• Non ci sono risultati.

Diagnostic des patientes à risque de cancer du sein1

N/A
N/A
Protected

Academic year: 2022

Condividi "Diagnostic des patientes à risque de cancer du sein1"

Copied!
26
0
0

Testo completo

(1)

Introduction

L’estimation du risque de cancer du sein a reposé jusqu’au début des années quatre- vingt-dix sur la présence d’une histoire familiale de cancer du sein, sur la présence de certaines mastopathies (hyperplasie atypique, carcinome lobulaire in situ) ou sur l’exposition aux estrogènes, qu’ils soient d’origine endogène ou exogène. La pré- sence d’antécédents familiaux de cancer du sein, surtout si plus de deux femmes apparentées sont atteintes et si les âges au diagnostic sont jeunes, est cependant le facteur qui augmente le plus le risque de cancer du sein. En effet, les facteurs hor- monaux multiplient seulement par un facteur 1 à 2 le risque tumoral, le facteur his- tologique (mastopathies) multiplie le risque par 4 à 8, mais seulement pendant une période de dix ans après le diagnostic, alors que la présence d’antécédents familiaux de cancer du sein peut multiplier jusqu’à 10 le risque cumulé au cours de la vie (1).

L’identification des gènes BRCA1 et BRCA2 (BReast CAncer) a été une avancée majeure dans la compréhension des facteurs familiaux de cancer du sein.

Néanmoins, si les tests génétiques commencent à entrer dans la pratique médicale, ils ne permettent pas d’identifier toutes les femmes qui ont un risque élevé de cancer du sein, car d’autres facteurs génétiques jouent un rôle dans le développement d’une tumeur mammaire et ne sont pas encore identifiés.

Nous proposons dans cet article de faire le point sur les gènes de prédisposition aux cancers du sein, ou plus précisément sur les gènes dont les altérations ou les variations sont à l’origine d’une augmentation du risque de cancer du sein. Nous ferons une très large part aux gènes BRCA1 et BRCA2. Nous verrons quelles sont aujourd’hui les situations familiales ou individuelles qui conduisent à l’indication d’un test génétique et selon quelles modalités. Nous discuterons des modalités des tests génétiques et en particulier de l’existence de deux types de test : le test chez le

de cancer du sein

1

D. Stoppa-Lyonnet, M. Gauthier-Villars, I. Coupier, P. This et N. Andrieu

1. Cet article a déjà fait l’objet d’une publication dans le n° Hors série de Références en gynécologie obstétrique intitulé Cancer du sein : nouvelles approches diagnostiques et thérapeutiques. (RGO-2005, Vol 11, n° Hors série Cancer du sein).

(2)

cas index (ou proposant) et le test chez les apparentées indemnes, réalisable lors- qu’une mutation a été identifiée au préalable chez le cas index. Nous ferons le point également sur les risques tumoraux associés aux mutations des gènes BRCA. En effet, une estimation précise de ces risques est cruciale pour la prise en charge des femmes à risque, prise en charge qui sera discutée dans l’article de François Eisinger.

Enfin, nous discuterons des risques tumoraux estimés à partir de l’histoire fami- liale, histoire qui reste la seule mesure disponible lorsque aucune altération des gènes BRCA n’a été identifiée.

Les gènes de prédisposition aux cancers du sein identifiés en 2003

En 2003, moins d’une dizaine de gènes sont à l’origine d’une augmentation du risque de cancers du sein. Les modalités de leur identification et leur prise en compte dans la pratique médicale sont très variables et sont étroitement dépen- dantes de la valeur du risque tumoral associé. Distinguons les gènes identifiés à partir de l’étude des formes familiales de cancers du sein seul ou de cancers du sein et de l’ovaire, et qui ont conduit à l’identification des gènes BRCA1 et BRCA2, impliqués dans moins de 5 % des cas de cancer du sein, et ceux identifiés à partir des familles présentant un syndrome bien particulier. Citons la maladie de Cowden ou maladie des hamartomes multiples ; le syndrome de Li et Fraumeni, caractérisé par des formes familiales de sarcomes, de cancer du sein, de tumeurs cérébrales ; la maladie de Peutz-Jeghers ou lentiginose peri-orificielle, dominée par la présence de polypes digestifs hamartomateux. Le risque de cancer du sein dans ces dernières situations est en général secondaire par rapport aux autres manifestations du syn- drome. L’ensemble de ces syndromes est impliqué dans moins de 1 % de l’ensemble des cas de cancer du sein. Distinguons enfin les gènes identifiés à partir d’études de populations (études cas-témoins ou de cohorte), comparant la fréquence d’un variant donné dans une population de cancer du sein à celle de la population géné- rale. Il s’agit aujourd’hui essentiellement de gènes impliqués dans la détoxication des mutagènes, dans le métabolisme des stéroïdes ou dans les gènes de réparation de l’ADN. Les risques tumoraux associés à tel ou tel variant sont en général faibles et souvent controversés. Ils ne sont pas aujourd’hui pris en compte dans la préven- tion.

Les gènes BRCA1 et BRCA2

Localisation et identification des gènes BRCA1 et BRCA2

Les études d’épidémiologie génétique, ou études de ségrégation, qui ont pour objectif de déterminer le mode de transmission de la prédisposition à une maladie donnée, ont estimé que 5 % des cas de cancers du sein sont liés à la présence d’un facteur génétique transmis selon le mode autosomique dominant (c’est-à-dire

(3)

transmis par l’un des deux parents, que celui-ci soit la mère ou le père), et associé à un risque cumulé de cancer du sein de 67 % à l’âge de 70 ans, soit un risque multi- plié par 10 par rapport à celui de la population générale (tableau 1, CASH study) (2). Ces études n’ont pas pris en compte les facteurs de risque hormonaux dont les effets sur le risque de cancer du sein sont plus ou moins consensuels. Enfin, ces études ne permettent pas d’exclure une hétérogénéité génétique, c’est-à-dire que les gènes conférant une prédisposition au cancer du sein diffèrent d’une famille à l’autre.

Tableau 1 - Risques de cancer du sein et mutations BRCA, estimés par différentes études ; () intervalle de confiance.

Étude de BRCA1 BRCA2 BRCA1 BRCA2

ségrégation Familles Familles Méta-analyse Méta-analyse

(2) BCLC (38) BCLC (10) de 22 études de 22 études

de population de population

(18) (18)

Risque cumulé

à 50 ans 38 % 73 % (49-87) 28 % (9-44) 38 % (30-50) 16 % (11-21) Risque

cumulé

à 70 ans 67 % 87 % (72-95) 84 % (43-95) 65 % (IC : 51-75) 45 % (33-54)

Cependant ces études ont été capitales pour l’identification des gènes BRCA1 et BRCA2. En effet, les paramètres du modèle génétique (fréquence allélique, risque tumoral), estimés par ses études, sont déterminants dans la mise en évidence d’une liaison génétique. Mettant à contribution des familles réunissant plusieurs cas de cancer du sein, en général au moins trois cas appartenant à la même branche paren- tale et dont l’âge moyen au diagnostic était de moins de 50 ans, Mary-Claire King a localisé par étude de liaison génétique un premier locus sur le bras long du chromo- some 17 (en 17q21) (3). Très brièvement, les études de liaison génétique reposent sur la recherche de la co-transmission de la maladie étudiée, ici le cancer du sein, et de marqueurs génétiques multi-alléliques, c’est-à-dire variables dans la population et dont la localisation chromosomique est connue. En règle générale, deux à trois cents marqueurs, dispersés sur l’ensemble du génome, sont étudiés. L’observation de la co-transmission de la maladie et d’un marqueur donné – c’est-à-dire que ce marqueur est plus souvent associé à la maladie qu’il ne devrait l’être si leur co-trans- mission se faisait au hasard – conduit à retenir que le gène qui prédispose à la maladie est « lié », c’est-à-dire physiquement proche du marqueur étudié. La détec- tion sur l’un des gènes localisés dans la région de liaison d’une mutation inactiva- trice, c’est-à-dire à l’origine d’une protéine ayant perdu sa fonction biologique, est l’élément clé qui permet de retenir que le gène recherché est bien celui étudié. C’est ainsi qu’après avoir été finement localisé dans une région d’un million de paires de

(4)

bases par un consortium international de laboratoires – le Breast Cancer Linkage Consortium (BCLC) – le gène BRCA1 a été identifié par l’équipe de Mark Skolnick (Myriad Genetics) (4). Dès la localisation du locus BRCA1, il a été montré par le groupe de Gilbert Lenoir et de Jean Feunteun que les familles réunissant des cas de cancers du sein et de l’ovaire étaient préférentiellement liées à BRCA1, montrant ainsi que les mutations de BRCA1 sont également associées à un risque de cancer de l’ovaire (5). Reprenant l’analyse systématique des marqueurs dans les familles iden- tifiées non liées à BRCA1, un deuxième locus a été localisé sur le bras long du chro- mosome 13, BRCA2 (6). Le gène BRCA2 a été identifié en 1995 (7). Les gènes BRCA1 et BRCA2 ont une partie codante de très grande taille, respectivement de 5592 et 10254 nucléotides, rendant complexe leur analyse.

Ainsi, au niveau constitutionnel, il existe une mutation inactivatrice de l’un des deux allèles, maternel ou paternel. Au cours du processus tumoral, il existe une inac- tivation du second allèle, en général secondaire à la délétion d’une grande région chromosomique encadrant le gène impliqué (8). L’inactivation complète de l’un ou l’autre de ces gènes a conduit certains à retenir qu’il s’agit donc de gènes suppres- seurs de tumeur ou gènes anti-oncogènes. Leur rôle dans la réparation de l’ADN (voir ci-dessous) nous conduit à retenir qu’il s’agit plutôt de gènes « caretaker » que de gènes suppresseurs de tumeur.

Fonctions des protéines BRCA1 et BRCA2

Les gènes BRCA1 et BRCA2 codent pour des protéines impliquées physiologique- ment dans la réparation des lésions de l’ADN. BRCA1 est une protéine clé dans la détection de lésions de différentes natures : cassures simple et double-brin, anoma- lies nucléotidiques. Au-delà de la détection de ces lésions, BRCA1 a un rôle clé dans l’adaptation du cycle cellulaire à la phase de réparation et dans la mobilisation des protéines de réparation proprement dites comme RAD51 (protéine-clé de la répa- ration des cassures double-brin par recombinaison homologue). BRCA2 apparaît avoir un rôle plus spécifique dans la recombinaison homologue. En effet, cette macromolécule semble contrôler la localisation de RAD51 sur les sites de cassure double-brin de l’ADN. Alors que BRCA1 et BRCA2 ont une expression ubiquitaire, le risque tumoral, secondaire à l’inactivation de l’une ou l’autre de ces protéines, est principalement mammaire, et dans une moindre mesure ovarien. Il n’y a pas aujourd’hui d’explication claire qui rende compte de ce paradoxe. L’hypothèse la plus communément admise repose sur le rôle des estrogènes. En effet, les estro- gènes, par leur effet mutagène direct et leur effet prolifératif indirect, favoriseraient l’émergence du processus tumoral. Leur effet mutagène serait renforcé par l’absence de protéine BRCA1 qui n’exercerait alors plus d’effet de contrôle négatif sur la syn- thèse de récepteurs aux estrogènes, augmentant alors leur action de proliféra- tion (9).

Pathologie moléculaire des gènes BRCA

Les mutations des gènes BRCA1 et BRCA2 sont de type inactivateur. Il s’agit dans la majorité des cas de mutations conduisant à une protéine tronquée : mutations stop,

(5)

délétions ou insertions de quelques nucléotides rompant le cadre de lecture, anoma- lies d’épissage ou, enfin, réarrangements de grande taille observés aujourd’hui essentiellement pour le gène BRCA1. Des mutations faux-sens, mutations substi- tuant un acide aminé à un autre, ont été rapportées. Mis à part quelques cas de mutations faux-sens siégeant dans des domaines fonctionnels très particuliers (cys- téine du domaine RING de BRCA1 ; domaine BRCT de BRCA1), et en l’absence, à l’heure actuelle, de test fonctionnel in vitro, la conséquence de ces faux-sens sur la fonction de la protéine reste inconnue. Ces mutations faux-sens sont difficilement interprétables en terme de risque tumoral et doivent rendre le conseil génétique prudent.

En 2003, près de 1 000 mutations différentes des gènes BRCA1 et BRCA2 étaient enregistrées dans la base de données du National Institute of Health (http://www.nhgri.nih.gov/Intramural_research/Lab_transfer/Bic/). Il existe cepen- dant, dans certaines populations, une faible diversité de mutations qui est le résultat d’effets fondateurs. Il s’agit en général de populations isolées dont le nombre d’an- cêtres communs est faible. Ainsi, certaines populations insulaires comme l’Islande, ou des populations dont la barrière est culturelle comme la population ashkénaze, présentent un petit nombre de mutations différentes. La connaissance de l’origine ethnique de la personne testée peut ainsi modifier la stratégie d’analyse moléculaire.

Ainsi, la diversité des mutations et leur distribution sur une séquence codante de très grande taille compliquent singulièrement la première recherche de mutation réalisée dans une famille donnée. La recherche de mutations par des techniques classiques (SSCP, DGGE, HA) dans des familles dont les analyses de liaison ont montré qu’elles étaient liées à BRCA1 ou BRCA2 ont permis d’estimer que la sensi- bilité de détection de mutation par ces méthodes est de l’ordre de 70 % (10) (Easton, non publié). La recherche de délétions ou duplications partielles ou com- plètes du gène BRCA1 par des techniques complémentaires, représentant 10 à 20 % de l’ensemble des mutations de BRCA1, conduit à la caractérisation de 80 à 90 % des mutations attendues (11, 12). Très peu (deux cas) de délétions du gène BRCA2 ont été rapportées jusque-là. Celles-ci ne sont donc pas recherchées dans la pratique diagnostique.

La lourdeur des investigations, la signification limitée d’un résultat négatif à l’issue d’une première étude familiale, conduisent à distinguer deux types de test génétique :

– celui qui est réalisé pour la première fois dans la famille et qui a pour objectif de repérer l’altération génétique responsable ;

– celui qui est proposé aux apparentées après qu’une mutation a été identifiée dans la famille.

Le premier test est conduit chez la personne la plus susceptible d’être prédis- posée compte tenu de son histoire personnelle et de sa position sur l’arbre généalo- gique : le cas index. Il est donc en général proposé à une femme qui a été déjà atteinte d’un cancer du sein ou de l’ovaire. Le délai d’obtention des résultats est long (de six à douze mois à l’heure actuelle). Si l’analyse ne conduit pas à la détection d’une mutation, cela n’élimine pas le diagnostic de prédisposition. Le second test, effectué chez les apparentés après identification de la mutation, à l’inverse, est

(6)

simple, ciblé sur l’altération identifiée. Le résultat est obtenu en quelques semaines, voire quelques jours. Si l’altération identifiée dans la famille n’est pas détectée, ceci élimine quasiment le diagnostic de prédisposition génétique.

Contribution des altérations des gènes BRCA à la prédisposition au cancer du sein

L’estimation de la contribution des gènes BRCA1 et BRCA2 à la prédisposition aux cancers du sein a été réalisée par des analyses de liaison génétique menées dans plus de deux cents familles réunies par le BCLC et comptant au moins quatre cas de can- cers du sein diagnostiqués avant l’âge de 60 ans et donc très évocatrices d’une pré- disposition génétique sous-jacente (10). Cette étude est précieuse car elle est indé- pendante de la sensibilité des méthodes de détection de mutation. Le tableau 2 rap- porte ces estimations en prenant également en compte la nature de l’histoire fami- liale : cancers du sein seul, cancers du sein et de l’ovaire, cancers du sein comptant au moins un cas masculin. Il faut retenir que BRCA1 ou BRCA2 sont impliqués dans 95 % des cas de cancers du sein et de l’ovaire dans les familles du BCLC, alors qu’ils ne le sont que dans 65 % des cas de cancers du sein seul. On s’attend donc à l’exis- tence d’autres facteurs génétiques de prédisposition aux cancers du sein. Malgré plusieurs nouvelles études de liaison génétique réalisées à partir de grandes familles liées ni à BRCA1 ni à BRCA2, aucun autre gène n’a pu être localisé. Il est possible que ces cas familiaux reflètent une prédisposition obéissant à un mode de transmis- sion différent : mode récessif (contribution des deux branches parentales), di- ou pauci-génique (13). L’identification de ces gènes sera issue de stratégies de recherche différentes de l’analyse de co-ségrégation : étude de paires ou triplets de sœurs atteintes, approche gène-candidat chez des femmes jeunes, etc.

Tableau 2 - Contribution des altérations des gènes BRCA1 et BRCA2 d’après les études de liaison génétique réalisées sur 237 familles. Ces études sont indépendantes de la sensibilité de détection des mutations (10).

() intervalle de confiance.

Familles ayant au moins BRCA1 BRCA2 Autres gènes :

4 cas de cancer du sein BRCAX ?

avant l’âge de 60 ans

Toutes les familles 52 % (42-63) 35 % (24-46) 13 % (3-25) Familles sein seul 28 % (13-45) 37 % (20-56) 35 % (14-57) Familles sein-ovaire 80 % (66-92) 15 % (5-28) 5 % (0-17) Familles avec cas masculins 19 % (1-47) 77 % (43-97) 4 % (0-42)

Estimation de la prévalence des mutations BRCA

La prévalence des sujets porteurs d’une mutation délétère de BRCA1 ou BRCA2 dans la population générale a été estimée grâce à l’étude de population Anglian Breast Cancer ou ABC Study (14, 15). Il s’agit d’une étude basée sur la recherche sys-

(7)

tématique de mutation BRCA dans une série de cas consécutifs de cancer du sein dont le diagnostic a été porté avant l’âge de 55 ans entre 1991 et 1996. La reconsti- tution systématique de l’histoire familiale au premier degré de chaque cas et la prise en compte d’une sensibilité maximale de détection de mutation de 80 % a permis par extrapolation d’estimer la prévalence des mutations BRCA1 et BRCA2 dans la population générale. L’originalité de cette étude est qu’elle intègre des données de population. La prévalence des mutations BRCA1 est estimée à 0,102 % (IC : 0,042 %-0,250 %), soit 1/980 (IC : 1/2381-1/400) ; celle de BRCA2 à 0,136 % (IC : 0,066 %-0,282 %), soit 1/735 (IC : 1/1515-1/354). Ainsi, une personne sur 420 serait porteuse d’une altération d’un gène BRCA.

Dans cette même étude, la prise en compte des estimations des risques tumo- raux a permis d’estimer la prévalence des mutations chez les femmes atteintes de cancer du sein ou de l’ovaire en fonction de l’âge au diagnostic (tableau 3). Ainsi, 2,6 % des femmes atteintes de cancer du sein avant 50 ans et 1,9 % de celles atteintes avant 70 ans seraient porteuses d’une altération d’un gène BRCA.

Tableau 3 - Prévalence des femmes porteuses d’une mutation BRCA1 ou BRCA2 en fonction de l’âge au diagnostic (15).

Cancer du sein Cancer de l’ovaire

< 40 ans < 50 ans < 70 ans < 50 ans < 70 ans

BRCA1 2,4 % 1,2 % 0,23 % 5,16 % 1,95 % BRCA2 2,3 % 1,4 % 1,67 % 0,27 % 1,12 %

Indication d’étude des gènes BRCA

Les indications de tests BRCA chez le cas index reposent sur un certain arbitraire qui est un compromis entre la probabilité d’identifier une mutation BRCA et les capa- cités d’analyse des laboratoires. L’expertise collective INSERM-FNCLCC sur la prise en charge des femmes à haut risque de cancer du sein parue en 1998 avait retenu qu’un test pouvait être proposé si la probabilité de prédisposition du cas index était d’au moins 25 % (16), ce qui correspond à une probabilité de détection d’une muta- tion comprise entre 10 et 16 % selon qu’il s’agit d’une famille de type cancer du sein seul ou cancer du sein et de l’ovaire (prise en compte a) de la contribution de BRCA à 9 % des formes dites héréditaires de cancers du sein et de l’ovaire et de 65 % pour les familles sein seul et b) d’une sensibilité de détection de mutation de 70 %). Ces probabilités de prédisposition peuvent correspondre, à titre d’exemple, aux situa- tions familiales suivantes :

– au moins trois cas de cancer du sein ou de l’ovaire appartenant à la même branche parentale et survenant chez des personnes apparentées au premier ou au second degré ;

– deux cas de cancer du sein chez des apparentées du premier degré dont l’âge au diagnostic d’au moins un cas est inférieur ou égal à 40 ans ;

(8)

– deux cas de cancer du sein chez des apparentés du premier degré dont au moins un cas est masculin ;

– deux cas chez des apparentées du premier degré dont au moins un cas est un cancer de l’ovaire.

Certains proposent une indication de test génétique devant les situations indivi- duelles suivantes (absence d’histoire familiale de cancers du sein et/ou de l’ovaire) : – association d’un cancer du sein et d’un cancer primitif de l’ovaire ;

– cancer du sein de type histologique médullaire (les formes médullaires sont dix fois plus fréquentes en cas de mutation BRCA1) ;

– diagnostic de cancer du sein très indifférencié chez une femme de 40 ans ou moins (17).

Le caractère bilatéral de l’atteinte mammaire n’est pas pris en compte, car le recul est insuffisant pour estimer la valeur prédictive de la présence d’une mutation.

Ces indications seront rediscutées lors de la mise à jour de l’expertise collective INSERM qui devrait être disponible début 2004.

Concernant les tests chez les apparentées d’une famille où une mutation BRCA a été identifiée, il n’y a pas de limitation des indications de prescription. La limite de la prescription n’est pas liée aux capacités du laboratoire mais à la démarche active des apparentées.

Rappelons de plus que les lois de bioéthique encadrent la prescription des tests génétiques, en particulier ceux des apparentés asymptomatiques : « Chez une per- sonne asymptomatique, la prescription d’un examen des caractéristiques géné- tiques ne peut avoir lieu que dans le cadre d’une consultation médicale individuelle qui doit être effectuée par un médecin œuvrant au sein d’une équipe pluridiscipli- naire rassemblant des compétences cliniques et génétiques. Cette équipe doit se doter d’un protocole type de prise en charge et être déclarée au ministre de la Santé selon des modalités fixées par arrêté. » Du fait de la complexité des informations et des enjeux familiaux d’une telle démarche, les groupes de travail comme le groupe génétique et cancer de la FNCLCC recommandent que la prescription chez le cas index ait également lieu dans le cadre d’une consultation de génétique. Ces consul- tations sont multidisciplinaires et intègrent prise en charge psychologique et prise en charge médicale, voire, pour le risque ovarien, prise en charge chirurgicale.

Risques tumoraux et mutations BRCA1 et BRCA2

Au décours immédiat de l’identification des gènes BRCA, les risques tumoraux asso- ciés ont été ré-estimés à partir des familles du BCLC (tableau 1). Les critères de recensement des familles ont été pris en compte dans l’estimation des risques, limi- tant ainsi les biais de recensement et la surestimation des risques. Les valeurs du risque cumulé de cancer du sein associées à une mutation des gènes BRCA sont très élevées, de plus de 80 % à l’âge de 70 ans. Puis ce risque a été ré-estimé à partir d’études dites de population, c’est-à-dire réalisées selon le schéma de l’étude ABC.

Les estimations des risques se sont avérées un peu plus faibles. Une méta-analyse récente des vingt-deux études de ce type a estimé des valeurs de risque proches de celles données par l’analyse de ségrégation de la CASH-study, tout du moins pour

(9)

des risques associés au gène BRCA1 (tableau 1) (18). Les différences d’estimation des risques entre les études de familles et les études de population peuvent refléter l’influence de facteurs modificateurs sur les risques tumoraux de ces gènes. Ces fac- teurs modificateurs peuvent être environnementaux (en prenant aussi en compte les facteurs hormonaux) et/ou génétiques. Il est à noter que le risque de cancer du sein de femmes porteuses d’une mutation BRCA1 et nées après 1930 est multiplié par 2,5 par rapport à celui des femmes nées avant 1930, suggérant effectivement l’influence des facteurs environnementaux sur le risque d’origine génétique (19).

Les mêmes études ont été réalisées pour le risque ovarien et sont résumées dans le tableau 4. Le risque ovarien associé au gène BRCA1 est clairement plus élevé à un âge précoce que celui associé au gène BRCA2.

Une influence de la nature et de la position de la mutation a été recherchée tant pour BRCA1 que pour BRCA2. Le risque ovarien apparaît être multiplié par deux pour une mutation située au milieu du gène BRCA2, dans une région appelée Ovarian Cancer Cluster Region (OCCR), comparé à une mutation située en dehors de cette région (20).

Tableau 4 - Risques de cancer de l’ovaire estimés dans différentes études.

() intervalle de confiance.

BRCA1 BRCA2 BRCA1 BRCA2

(38) (10) Méta-analyse Méta-analyse

de 22 études de 22 études de population de population

(18) (18)

Risque

50 ans 29 % (16-40) 0,4 % (0-1) 13 % (8-18) 1 % (0-3) Risque

70 ans 44 % (28-56) 27 % (0-47) 39 % (22-51) 11 % (4 -18)

Les familles du BCLC ont été également très précieuses pour rechercher une augmentation de risque d’autres cancers. En effet, le taux de cancers chez les appa- rentés de sujets porteurs d’une mutation BRCA a été comparé au nombre de cas attendus compte tenu de l’âge et du pays d’origine. Il existe une augmentation du risque de cancer du pancréas associé à une mutation BRCA2, le risque cumulé à l’âge de 70 ans étant de 2,1 % chez les hommes et de 1,5 % chez les femmes (21). Le risque à 70 ans est de 1,2 % en cas de mutation BRCA1 chez les hommes (22), soit un risque multiplié par un facteur compris entre 3,5 et 2 pour respectivement BRCA2 et BRCA1 par rapport à celui de la population générale. Il existe également une augmentation relativement importante du risque de cancer de la prostate associé au gène BRCA2. Le risque cumulé à 70 ans est de 7,5 %, soit 4,7 fois plus important que le risque de la population générale. Il existe un risque modéré de mélanome en cas de mutation BRCA2 (risque relatif de 2,6 à 70 ans (21, 22).

(10)

Les gènes associés à un syndrome particulier

Le syndrome de Li et Fraumeni

Le syndrome de Li et Fraumeni est, selon sa définition historique, la réunion fami- liale d’un cas index atteint de sarcome survenu avant l’âge de 45 ans et de deux cas de cancer survenus avant l’âge de 45 ans (le plus souvent tumeur cérébrale, cancer du sein, hémopathie, cortico-surrénalo-carcinome), ou un cas de sarcome, quel que soit l’âge au diagnostic, chez deux apparentés dont l’un au moins est apparenté au premier degré avec le cas index et l’autre l’est au premier ou second degré. Ces tumeurs, souvent multiples, sont d’apparition précoce, survenant dans près de 20 % des cas avant l’âge de 15 ans (23). Des mutations constitutionnelles hétérozygotes du gène TP53 (mutation sur l’un des deux allèles TP53), gène clé du cycle cellulaire et de l’apoptose, ont été identifiées dans environ 50 % des familles correspondant à la définition classique du syndrome. Ce syndrome de prédisposition, transmis selon un mode dominant, est à l’origine d’un risque de cancer du sein de l’ordre de 40 % avant l’âge de 45 ans. Moins de 1 % des cas de cancer du sein diagnostiqués avant l’âge de 40 ans sont liés à une mutation TP53. D’autres gènes sont très probablement à l’origine de ce syndrome. Des mutations du gène CHEK2, impliqués dans le cycle cellulaire, ont été récemment découvertes dans de telles situations familiales (24).

Cependant, le rôle de ce gène n’a pas été confirmé (25).

La multiplicité et la diversité des lésions tumorales rendent la prise en charge des sujets porteurs d’une altération de TP53 limitée. Dans cette situation, plus que dans tout autre, la décision d’un test chez un sujet à risque doit être mûrement réflé- chie (26).

La maladie de Cowden ou maladie des hamartomes multiples

La maladie de Cowden est une pathologie très rare touchant environ une personne sur cent mille. Moins de un pour mille des cas de cancer du sein est lié à cette patho- logie. Ce syndrome est caractérisé par la présence de lésions hamartomateuses cuta- nées (Tricholemmomas), de la cavité buccale, de la thyroïde et du tractus digestif.

Les hamartomes correspondent au développement architectural anormal d’un tissu donné. La présence de polypes hamartomateux du côlon est un excellent élément du diagnostic. Chez les femmes, existe dans 50 % des cas, une mastopathie sévère sou- vent associée à une hypertrophie mammaire. Dans plus de la moitié des cas, ces lésions sont associées à un carcinome mammaire. Le gène responsable, PTEN, a été identifié. Il code pour une protéine impliquée dans le contrôle négatif du signal mitotique et dans la cohésion intracellulaire. Le mode de transmission de la maladie de Cowden est, comme pour les situations précédentes, autosomique dominant (27). La prise en charge de cancer du sein est difficile du fait de l’importance de la mastopathie qui, rendant la surveillance difficile, peut conduire à l’indication d’une mammectomie prophylactique.

(11)

La maladie de Peutz-Jeghers ou lentiginose péri-orificielle

La maladie de Peutz-Jeghers est une pathologie très rare touchant, comme la maladie de Cowden, environ une personne sur cent mille. Elle est caractérisée par la présence de taches pigmentées de 1 à 5 mm touchant les muqueuses buccales, vul- vaires, anales, les doigts et les genoux. Ces taches ont tendance à s’atténuer avec l’âge. Il existe des polypes hamartomateux du tractus digestif siégeant le plus sou- vent sur le grêle, le duodénum, l’estomac et parfois sur le côlon. Ces polypes volu- mineux sont à l’origine de syndromes occlusifs, d’hémorragies souvent distillantes.

Le syndrome est transmis selon le mode autosomique dominant. Il existe un risque de tumeurs digestives, du pancréas et de tumeurs mammaires. Une étude récente a estimé que le risque de cancer du sein avant l’âge de 65 ans est de 29 % (IC : 12- 62 %) (28). Un gène a été identifié, STK11, gène codant pour une kinase dont les protéines cibles ne sont pas encore connues. Les mutations de STK11 rendent compte de seulement 50 % des cas de Peutz-Jeghers, suggérant l’existence d’une hétérogénéité génétique (29).

Gènes impliqués dans l’ataxie-télangiectasie

L’ataxie-télangiectasie (AT) est une pathologie héréditaire, transmise selon un mode récessif, qui associe une dégénérescence cérébelleuse, un déficit immunitaire, une hypersensibilité aux radiations ionisantes et une prédisposition aux tumeurs, en particulier hématologiques, apparaissant souvent dès l’enfance. Le gène principale- ment responsable, ATM, code pour une protéine kinase, impliquée dans la détection des cassures double-brin de l’ADN, dans le contrôle du cycle cellulaire et dans la mobilisation de protéines de réparation. Un second gène, MRE11, a été identifié plus récemment ; ses altérations sont à l’origine de moins de 5 % des cas d’AT.

Comme ATM, MRE11 est impliqué dans la réparation des cassures double-brin de l’ADN. Les parents de ces enfants, hétérozygotes ATM (ou MRE11) obligatoires (porteurs d’une mutation sur l’un des deux allèles du gène ATM), présentent une radio-sensibilité in vitro sus-normale et ont un risque de cancer plus important que celui de la population générale. Les femmes ont, en particulier, selon les études les plus récentes, un risque de cancer du sein multiplié par trois (30). Alors que la maladie est rare dans la population (de l’ordre d’un enfant sur cent mille), la fré- quence des hétérozygotes est relativement élevée et est de l’ordre de un pour deux cents. En retenant un risque relatif de cancer du sein de 3, 2 %, des cas de cancers du sein pourraient être liés à une mutation du gène ATM. Ces estimations n’ont néanmoins pas été confirmées lors de la recherche systématique de mutations chez des femmes atteintes de cancer du sein. Le manque de puissance des études et le type de mutations, pas toujours exploré par des méthodes standards, pourraient expli- quer ces résultats discordants. Aujourd’hui, l’étude du gène ATM n’est faite que dans un cadre de recherche. Une étude de cohorte d’apparentées d’enfants atteints a été mise en place au niveau français et européen en 2003 ; une surveillance mammogra- phique biennale à partir de l’âge de 40 ans est proposée (N. Andrieu, Institut Curie et Inserm EMI 00 06).

(12)

Les études cas-témoins ou de cohortes

Une autre façon d’identifier des facteurs de prédisposition est la comparaison de la fréquence d’un allèle d’un gène donné entre un groupe de femmes atteintes et un groupe de femmes indemnes appariées, avec les cas pour l’âge et l’origine ethnique.

Les allèles étudiés sont en général des polymorphismes, c’est-à-dire des variants géniques dont la fréquence est d’au moins 1 % dans la population générale. Les gènes les plus étudiés codent pour des enzymes de détoxication des agents muta- gènes (CYTP450, GSTP1, GSTM1). De très nombreuses études ont été faites, avec des résultats souvent non significatifs et parfois discordants. Alison Dunning a fait en 1999 une revue exhaustive de ces études et une méta-analyse lorsque plusieurs études ont testé le même allèle (31). Retenons les variants principaux suivants.

L’allèle Val105 du gène GSTP1 confère un risque relatif (RR) de 1,60 par rapport aux non porteurs (p = 0,02) ; l’allèle Pro72 du gène TP53 confère un RR de 1,27 (p = 0,03)1. Enfin, une délétion homozygote du gène GSTM1 confère un RR de 1,33 chez les femmes après la ménopause (p = 0,04). Influençant peu le risque et, par là, la prise en charge des patientes, aujourd’hui ces résultats ne sont pas pris en compte dans la pratique clinique. Des études reposant sur de grands effectifs sont en cours pour examiner l’effet conjoint de ces facteurs, ainsi que leurs éventuelles interac- tions avec des facteurs de l’environnement (prise de contraceptifs oraux, de THS).

Il est possible que des situations relativement simples combinant deux variants soient à l’origine de risques élevés et donc puissent expliquer certaines formes fami- liales non associées à une mutation de BRCA1 ou BRCA2.

Estimation du risque de cancer du sein devant une histoire familiale

En pratique clinique, il arrive bien souvent que l’on soit en face d’une patiente qui présente une ou plusieurs apparentées atteintes de cancer du sein (et plus rarement de cancer de l’ovaire). Lorsqu’un test génétique n’est pas indiqué, ou lorsqu’aucune mutation n’a été identifiée dans la famille, il faut cependant évaluer le plus précisé- ment possible le risque de cancer du sein de cette femme. Il faut noter que nous ne disposons pas aujourd’hui de modèles satisfaisants qui nous permettent d’évaluer le risque tumoral résiduel lorsqu’aucune mutation n’a été identifiée dans la famille.

Par prudence, nous proposons de retenir que le risque des apparentées indemnes reste celui donné par les modèles présentés dans les lignes qui suivent.

Les enjeux de ces calculs de risque sont multiples : nous en citerons deux. Le pre- mier est celui du dépistage du cancer du sein. En France, le dépistage organisé est actuellement proposé à partir de l’âge de 50 ans et ce, tous les deux ans, jusqu’à l’âge de 74 ans. Quand le contexte familial doit-il orienter une jeune femme vers un dépistage plus précoce ? Ce dépistage doit-il être plus fréquent ? Le deuxième enjeu

1) Il s’agit ici d’un variant fréquent de TP53 qui n’inactive pas totalement la protéine p53 correspondante et non d’une mutation inactivatrice à l’origine du syndrome de Li et Fraumeni

(13)

est celui de la prise en charge de la ménopause. Actuellement, la prescription d’un traitement hormonal de la ménopause (THM) doit faire l’objet d’une stratégie bénéfices-risques et d’une information très complète. Il est donc utile d’évaluer l’amplitude du risque de cancer du sein conféré à une femme associé à son histoire familiale. Néanmoins, la nature de l’interaction entre risque familial et risque hor- monal reste insuffisamment connue et rend la prise en charge du risque hormonal difficile.

Deux types d’études ont examiné le risque de cancer du sein associé aux antécé- dents familiaux :

– les études cas-témoins ou de cohortes ;

– les études de ségrégation dont on a vu plus haut le principe.

Les études cas-témoins ou de cohortes ont permis d’estimer que le risque de développer un cancer du sein d’une femme dont la mère ou la sœur, voire la fille, a été atteinte de cancer du sein, est multiplié par environ deux par rapport à celui d’une femme de la population générale. Ces études sont en général limitées à l’esti- mation du risque associé à la prévalence de cancer du sein parmi les premiers degrés d’une femme atteinte. Une méta-analyse portant sur 52 études a été publiée récem- ment (méta-analyse d’Oxford) (32). C’est en partie sur ces résultats que nous nous appuierons (tableau 5). A la différence des études cas-témoins, les études de ségré- gation permettent, sous l’hypothèse d’un modèle de transmission génétique déter- miné a priori, de calculer les risques tumoraux quelle que soit la situation familiale (2, 33-35). L’utilisation en pratique courante des modèles de ségrégation n’est cependant pas simple ; des tables de risque ont été établies en prenant en compte les principales situations familiales rencontrées, ainsi que les âges au diagnostic des apparentées atteintes : une apparentée au premier degré, une apparentée au second degré, deux apparentées au premier degré, une mère atteinte et une tante maternelle atteinte, un ou deux cas de cancers de l’ovaire, une apparentée atteinte de cancer du sein et une apparentée atteinte de cancer de l’ovaire (tableaux 6-11).

(14)

Tableau 5 - Risque cumulé sur dix ans de cancer du sein chez une femme ayant une appa- rentée au premier degré atteinte de cancer du sein, d’après la méta-analyse d’Oxford (32).

Du risque relatif (RR) au risque absolu (RA) : de la méta-analyse d’Oxford aux données inci- dence France entière, 1995. Les risques absolus ont été calculés en multipliant les RA France entière par les RR issus de la méta-analyse d’Oxford. Entre parenthèses, l’intervalle de confiance pour un = p : 0,01. En grisé, les situations pour lesquelles la surveillance mammo- graphique annuelle est proposée. Elle commence au plus tôt à 30 ans. En souligné, situation discordante avec la CASH study. Lorsque le diagnostic a été porté entre 40 et 49 ans chez l’ap- parentée atteinte, nous proposons que le suivi débute cinq ans avant ce diagnostic : i.e. 35 ans pour un diagnostic à 40 ans ; 36 ans pour un diagnostic à 41 ans. Lorsque le diagnostic a été porté après 60 ans, nous proposons que le suivi débute dès l’âge de 40 ans.

Risque T sein en fonction de l’âge de l’apparentée à risque

Âge au < 40 ans 40-49 ans 50-59 ans 60 ans-79 ans

diagnostic RA population : RA population : RA population : RA population :

du premier 0,59 % 1,80 % 2,52 % 5,25 %

degré atteint

< 40 ans RR : 5,7 (2,7-11,8) RR : 3,0 (1,8-4,9) RR : 2,0 (1,2 - 3,4) RR : 1,4 (0,9 – 2,1) RA : 3,4 % (1,6-7) RA : 5,4 % (3,2-7,9) RA : 5 % (3 – 8,6) RA : 7,4 % (4,7– 11) 40-49 ans RR : 2,9 (1,9-4,4) RR : 2,0 (1,5-2,8) RR : 2,2 (1,6 – 3) RR : 1,4 (1,0 – 2,0)

RA : 1,7 % (1,1-2,6) RA : 3,6 % (2,7-5) RA : 5,5 % (4 – 7,6) RA : 7,4 % (5,2– 10) 50-59 ans RR : 2,8 (1,7-4,5) RR : 2,3 (1,7-3,2) RR : 1,6 (1,2 – 2,1) RR : 1,5 (1,2 – 2,0)

RA : 1,7 % (1-2,7) RA : 4,1 % (2,7-5,8) RA : 4 % (3 – 5,3) RA : 7,9 % (6,3– 10) 60-79 ans RR : 2,0 (1,2-3,2) RR : 1,7 (1,3-2,1) RR : 1,6 (1,3 – 2,0) RR : 1,4 (1,2 – 1,7)

RA : 1,2 % (0,7-1,9) RA : 3,1 % (2,3-3,8) RA : 4 % (3,3 - 5) RA : 7,4 % (6,3- 8,9)

(15)

Tableau 6 - Risque cumulé sur dix ans de cancer du sein chez une femme ayant une appa- rentée au premier degré atteinte de cancer du sein, d’après la CASH study (35).

Le risque relatif (RR) a été établi à partir des paramètres de la CASH study (risque tumoral des femmes prédisposées et données d’incidence des cancers de la population américaine des années quatre-vingts, soit < 40 ans : 0,27 % ; 40-49 ans : 1,11 % ; 50-59 ans : 1,37 % ; 60-69 ans : 2,2 %). Les risques absolus ont été calculés en multipliant les RA 1995 de la population française par les RR issus de la CASH study. En grisé, les situations pour lesquelles la sur- veillance mammographique annuelle est proposée. Elle commence au plus tôt à 30 ans. En souligné, situation discordante avec la méta-analyse d’Oxford. Lorsque le diagnostic a été porté entre 40 et 49 ans chez l’apparentée atteinte, nous proposons que le suivi débute cinq ans avant ce diagnostic : i.e. 35 ans pour un diagnostic à 40 ans ; 36 ans pour un diagnostic à 41 ans. Lorsque le diagnostic a été porté après 60 ans, nous proposons que le suivi débute dès l’âge de 40 ans.

Risque T sein en fonction de l’âge de l’apparentée à risque

Âge au < 40 ans 40-49 ans 50-59 ans 60 ans-69 ans

diagnostic Risque pop : Risque pop : Risque pop : Risque pop :

du premier 0,59 % 1,80 % 2,52 % 2,73%

degré atteint

20-29 ans RR 9,2 RR 3,4 RR 3,9 RR 2,5

RA 5,4 % RA 6,1 % RA 9,8 % RA 6,8%

30-39 ans RR 6,3 RR 2,4 RR 3,1 RR 2,0

RA 3,7 % RA 4,3 % RA 7,8 % RA 5,5%

40-49 ans RR 4,4 RR 1,8 RR 2,3 RR 1,7

RA 2,6 % RA 3,2 % RA 5,8 % RA 4,6%

50-59 ans RR 3,0 RR 1,4 RR 1,9 RR 1,5

RA 1,7 % RA 2,5 % RA 4,8 % RA 4,1%

60-69 ans RR 2,2 RR 1,1 RR 1,6 RR 1,4

RA 1,3 % RA 2 % RA 4 % RA 3,8%

70-79 ans RR 1,8 RR 1,0 RR 1,4 RR 1,2

RA 1,1 % RA 1,8 % RA 3,5 % RA 3,3%

(16)

Tableau 7 - Risque sur dix ans de cancer du sein chez une femme ayant une apparentée au second degré atteinte de cancer du sein, d’après la CASH study (35).

Les risques relatifs (RR) ont été établis à partir des paramètres de la CASH study (risques tumoraux des femmes prédisposées et données d’incidence des cancers de la population amé- ricaine des années quatre-vingts, soit < 40 ans : 0,27 % ; 40-49 ans : 1,11 % ; 50-59 ans : 1,37 % ; 60-69 ans : 2,2 %). Les risques absolus (RA) ont été calculés en multipliant les RA 1995 de la population française par les RR de la CASH-Study. En grisé, les situations pour les- quelles la surveillance mammographique annuelle est proposée. Elle commence au plus tôt à 30 ans.

Risque T sein en fonction de l’âge de l’apparentée à risque

Âge au < 40 ans 40-49 ans 50-59 ans 60 ans-69 ans

diagnostic Risque pop : Risque pop : Risque pop : Risque pop :

du second 0,59 % 1,80 % 2,52 % 2,73 %

degré

20-29 ans RR 5,2 RR 1,9 RR 2,5 RR 1,8

RA 3,1 % RA 3,4 % RA 6,3 % RA 4,9 %

30-39 ans RR 3,7 RR 1,5 RR 2,1 RR 1,5

RA 2,2 % RA 2,7 % RA 5,3 % RA 4,1 %

40-49 ans RR 2,6 RR 1,3 RR 1,7 RR 1,4

RA 1,5 % RA 2,3 % RA 4,3 % RA 3,8 %

50-59 ans RR 2,2 RR 1,0 RR 1,5 RR 1,3

RA 1,3 % RA 1,8 % RA 3,8 % RA 3,6 %

60-69 ans RR 1,8 RR 1,0 RR 1,5 RR 1,3

RA 1,1 % RA 1,8 % RA 3,8 % RA 3,6 %

70-79 ans RR 1,5 RR 1,0 RR 1,4 RR 1,2

RA 0,9 % RA 1,8 % RA 3,5 % RA 3,2 %

(17)

Tableau 8 - Risque cumulé sur dix ans de cancer du sein lorsque deux apparentées au premier degré sont atteintes.

Tableau établi à partir de la CASH study (35). Les risques relatifs (RR) ont été établis à partir des paramètres de la CASH study (risques tumoraux des femmes prédisposées et données d’incidence des cancers de la population américaine des années quatre-vingts, soit < 40 ans : 0,27 % ; 40-49 ans : 1,11 % ; 50-59 ans : 1,3 % ; 60-69 ans : 2,2 %). Les risques absolus (RA) ont été calculés en multipliant les RA 1995 de la population française par les RR de la CASH study. En grisé, les situations pour lesquelles la surveillance mammographique annuelle est proposée.

Risque T sein en fonction de l’âge de l’apparentée à risque

Âge au 39 ans 40-49 ans 50-59 ans 60 ans-69 ans

Deuxième Risque pop : Risque pop : Risque pop : Risque pop :

cas apparenté 0,59 % 1,80 % 2,52 % 2,73 %

1erdegré

Âge au diagnostic du premier cas : 20-29 ans

20-29 ans RR 25,6 RR 8,7 RR 9,2 RR 5,3

RA 15,1 % RA 15,7 % RA 23,7 % RA 14,5 %

30-39 ans RR 24,4 RR 8,2 RR 8,9 RR 5,1,

RA 14,4 % RA 14,7 % RA 22,4 % RA 13,9 %

40-49 ans RR 22,0 RR 7,7 RR 8,4 RR 4,8

RA 13,3 % RA 13,9 % RA 21,2 % RA 13 %

50-59 ans RR 20,0 RR 7,0 RR 7,7 RR 4,4

RA 12 % RA 12,6 % RA 19,4 % RA 12 %

60-69 ans RR 17,8 RR 6,2 RR 6,8 RR 3,9

RA 10,5 % RA 11,2 % RA 17,1 % RA 10,8 %

70-79 ans RR 15,2 RR 5,2 RR 5,8 RR 3,5

RA 9 % RA 9,4 % RA 14,6 % RA 9,6 %

Âge au diagnostic du premier cas : 30- 39 ans

30-39 ans RR 23,0 RR 7,7 RR 8,5 RR 3,0

RA 13,6 % RA 13,9 % RA 21,5 % RA 8,2 %

40-49 ans RR 20,7 RR 7,0 RR 7,7 RR 2,8

RA 12,2 % RA 12,6 % RA 19,3 % RA 7,7 %

50-59 ans RR 17,8 RR 6,1 RR 6,8 RR 2,6

RA 10,5 % RA 11 % RA 17,1 % RA 7,1 %

60-69 ans RR 14,8 RR 5,0 RR 5,7 RR 2,3

RA 8,7 % RA 9,1 % RA 14,5 % RA 6,3 %

70-79 ans RR 11,8 RR 4,0 RR 4,8 RR 2,0

RA 7 % RA 7,3 % RA 12,1 % RA 5,6 %

(18)

Âge au diagnostic du premier cas : 40- 49 ans

40-49 ans RR 17,7 RR 6,2 RR 6,8 RR 4,0

RA 10,5 % RA 11,2 % RA 17,1 % RA 10,9 %

50-59 ans RR 14,4 RR 5,1 RR 5,7 RR 3,4

RA 8,5 % RA 9,2 % RA 14,3 % RA 9,3 %

60-69 ans RR 11,1 RR 4,0 RR 4,7 RR 2,9

RA 6,5 % RA 7,3 % RA 11,8 % RA 7,8 %

70-79 ans RR 8,5 RR 3,2 RR 3,7 RR 2,4

RA 5,0 % RA 5,7 % RA 9,2 % RA 6,6 %

Âge au diagnostic du premier cas : 50- 59 ans

50-59 ans RR 11,0 RR 4,0 RR 4,6 RR 2,8

RA 6,6 % RA 7,3 % RA 11,6 % RA 7,7 %

60-69 ans RR 8,1 RR 3,0 RR 3,6 RR 2,4

RA 4,8 % RA 5,5 % RA 9 % RA 6,5 %

70-79 ans RR 5,9 RR 2,3 RR 2,8 RR 2,0

RA 3,2 % RA 4,2 RA 7,2 % RA 5,5 %

Âge au diagnostic du premier cas : 60- 69 ans

60-69 ans RR 5,9 RR 2,2 RR 2,9 RR 1,9

RA 3,5 % RA 4 % RA 7,2 % RA 5,2 %

70-79 ans RR 4,4 RR 1,6 RR 2,3 RR 1,7

RA 2,6 % RA 2,9 % RA 5,7 % RA 4,6 %

Âge au diagnostic du premier cas : 70- 79 ans

70-79 ans RR 3,0 RR 1,3 RR 1,9 RR 1,4

RA 1,8 % RA 2,4% RA 4,8 % RA 4 %

(19)

Tableau 9 - Risque de cancer du sein lorsque une mère et une tante maternelle sont atteintes.

Tableau établi à partir de la CASH study (35).

Les risques relatifs (RR) ont été établis à partir des paramètres de la CASH study (risques tumoraux des femmes prédisposées et données d’incidence des cancers de la population amé- ricaine des années quatre-vingts, soit < 40 ans : 0,27 % ; 40-49 ans : 1,11 % ; 50-59 ans : 1,37 % ; 60-69 ans : 2,2 %). Les risques absolus (RA) ont été calculés en multipliant les RA 1995 de la population française par les RR de la CASH-study. En grisé, les situations pour les- quelles la surveillance mammographique annuelle est proposée.

Risque T sein en fonction de l’âge de l’apparentée à risque

Âge au 39 ans 40-49 ans 50-59 ans 60 ans-69 ans

dg tante Risque pop : Risque pop : Risque pop : Risque pop :

maternelle 0,59 % 1,80 % 2,52 % 2,73 %

Âge au diagnostic mère : 20-29 ans

20-29 ans RR 23,7 RR 8,0 RR 8,7 RR 5,0

RA 14 % RA 14,4 % RA 21,9 % RA 13,5%

30-39 ans RR 22,9 RR 7,7 RR 8,5 RR 4,8

RA 13,5 % RA 13,9 % RA 21,4 % RA 13,2%

40-49 ans RR 21,1 RR 7,5 RR 8,0 RR 4,8

RA 12,6 % RA 13,6 % RA 20,2 % RA 12,6%

50-59 ans RR 20,0 RR 6,7 RR 7,5 RR 4,3

RA 11,8 % RA 12,1% RA 18,9 RA 11,8%

60-69 ans RR 17,4 RR 6,1 RR 6,6 RR 4,0

RA 10,3 % RA 11 % RA 16,7 % RA 10,8%

70-79 ans RR 14,8 RR 5,2 RR 5,8 RR 3,5

RA 8,7 % RA 9,4 % RA 14,6 % RA 9,6%

Âge au diagnostic mère : 30-39 ans

20-29 ans RR 22,6 RR 7,7 RR 8,4 RR 4,8

RA 13,3 % RA 13,9 % RA 21,2 % RA 13%

30-39 ans RR 21,5 RR 7,3 RR 8,0 RR 4,6

RA 12,7 % RA 13,1 % RA 20,2 % RA 12,5%

40-49 ans RR 19,6 RR 6,7 RR 7,4 RR 4,3

RA 11,6 % RA 12,1 % RA 18,6 % RA 11,7%

50-59 ans RR 17,0 RR 5,9 RR 6,6 RR 3,9

RA 10,1 % RA 10,7 % RA 16,7 % RA 10,7%

60-69 ans RR 14,4 RR 5,0 RR 5,7 RR 3,4

RA 8,5 % RA 8,9 % RA 14,3 % RA 9,2%

70-79 ans RR 11,5 RR 4,0 RR 4,8 RR 2,9

RA 6,8 % RA 7,3 % RA 12,1 % RA 7,9 %

(20)

Âge au diagnostic mère : 40-49 ans

20-29 ans RR 21,0 RR 7,2 RR 7,9 RR 4,6

RA 12,4 % RA 13 % RA 19,9 % RA 12,5 %

30-39 ans RR 19,0 RR 6,6 RR 7,3 RR 4,2

RA 11,4 % RA 11,8 % RA 18,4 RA 11,4 %

40-49 ans RR 17,0 RR 5,7 RR 6,5 RR 3,8

RA 10 % RA 10,4 % RA 16,4 % RA 10,3

50-59 ans RR 14,0 RR 4,9 RR 5,5 RR 3,3

RA 8,3 % RA 8,8 % RA 13,8 % RA 9 %

60-69 ans RR 11,0 RR 3,9 RR 4,4 RR 2,8

RA 6,6 % RA 7 % RA 11,1 % RA 7,7 %

70-79 ans RR 8,1 RR 3,0 RR 3,6 RR 2,4

RA 4,8 % RA 5,5 % RA 9,2 % RA 6,5 %

Âge au diagnostic mère : 50-59 ans

20-29 ans RR 18,8 RR 6,4 RR 7,2 RR 4,1

RA 11,1 % RA 11,5 % RA 18,1 % RA 11,3 %

30-39 ans RR 16,3 RR 5,7 RR 6,4 RR 3,7

RA 9,6 % RA 10,2 % RA 16 % RA 10,1 %

40-49 ans RR 13,3 RR 4,8 RR 5,3 RR 3,2

RA 7,8 % RA 8,6 % RA 13,4 % RA 8,8 %

50-59 ans RR 10,3 RR 3,8 RR 4,4 RR 2,7

RA 6,1 % RA 6,8 % RA 11 % RA 7,4 %

60-69 ans RR 7,8 RR 2,9 RR 3,5 RR 2,3

RA 4,6 % RA 5,2 % RA 8,8 % RA 6,2 %

70-79 ans RR 5,9 RR 2,2 RR 2,8 RR 1,9

RA 3,5 % RA 3,9 % RA 7 % RA 5,3 %

Âge au diagnostic mère : 60-69 ans

20-29 ans RR 16,0 RR 5,5 RR 6,0 RR 3,6

RA 9,4 % RA 9,9 % RA 15,3 % RA 9,8%

30-39 ans RR 13,0 RR 4,6 RR 5,2 RR 3,1

RA 7,7 % RA 8,3 % RA 13,1 % RA 8,6%

40-49 ans RR 10,0 RR 3,6 RR 4,2 RR 2,6

RA 5,9 % RA 6,5 % RA 10,7 % RA 7,2 %

50-59 ans RR 7,4 RR 2,8 RR 3,3 RR 2,2

RA 4,4 % RA 5 % RA 8,3 % RA 6,1 %

60-69 ans RR 5,5 RR 2,0 RR 2,7 RR 1,9

RA 3,3 % RA 3,7 % RA 6,8 % RA 5,1 %

70-79 ans RR 4,0 RR 1,6 RR 2,2 RR 1,6

RA 2,4 % RA 2,9 % RA 5,5 % RA 4,3 %

(21)

Âge au diagnostic mère : 70-79 ans

20-29 ans RR 12,6 RR 4,3 RR 5,0 RR 3,0

RA 7,4 % RA 7,8 % RA 12,7 % RA 8,3 %

30-39 ans RR 9,6 RR 3,5 RR 4,1 RR 2,6

RA 5,7 % RA 6,3 % RA 10,3 % RA 7,1 %

40-49 ans RR 7,0 RR 2,7 RR 3,2 RR 2,2

RA 4,1 % RA 4,9 % RA 8,1 % RA 6 %

50-59 ans RR 5,2 RR 2,0 RR 2,5 RR 1,8

RA 3,1 % RA 3,6 % RA 6,3 % RA 5 %

60-69 ans RR 3,7 RR 1,5 RR 2,1 RR 1,5

RA 2,2 % RA2,8 % RA 5,3 % RA 4,2 %

70-79 ans RR 3,0 RR 1,2 RR 1,8 RR 1,4

RA 1,8 % RA 2,1 % RA 4,6 % RA 3,8 %

Tableau 10 - Risque de cancer du sein lorsqu’une apparentée ou deux de premier degré est (sont) atteinte(s) de cancer de l’ovaire (33).

Les RR ont été établis à partir des paramètres de la CASH study (risque tumoral des femmes prédisposées et données d’incidence des cancers de la population américaine des années quatre-vingts, soit < 40 ans : 0,2 7 % ; 40-49 ans : 1,11 % ; 50-59 ans : 1,37 % ; 60-69 ans : 2,2 %). Les risques absolus (RA) ont été calculés en multipliant les RA 1995 de la population française par les RR de la CASH study. En grisé, les situations pour lesquelles la surveillance mammographique annuelle est proposée.

Risque T sein en fonction de l’âge de l’apparentée à risque

< 40 ans 40-49 ans 50-59 ans 60 ans-69 ans

Risque pop : Risque pop : Risque pop : Risque pop :

0,59 % 1,80 % 2,52 % 2,73 %

Une

apparentée RR 3,7 RR 1,4 RR 2,0 RR 1,5

atteinte RA 2,2 % RA 2,52 % RA 5,2 % RA 4,1 %

ovaire

Deux

apparentées RR 13,7 RR 4,8 RR 5,4 RR 3,3

atteinte RA 8,1% RA 8,6 % RA 13,6 % RA 8,9 %

ovaire

(22)

Tableau 11 - Risque de cancer du sein lorsqu’une apparentée de premier degré est atteinte de cancer de l’ovaire et une autre de cancer du sein (33).

Les RR ont été établis à partir des paramètres de la CASH study (risque tumoral des femmes prédisposées et données d’incidence des cancers de la population américaine des années quatre-vingts, soit < 40 ans : 0,27 % ; 40-49 ans : 1,11 % ; 50-59 ans : 1,37 % ; 60-69 ans : 2,2 %). Les risques absolus (RA) ont été calculés en multipliant les RA 1995 de la population française par les RR de la CASH study. En grisé, les situations pour lesquelles la surveillance mammographique annuelle est proposée.

Risque T sein en fonction de l’âge de l’apparentée à risque

Âge Dg < 40 ans 40-49 ans 50-59 ans 60 ans-69 ans

cancer Risque pop : Risque pop : Risque pop : Risque pop :

sein 0,59 % 1,80 % 2,52 % 2,73 %

20-29 ans RR 21,1 RR 7,1 RR 7,9 RR 4,5

RA 12,5 % RA 12,8 % RA 19,9 % RA 12,3 %

30-39 ans RR 18,5 RR 6,5 RR 7,1 RR 4,1

RA 10,9 % RA 11,7 % RA 17,8 % RA 11,2 %

40-49 ans RR 15,5 RR 5,5 RR 6,1 RR 3,6

RA 9,1 % RA 9,9 % RA 15,4 % RA 9,8 %

50-59 ans RR 12,6 RR 4,3 RR 5,0 RR 3,0

RA 7,4 % RA 7,7 % RA 12,6 % RA 8,3 %

60-69 ans RR 9,3 RR 3,4 RR 4,0 RR 2,5

RA 5,5 % RA 6,1 % RA 10,1 % RA 6,9 %

70-79 ans RR 7,0 RR 2,6 RR 3,1 RR 2,2

RA 4,1 % RA 4,7 % RA 7,8 % RA 5,8 %

Concernant l’indication du dépistage mammographique, nous proposons de prendre pour principe que celui-ci commence lorsque le niveau de risque absolu de cancer du sein d’une femme pour les dix ans à venir atteint le seuil critique corres- pondant à celui des femmes de 50 ans de la population générale chez lesquelles débute le dépistage organisé. Les données récentes d’incidence sur la France entière (1995) ont permis d’estimer que le risque entre 50 et 59 ans est de 2,52 % (36).

Concernant le rythme de surveillance, il est retenu, compte tenu de l’évolutivité des lésions chez les femmes jeunes, que si une surveillance est mise en œuvre avant 50 ans, elle doit l’être selon un rythme annuel. Nous ne discutons pas ici des modalités de l’imagerie (place de l’échographie, de l’IRM) (l’article de Martine Meunier).

Pour les femmes dont l’histoire familiale est limitée à la présence d’une appa- rentée au premier degré atteinte d’un cancer du sein, nous avons repris les résultats de la méta-analyse d’Oxford qui a porté sur près de 60 000 cas et 100 000 témoins.

Cette étude a examiné le risque relatif de cancer du sein des femmes âgées de moins de 40 ans, de 40 à 49 ans, de 50 à 59 ans et de plus de 60 ans dont une apparentée de premier degré a été atteinte de cancer du sein et dont l’âge au diagnostic varie de moins de 40 ans à 79 ans (tableau 5). Prenant en compte les données françaises d’in-

(23)

cidence par tranche de dix ans, nous avons estimé le risque absolu de cancer du sein correspondant (36). D’après ce tableau, on peut retenir qu’une femme dont une apparentée au premier degré a été atteinte avant l’âge de 40 ans a un risque à 40 ans de 3,4 %. Il est donc justifié de surveiller cette jeune femme dès l’âge de 30 ans, puisque son risque absolu dépasse le seuil choisi de 2,52 %. En revanche, si l’appa- rentée au premier degré a été atteinte entre 40 et 49 ans, le risque jusqu’à l’âge de 40 ans de la femme à risque (âgée de 30 ans) est de 1,7 %, ne conduisant donc pas en principe à une surveillance avant 40 ans. En revanche, la surveillance devra débuter à 40 ans, le risque dans les dix ans étant estimé à 3,6 %. Au-delà de 50 ans, la sur- veillance sera toujours mise en œuvre, l’âge au dépistage dans la population géné- rale étant atteint.

Concernant les situations familiales un peu plus complexes citées plus haut, nous avons adapté les tables de la CASH study aux données d’incidence française (tableaux 6-11). Ces tableaux sont donnés à titre indicatif. Ils devraient permettre d’avoir une attitude reproductible d’une situation familiale à l’autre. Les deux approches utilisant la méta-analyse d’Oxford et la CASH study aboutissent à des résultats similaires quant à l’indication de dépistage, sauf pour une femme avant 40 ans dont une apparentée au premier degré a été atteinte entre 40 et 49 ans : le risque est de 1,7 % pour la première et de 2,6 % pour la seconde, soit une valeur légère- ment supérieure au seuil critique pour lequel on recommanderait une surveillance dès 30 ans. Nous proposons de suivre l’attitude empirique retenue dans la pratique médicale : débuter la surveillance cinq ans avant le diagnostic de l’apparentée atteinte. Si le diagnostic est porté à 40 ans, la surveillance débuterait à 35 ans.

Comme on le verra dans les tableaux 8-11, le fait d’avoir deux apparentées au pre- mier degré atteintes de cancer du sein ou une mère et une tante maternelle, ou encore deux apparentées atteintes d’un cancer du sein et d’un cancer de l’ovaire, conduit à proposer une surveillance dès l’âge de 30 ans, quel que soit l’âge des femmes atteintes (sauf dans les tranches 70-79 ans).

Certains éléments de l’histoire familiale peuvent néanmoins modifier les risques, mais restent difficiles à prendre en compte : âge des femmes indemnes, atteintes mammaires bilatérales, atteinte de type médullaire ou grade histo-pronos- tique élevé. Enfin, les risques tumoraux sont probablement à moduler en prenant en compte les facteurs de risque classiques (âge précoce des premières règles, absence de grossesse ou grossesse tardive, âge tardif de la ménopause). Il n’y a pas aujourd’hui de modèle qui intègre de façon satisfaisante les données familiales et les facteurs de risque individuel. Le modèle de Gail est souvent cité (37), mais la prise en compte des antécédents familiaux est insuffisante. De plus, il faudrait adapter ce modèle en utilisant des risques estimés à partir de la population française. L’analyse de cohortes françaises comme la cohorte E3N, cohorte de 100 000 femmes suivies depuis douze ans et coordonnée par Françoise Clavel (institut Gustave-Roussy, Inserm X U521) devrait permettre d’estimer ces risques et de valider de tels modèles.

Riferimenti

Documenti correlati

Lhommé Catherine Service d’oncologie médicale Institut Gustave Roussy 39, rue Camille Desmoulins 94805 Villejuif.. Mergui Jean-Luc 60,

Tout en reconnaissant les efforts déployés par les juridictions internes dans leur enquête, la Cour note que le manque de coopération de la police, ainsi que le fait que

La prise en charge psychiatrique est accusée d’être peu efficace, insuffisamment rigoureuse et donc sujette aux « effets de mode » en matière thérapeutique. De ce point de

« désadaptées », ce qui ne paraît pas recouvrir toutes les hypothèses de trouble mental. Or, ces procédures de jugement rapides semblent concerner par priorité une

Il s'empresse d'évoquer à toute personne qui veut bien l'entendre sa biographie mouvementée et notamment la maltraitance infantile dont il a été victime de la part de

Et comme l’accord de coopération a considérablement réduit la mission de traitement des équipes intra- pénitentiaires, les délinquants sexuels, souvent, ne s’engagent dans un

L es conduites suicidaires en milieu carcéral ne parais- sent à terme pouvoir être déliées des représentations individuelles et collectives attachées au sujet détenu..

Le dépistage du risque de syndrome de sevrage à l'alcool, à l'incarcération,et la prise en charge globale des addictions nécessitent que l'infirmière et le