriore intervento chirurgico. Ho quindi personalmente effettuato l'accesso in remoto al sito web dedicato ed inserito tutti i dati necessari alla verifica della eleggibilità della paziente.
Il sistema, verificata l’eleggibilità, ha assegnato 17 pazienti al Braccio Standard e 17 al
Braccio Sperimentale.
In merito al numero medio di linfonodi asportati la politica adottata per le pazienti dello studio è stata quella di asportare ove possibile almento 2 (spesso 3) SLN in modo da poter valutare l'eventuale presenza di più di due linfonodi patologici, criterio di esclusione dello studio. In ogni caso presso la Breast Unit di Pisa il numero medio di SLN asportati, valutato retrospettivamente sui dati degli ultimi 10 anni si aggira intorno a due.
La popolazione in studio era uniforme tra i due bracci per le caratteristiche di base, come riportato in Tabella d.
Caratteristiche Braccio Standard (ALND) (n=17)
Braccio Sperimentale (solo SLNB) (n=17)
Età media (range) 58,52 (40-73) 57,88 (43-75)
Stato menupausale - Pre-menopausa - Post-menopausa 5 (29,41%) 12 (70,59%) 7 (41,18%) 10 (58,82%) Stadio clinico T - cT1 - cT2 11 (64,70%) 6 (35,30%) 14 (82,35%) 3 (17,65%) Tipo di chirurgia mammaria
-Quadrantectomia -Mastectomia 12 (70,59%) 5 (29,41%) 12 (70,59%) 5 (29,41%) Dime. media del tumore mm(range) 19,82 (6-50) 18,17 (10-40) Istotipo -Cr infiltante NST -CLI -Altro 14 (82,35%) 3 (17,65%) 0 12 (70,59%) 5 (29,41%) 0 Grading -G1 -G2 -G3 1 (5,89%) 12 (70,59%) 4 (23,52%) 0 8 (47,06%) 9 (52,94%) Tipo molecolare* -Luminale A
-Luminale B HER-2 neg -Luminale B HER-2 pos -HER-2 pos -Triplo negativo 12 (70,59%) 3 (17,65) 0 0 2 (11,76%) 10 (58,83%) 4 (23,53%) 1 (5,88%) 1 (5,88%) 1 (5,88%) Infiltrazione linfovascolare (LVI)
-Presente
Assente 2 (focale)
15
1 (focale) 16 Tot. linfonodi alla SLNB (n medio) 52 (3,05) 54 (3,17)
Totale linf. pos alla SLNB 21 (40,38%) 22 (40,74%)
Totale linf. Alla ALND -numero medio -range
384 22,59 11-30 Tot. pz. con ulteriori linf. Positivi alla ALND
-1 solo linf. Pos -2 linf. Pos -3 linf. Pos ->3 linf. pos 5 (29,41%) 2 (40%) 1 (20%) 1 (20%) 1 (20%) Num, medio linf.pos alla ALND 1,47
infiltrante), SLNB (sentinel lymph node biopsy), ALND (axillary lymoh node dissection)
*Luminale A (ER+/ PgR +, HER2 -, Ki67<14%), Luminale B HER-2 neg (ER +, PgR +-, HER2 -, Ki67>14%), Luminale B HER-2 pos (ER+, PgR +-, HER2 +, qualunque Ki67), HER-2 pos (ER-, PgR -, HER2 +, qualunque Ki67), Triplo negativo (ER-, PgR-, HER2-, qualunqeu ki67)
7.3 Risultati
L'età media era di 58,52 anni (range 40-73 anni) nel Braccio Standard e di 57,88 anni (range 43-75 anni) nel Braccio Sperimentale.
Relativamente allo stato menopausale 5 (29,41%) e 7 (41,18%) donne erano fertili e 12 (70,59%) e 10 (58,82%) donne erano in post-menopausa rispettivamente nei due bracci. Il 100% delle pazienti in entrambe i bracci sono state valutate preoperatoriamente con Esame clinico, Mammografia ed Ecografia mammaria ed ascellare. Il 70,59% (12/17) delle pazienti nel braccio Standard ed il 76,47% (13/17) di quelle nel Braccio Sperimentale sono state sottoposte anche a Risonanza magnetica nucleare (RMN). La mammoscintigrafia è stata impiegata solo in 1 paziente del Braccio Standard per impossibilità ad eseguire una RMN a causa di problemi di claustrofobia.
Rispettivamente nei due bracci il tumore mammario era un cT1 nel 64,70% (11/17) e nell'82,35% (14/17) delle pazienti mentre era un cT2 nel 35,30% (6/17) e nel 17,65% (3/17) dei casi con un range di dimensione compreso tra 7-30 mm e tra 6-35 mm rispettivamente.
Relativamente al tipo di intervento chirurgico sulla mammella nel 70,59% dei casi (12/17 pazienti) è stata eseguita una quadrantectomia e nel 29,41% (5/17) una mastectomia in entrambe i bracci.
All'esame istologico definitivo l'istotipo tumorale più rappresentato è stato il carcinoma infiltrante non-special-tipe (NST) che ha costituito l'82,35% del totale delle lesioni (14/17 pazienti) nel Braccio Standard ed il 70,59% (12/17) nel Braccio Sperimentale. Le restanti percentuali erano rappresentate da carcinoma lobulare infiltrante (17,65% vs 29,41%). Relativamente al Grading, solo una minoranza delle lesioni era G1 (5,89% vs 0%), prevalevano invece i G2 (70,59% vs 47,06%) ed i G3 (23,52% vs 52,94%).
Le lesioni erano principalkmente pT1 in entrambe i bracci (70,59% vs 76,47%), con prevalenza dei pT1c (83,33% vs 58,82%). I pT2 sono stati il 29,41% (5/17) ed il 23,53% (4/17) rispettivamente nel Braccio Standar e nel Braccio Sperimentale. Il range dimensionale andava dai 6 ai 50 mm con una dimensione media di 19,82 mm nel braccio
standard e dai 10-40 mm con una dimensione media di 18,17 mm nel braccio sperimentale. Considerando i sottotipi molecolari di carcinoma mammario, in entrambe i bracci la maggir parte delle lesioni era Luminale A, 12/17 pazienti (70,59%) nel braccio standard e 10/17 (58,83%) nel braccio sperimentale, seguivano i Luminali B HER-2 negativi, 3/17 (17,65%) vs 4/17 (23,53%). Meno rappresentati erano i Luminali B HER-2 positivi (0% vs 5,88%), gli HER-2 positivi (0% vs 5,88%) ed i tripli negativi (11,76% vs 5,88%). E' stata identificata la presenza di infiltrazione linfovascolare focale solo in 3 casi (2 nel braccio standard ed 1 nel braccio sperimentale).
Il numero medio di linfonodi asportati al momento della biopsia del linfonodo sentinella è stato di 3,05 e 3,17 rispettivamente considerando sia i linfonodi sentinella che i linfonodi para-sentinella.
Nel Braccio standard, su un totale di 52 linfonodi asportati nelle 17 pazienti, 21/52 (40,38%) erano positivi. Le pazienti, come previsto dal protocollo sono state quindi sottoposte a linfadenectomia ascellare completa con un numero medio di linfonodi asportati di 22,59 ed un range da 11 a 30.
In 5/17 pazienti (29,41%) sono state identificate ulteriori metastasi nei linfonodi non sentinella asportati con la dissezione ascellare: nel 40% di queste (2/5) era presente solo 1 ulteriore linfonodo positivo con un numero medio di linfonodi non sentinella metastatici alla dissezione di 1,47. I linfonodi ascellari metastatici erano interessati da macrometastasi nel 60% dei casi (3/5) e da macro e micrometastasi nel 40% (2/5).
Nel Braccio Sperimentale, su un totale di 54 linfonodi asportati nelle 17 pazienti (47 linfonodi sentinella e 7 linfonodi parasentinella), 22/54 (40,74%) erano positivi con un totale di 19 macrometastasi e 3 micrometastasi. Le pazienti, come previsto dal protocollo, non hanno subito nessun ulteriore tratamento chirurgico sull'ascella.
Tutte le pazienti arruolate nello studio, il 100% in entrambe i bracci, sono state sottoposte a terapie adiuvanti sistemiche che potevano essere rappresentate dalla chemioterapia e/o dalla terapia endocrina e/o dalla terapia con anticorpi monoclonali in base alle caratteristiche istologiche e molecolari della lesione mammaria come previsto dalle linee guida.
Tutte le pazienti sottoposte a chirurgia mammaria conservativa, 12/17 per entrambe i Bracci, hanno effettuato Radioterapia adiuvante rappresentata dalla whole breast irradiation in tutte le pazienti del Braccio Sperimentale e nella maggioranza di quelle del braccio Standard. In questo gruppo infatti, 2 pazienti hanno ricevuto una combinazione di whole breast irradiation ed irradiazione delle stazioni linfonodali a causa del riscontro di
un numero di linfonodi positivi in ascella >4. Sempre nel Braccio Standard, è stata effettuata radioterapia anche in una paziente sottoposta a mastectomia a casua della presenza di un carcinoma di dimensioni >5 cm.
Tutti i dati sopraelencati e quelli relativi al successivo follow-up sono stati inseriti tramite accesso al sito web dedicato ed inviati al database centrale per l'elaborazione.
Le pazienti sono state quindi seguite al follow-up come da protocollo.
La prima valutazione di follow-up a 6 mesi è stata effettuta in 13 pazienti del braccio standard e in 12 pazienti del braccio sperimentale.
Le pazienti sono state convocate presso i nostri ambulatori dove si è proceduto a valutazione clinica dello stato della cicatrice mammaria e/o ascellare, dell'eventuale presenza ed entità di linfedema e di disturbi sensitivi e motori a carico dell'arto superiore omolaterale. Nella stessa occasione è stata effettuata un'ecografia mammaria ed ascellare bilaterale, risultata nella norma in tutte le pazienti.
E' stato effettuato anche il follow-up ad 1 anno in 5 pazienti del braccio standard ed in 7 pazienti del braccio sperimentale.
La visita è stata condotta in maniera analoga e dalla stessa equipe medica presente al controllo effettuato a 6 mesi dall'intervento, con l'unica differenza rappresentata dal fatto che, oltre all'ecografia mammaria ed ascellare ripetuta anche in questa occasione, le pazienti hanno effettuato anche una mammografia. Anche ad 1 anno non si sono verificati eventi avversi significativi correlati alla neoplasia mammaria. In 1 sola paziente del Braccio Sperimentale, all'ecografia ascellare è stato evidenziato un linfonodo lievemente megalico che è stato sottoposto a citologia con esito negativo.
Mensilmente la sede centrale di gestione dei dati invia a tutti i Centri che partecipano allo studio un Monthly Acrrual, un documento in cui vengono riportate:
- Il numero totale delle pazienti arruolate fino a quel momento - Il numero di pazienti arruolate nell'ultimo mese
- Il numero totale dei centri che partecipano allo studio - I tre Centri con il più elevato numero di pazienti reclutate
- I tre Centri con il più elevato numero di pazienti reclutate nell'ultimo mese
- Una sintesi dello stato della sperimentazione in termini di durata dell'arruolamento dal momento delll'apertura dello studio, numero complessivo di pazienti arruolate, tasso di
arruolamento complessivo e tasso di arruolamento negli ultimi tre mesi, sia in termni di valori attesi che di valori effettivamente riscontrati
- Il numero totale delle pazienti per ciascun braccio di trattamento
- Un'analisi in dettaglio per centro in termini di data di apertura, durata della partecipazione allo studio fino a quel momento, numero di pazienti registrati e tasso di reclutamento mensile
- Un'analisi del numero delle pazienti arruolate da ciascun centro in ciascun anno di partecipazione allo Studio.
L'ultimo Monthly Accrual è stato inviato in data 1 Luglio 2017 e si riferisce al periodo intercorrente
tra la data di apertura della sperimentazione (2 Aprile 2015) ed il 30 Giugno 2017 per un totale di 28 Centri coinvolti (Figura 42)
Figura 42: Montly accrual report
Dal momento che la prima paziente è stata arruolata 274 giorni dopo l'apertura della sperimentazione, il periodo di arruolamento ad oggi è di 821 giorni. In totale sono state arruolate 308 pazienti con un tasso di reclutamento globale di circa 11,4 pazienti per mese (Tabella e )
Tabella e: Reclutamento al 30 Giugno 2017
Di queste 308 pazienti complessive, 154 sono rientrate nel Braccio Standard e 154 nel
braccio sperimentale (Tabella f)
Tabella f: Suddivisione delle pazienti per braccio di trattamento
I tre Centri con il maggior numero di pazienti reclutate sono Rozzano, Pisa e Bologna che hanno incluso nella sperimentazione rispettivamente 66, 35 e 22 casi (Tabella g) con un tasso di arruolamento mensile di 2,44 - 2,05 e 1,22 pazienti per mese (Tabella h)
STUDY OPERATIVE CENTRES
Country Center Opening
Date Closing Date Accrual Duration Registered Patients Monthly Accrual Rate
ITALY ROZZANO
'02-APR-2015
---- 821 66 2,44
ITALY PISA
'29-JAN-2016
---- 519 35 2,05
ITALY BOLOGNA
'23-JUN-2016
---- 373 15 1,22
Tabella h:Centri con il maggior tasso di reclutamente globale e nell'ulyimo mese
L'arruolamento suddiviso per Centri e per Anno è riportato in Tabella i
STUDY ACCRUAL BY CENTER AND YEAR
Country Center Year
2015 Year 2016 Year 2017 Total ITALY ROZZANO 22 33,33 29 43,94 15 22,73 66 21,43 ITALY PISA 0 0,00 25 71,43 10 28,57 35 11,36 ITALY BOLOGNA 0 0,00 14 63,64 8 36,36 22 7,14 Tabella i: numero di pazienti arruolate per centro e per anno
7.4 Commento e Conclusioni preliminari
Ad oggi è ovviamente impossibile trarre delle conclusioni in merito agli end-point principali e secondari dello studio essendo questo attualmente in corso. E' stato infatti intrapreso da soli 26 mesi ed ha reclutato il 15,4% del target finale di pazienti. E' possibile però, analizzando i dati disponibili, fare due considerazioni generali.
Innanzitutto l'arruolamento è significativamente inferiore rispetto a quello atteso (Figura
Figura 42: Tasso di arruolamento atteso vs effettivo
Il tasso di reclutamento previsto dagli sperimentatori era di 55,5 pazienti per mese considerando tutti i Centri coinvolti mentre ad oggi è solo di 11,4% pazienti per mese. In secondo luogo non sono stati rilevati fino ad oggi in nessun Centro, eventi avversi correlati alla patologia mammaria.
Questi dati, del tutto preliminari e non conclusivi fanno però riflettere sulla possibilità concreta che lo studio possa alla fine risultare sottopotenziato cioè non raggiungere il potere statistico necessario a confermare la non inferiorità dell'omissione della dissezione ascellare relativamente ai principali end-point prefissati. Anche lo studio di Giuliano et al (92) ACOSOG Z0011 ha avuto un arruolamento lento ed un tasso di eventi inferiore a quello atteso ed è stato di conseguenza chiuso precocemente con meno del 50% del target di popolazione raggiunto (891 pazienti arruolate e 94 decessi vs 1900 pazienti e 500 decessi previsti). Lo stesso è avvenuto per lo studio di Gaimberti et al (93) IBCSG 23-01. Una possibile spiegazione di questo dato è stata fornita da Monica Morrow (212) che ha definito questi studi come 'opportunità perse' che i chirurghi non hanno saputo cogliere al meglio in quanto antesignane rispetto al proprio tempo. La Morrow afferma infatti che probabilmente in molti non erano pronti a randomizzare le pazienti considerando non etico non offrire a queste il trattamento standard e lasciare una malattia potenzialmente non
trattata in ascella. Secondo la stessa autrice questo tipo di convinzione è sempre meno diffusa pur continuando a prevalere un'atteggiamento prudenziale di fronte ad un'ascella paucimetastatica.
Lo studio SINODAR ONE è stato intrapreso qualche anno dopo la pubblicazione dei due lavori citati ed in questi anni un numero sempre crescente di evidenze si è accumultato a favore di un approccio meno invasivo in questo setting di pazienti. Nonostante ciò non possiamo escludere che
quanto affermato dalla Morrow in merito ai due lavori precedenti non valga anche per il SINODAR ONE. Questo dato non è peraltro del tutto inaspettato. Bisogna infatti considerare che i cambiamenti che il trattamento chirurgico dell'ascella ha subito dalla metà degli anni 90, con l'introduzione della SLNB, ad oggi stanno letteralmente rivoluzionando non solo la pratica chirurgica ma anche il ruolo ed il significato attribuiti al coinvolgimento ascellare nel carcinoma mammario. Questa rivoluzione vera e propria equivale ad un sostanzaile cambiamento del 'punto di vista' in merito alle metastasi in ascella e non stupisce che questo porti con sè una quota di scetticismo e di interrogativi. Nella realtà Italiana, che è quella rappresentata nello studio SINODAR ONE, è verosmile che questo si traduca in un tasso di reclutamento più lento rispetto a quello previsto.
Anche per quanto riguarda l'esperienza del Nostro Centro, che è un campione esiguo ma comunque rappresentativo dell'intera coorte di popolazione coinvolta nello studio, è possibile fare alcune considerazioni preliminari.
Il primo dato è relativo al fatto che della totalità delle pazienti a cui è stato proposto di partecipare allo studio (n=306), 194 hanno deciso di aderire alla sperimentazione, con un tasso di risposta pari cioè al 63,4%.
In merito a questo dato è importante considerare che la problematica relativa a quale sia il miglior trattamento dell'ascella paucimetastatica rappresenta ad oggi una questione aperta ed un ambito di dibattito accesso nella stessa comunità scientifica. La possibilità di non procedere alla dissezione ascellare completa ma di limitarsi alla biopsia del linfonodo sentinella seguita dalle opportune terapie adiuvanti sistemiche e locali proposta da Giuliano e supportata da studi successivi, ha determinato considerevoli controversie e numerose critiche in merito al cambiamento della pratica clinica sulla base delle evidenze disponibili. Per quanto dati sempre crescenti, tra cui una pubblicazione del 2016 dello stesso Giuliano (155) sul follow-up a 10 anni delle pazienti arruolate nell'ACOSOG Z0011,
corroborino la validità di questo approccio miniinvasivo anche in caso di positività del linfonodo sentinella, tale procedura rappresenta comunque una metodica di trattamento di recente ideazione e di ancor più recente introduzione nella pratica clinica. Un approccio terapeutico cioè con il quale tanto l'equipe chirurgica che le pazienti stesse, non hanno ancora aquisito adeguata familiarità. Considerando questo aspetto, un tasso di risposta superiore al 60% risulta pertanto di per sè fortemente suggestivo di un'ottima compliance da parte di tutte le figure coinvolte.
Il fatto che in circa il 10% dei casi di rifiuto da parte della paziente, la motivazione da questa fornita sia stata il colloquio con il proprio medico curante che non ha ritenuto sufficentemente sicuro aderire ad un trattamento per ora sperimentale in Europa, avvalora ulteriormente quanto sopra affermato e rappresenta inoltre uno spunto di riflessione in merito all'importanza in futuro di un maggiore e più capillare coinvolgimento di queste figure professionali nei vari trials clinici. Il medico curante rappresenta infatti per la paziente il riferimento primo e costante sul territorio il cui coinvolgimento più attivo in quelle che sono le evoluzioni del trattamento di una patologia di competenza ultraspecialistica come il carcinoma mammario, risulta fondamentale per un ulteriore miglioramento della compliance.
Un altro dato è relativo alle caratteristiche della popolazione effettivamente rientrata nello studio.
L'età media delle pazienti arruolate presso la Breat Unit di Pisa è infatti di 58,52 anni nel Braccio Standard e di 57,88 anni nel Braccio sperimentale. La maggior parte di queste è in stato post-menopausale, rispettivamente il 70,59% (12/17) ed il 58,82% (10/17) nei due bracci. Le lesioni riscontrate sono principalmente rappresentate da tumori pT1 (70,59% vs 76,47%) con una dimensione media di 19,82 mm e di 18,17 mm rispettivamente. Infine, considerando il sottotipo molecolare della neoplasia mammaria, sia nel Braccio Standar che in quello Sperimentale la maggior parte delle lesioni è rappresentata da carcinomi Luminali A ovvero con recettori ormonali positivi, basso indice di proliferazione e negatività dell'HER-2. Questi rappresentano il 70,59% (12/17) ed il 58,83% (10/17) di tutti i casi rispettivamente per i due bracci.
La grande maggioranza della popolazione attualmente inclusa nella sperimentazione è dunque rappresentata da donne di età avanzata e con tumori piccoli ER positivi, quindi di per sè meno aggressivi mentre la cosiddetta popolazione ad alto rischio ossia donne giovani con carcinomi ER negativi, HER-2 positivi e tripli negativi è scarsamente
rappresentata.
Questa è una delle critiche da sempre mosse anche allo studio ACOSOG Z0011. I detrattori di questo studio infatti affermano che i risultati da esso derivanti non sono applicabili alla popolazione ad alto riscchio proprio perchè questa non era sufficentemente rappresentata nella coorte di pazienti esaminate. Lo stesso Giuliano (203) però controbatte affermando che va tenuto in considerazione che il carcinoma mammario tende in effetti a verificarsi in post-menopausa, tende ad essere frequentemente ER positivo e, soprattutto grazie alla diffusione dello screening mammografico, tende ad essere diagnosticato in stadio sempre più precoce. Pertanto, la popolazione maggiormente rappresentata nel suo studio, così come nel nostro campione, è in effetti la popolazione maggiormente rappresentata di pazienti con carcinoma mammario.
Inoltre, come ribadisce Giuliano (203), è noto che le pazienti con carcinomi ER negativi non abbiano maggiori probabilità d sviluppare recidive linfonodali ascellari rispetto a quelle con carcinomi ER positivi.
Tuttavia, la presenza anche nel nostro campione di studio, di una percentuale elevata di tumori Luminali A sottolinea l'importanza di un follow-up sufficentemente lungo. Infatti, da un'analisi dei dati del National Cancer Institute Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) pubblicata da Anderson et al (205) è stato evidenziato come il rischio di recidiva ascellare nelle pazienti con carcinomi ER negativi manifesti un picco precoce ed un successivo declino progressivo mentre per le pazienti con carcinomi ER positivi essa sia relativamente costante, dell'1,5-2% per anno. Analogamente da uno studio pubblicato da Colleoni et al (206) è emerso che le pazienti con tumori ER positivi inizialmente hanno tassi di recidiva ascellari annuali più bassi, con un trend che però si inverte dopo i 5 anni. Pertanto, a differenza dello studio ACOSOG Z0011 che aveva un follow-up medio di 6,3 anni, per le pazienti arruolate nello studio SINODAR ONE il periodo di follow-up previsto è almeno di 5 anni per tutte le pazienti.
La popolazione finora arruolata nella sperimentazione include pazienti sottoposte sia a chirurgia conservativa che a mastectomia, uniformemente distribuite tra i due bracci con un 70,59% di quadrantectomie (12/17) ed un 29,41% di mastectomie (5/17) sia nel Braccio Standard che nel Braccio Sperimentale. L'inclusione anche di pazienti non sottoposte a chirurgia conservativa è uno degli aspetti che notoriamente differenziano questo studio dall'ACOSOG Z0011 permettendo di valutare l'applicabilità di un trattamento conservativo dell'ascella paucimetastatica anche in questa categoria di pazienti, esclusa invece dallo
studio precedente. Inoltre, questa omogeneità tra le due sottopopolazioni in termini di intervento sulla mammella e della conseguente radioterapia ricevuta, rappresenta un ulteriore vantaggio che verosimilmente permetterà di eliminare un possibile effetto confondente sui risultati di outcome a lungo termine legato proprio all'azione della radioterapia mammaria sui linfonodi di I livello. Come affermato infatti dallo stesso Giuliano, è possibile che i fasci tangenziali utilizzati per irradiare la mammella dopo una chirurgia conservativa, possano contribuire ad eliminare eventuale malattia residua in ascella. Tuttavia l'irradiazione non è prevista in caso di mastectomia, ad eccezzione di specifiche indicazioni.
Nelle pazienti sottoposte a dissezione ascellare il numero medio di linfonodi asportati è stato di 22,59 con un range da 11 a 30, in accordo a quanto previsto dalle linee guida vigenti che impongono, in caso di dissezione ascellare, l'asportazione di almeno 10 linfonodi.
Sul totale delle pazienti in cui è stata effettuata la linfadenectomia (n=17), solo in 5 (29,41%) sono stati identificati ulteriori linfonodi non sentinella metastatici e questo dato è in accordo con lo studio ACOSOG Z0011 che aveva rilevato ulteriori metastasi linfonodali nel gruppo sottoposto a dissezione ascellare solo nel 27,3% delle pazienti. Sulla stessa linea sono inoltre ulteriori studi pubblicati in letteratura dai quali emerge che in una percentuale compresa tra il 40% ed il 60% dei casi il linfonodo sentinella è l'unico linfonodo positivo.
Inoltre, nel 40% delle nostre pazienti (2/5) era presente solo 1 ulteriore linfonodo ascellare positivo con un numero medio di linfonodi non sentinella metastatici alla dissezione di 1,47.
Da ciò si evince che il 70,58% delle donne sottoposte a dissezione ascellare aveva in realtà solo linfonodi ascellari indenni e per queste donne dunque, un intervento radicale sull'ascella è stato di fatto inutile, comportando maggiore durata della procedura chirurgica, maggiore durata della degenza, necessità di mantenimento dei drenaggi e maggior rischio di complicanze senza apportare alcun beneficio, essendo i linfonodi rimossi, tutti indenni. In queste donne le uniche metastasi linfonodali presenti erano state asportate con la sola biopsia del linfonodo sentinella.
Pertanto, i dati emersi da una prima analisi del nostro campione, avvalorano uno dei principali presupposti alla base di un trattamento meno invasivo sull'ascella paucimetastatica e sottolineano l'importanza di riuscire ad individuare quei casi in cui la
probabilità di ulteriori metastasi ai linfonodi ascellari è più alta. Questo concetto è peraltro alla base dei vari nomogrammi predittivi già presenti in letteratura e di quelli in corso di formulazione.
In merito alle terapie adiuvanti, il 100% delle pazienti arruolate nel nostro Centro ha ricevuto una terapia sistemica in base alle caratteristiche biomolecolari della neoplasia. La radioterapia, somministrata a quelle sottoposte a chirurgia conservativa è stata per tutte esclusivamente una whole breast irradiation ad eccezione di 2 casi inclusi nel braccio standard in cui è stata associata l'irradiazione dei linfonodi in seguito del riscontro di più di 4 linfonodi ascellari positivi. Una riflessione in merito è relativa all'importanza, in un trial sperimentale, di disporre di una popolazione in cui anche il tipo di terapia adiuvante locale sia adeguatamente definita. Infatti un'altra importante critica allo studio ACOSOG Z0011 è legata proprio al fatto che oltre a numerosi dati missing relativi al tipo di radioterapia ricevuta, in una percentuale non trascurabile di casi era stata impiegata una irradiazione sulle stazioni linfonodali in associazione alla whole breast irradiation con un importante effetto di confondimento sui dati di outcome finale. Questa evenienza, se si considerano i dati relativi al nostro campione, non dovrebbe verificarsi nello studio SINODAR ONE.
Relativamente a quella che rappresenta la complicanza principale della dissezione ascellare, vale a dire la comparsa di linfedema, al follow-up finora effettuato, non abbiamo riscontrato differenze significative tra i due bracci di trattamento. Questi risultati, ancora una volta preliminari, sono in linea con quelli emersi da altri studi pubblicati in letteratura. Rietnam et al (279) ha riportato che non vi erano differnenze significative nei tassi di linfedema ad un follow-up breve ma che tali differneze lo diventavano dopo un follow-up di almeno 2 anni. Lo stesso Giuliano nell'ACOSOG Z0011 non rilevava differenze significative ad 1 anno dall'intervento.
