Diagnostica per immagini delle demenze
Giovanni B. Frisoni, Alberto Beltramello, Enrico Piovan, Stefano Perini
Introduzione: la diagnosi positiva e il valore
diagnostico aggiunto della diagnostica per immagini
L’approccio tradizionale all’uso clinico della neuroimmagine strutturale nel paziente con decadimento cognitivo è di esclusione, ovvero per escludere la presenza di condizioni intracraniche occupanti spazio potenzialmente trattabili (es. idrocefalo normoteso, meningioma, ematoma subdurale, ecc.). Gli studiosi nazionali e internazionali concor- dano ormai nel ritenere che l’indagine di imaging strutturale, anche se viene utilizza- ta solo a titolo di esclusione, debba essere effettuata in tutti i pazienti con decadimen- to cognitivo, poiché l’esame clinico non è in grado di identificare il 100% dei pazienti con condizioni intracraniche trattabili [1]. Questa è stata anche la conclusione del Qua- lity Standards Subcommittee della American Academy of Neurology, che nel 2001 rac- comandava “structural neuroimaging with either a noncontrast CT or MR scan in the rou- tine initial evaluation of patients with dementia” e assegnava a questa indicazione un livello di “Guideline”, ovvero di dimostrata appropriatezza [2].
Recentemente, l’evoluzione tecnologica degli scanner di risonanza magnetica (RM) e tomografia computerizzata (TC) ha consentito di ottenere modelli tridimensionali del cervello di finezza anatomica eccezionale, tale da svelare anche lievi modificazioni strutturali atrofiche del parenchima. Poiché malattie neurodegenerative diverse colpi- scono regioni cerebrali diverse, è diventato quindi possibile riconoscere il profilo di atrofia specifico di una data malattia. Questo approccio positivo, o di inclusione, è molto più largamente informativo di quello di esclusione, che fornisce informazione diagno- stica positiva in una infima minoranza di casi [1].
Le informazioni che il medico clinico e il radiologo devono ottenere dalla neuroim-
magine del paziente con decadimento cognitivo sono rappresentate da: atrofia tempo-
rale mesiale, danno vascolare sottocorticale, deficit perfusionali/metabolici focali. L’a-
trofia temporale mesiale è rilevante in quanto è particolarmente spiccata nella malat-
tia di Alzheimer, non è presente nelle persone senza deficit cognitivo ed è relativamente
modesta nelle demenze non alzheimeriane (a eccezione della malattia di Pick). Per que-
sto, l’atrofia temporale mesiale è un elemento utile nella diagnosi categoriale di malat-
tia di Alzheimer. Il danno vascolare sottocorticale è in grado di determinare di per sé
decadimento cognitivo, nonché di modificare la manifestazione e la storia naturale di
un decadimento cognitivo di origine neurodegenerativa, ed è quindi un elemento utile
sia per la diagnosi categoriale di demenza vascolare sottocorticale che per la diagnosi
sindromica della quota di danno vascolare. I deficit perfusionali/metabolici focali sono
elementi utili per la conferma del sospetto diagnostico di alcune forme di demenza
neurodegenerativa caratterizzate da danno localizzato ad aree cerebrali specifiche, come la degenerazione lobare frontotemporale nelle sue varianti di afasia progressiva (danno temporale anteriore sinistro), demenza semantica (danno temporale posteriore sini- stro) e demenza frontale (danno frontopolare).
La diagnosi differenziale delle demenze segue un percorso non significativamente diverso da quello della maggior parte delle altre malattie, consistente nella raccolta di informazioni (anamnestiche, cliniche e strumentali) che aumentano progressivamen- te la probabilità di una diagnosi diminuendo contemporaneamente la probabilità di altre diagnosi concorrenti. La raccolta delle informazioni si ferma quando il medico ritiene di aver superato una soglia critica di certezza che gli permette di formulare la dia- gnosi con il maggior grado di accuratezza possibile.
Poiché la malattia di Alzheimer è la causa più frequente di decadimento cogniti- vo nelle persone che si presentano ai centri esperti specializzati nella cura dei dis- turbi cognitivi, la probabilità a priori per malattia di Alzheimer di un dato paziente X.Y. che si presenta nel nostro studio di esperti di disturbi cognitivi è la più alta. Que- sta probabilità a priori viene però rapidamente modulata non appena vengono rac- colte le prime informazioni anamnestiche. Se, per esempio, apprendiamo che l’esor- dio dei sintomi è stato con un disturbo del linguaggio, la probabilità che il signor X.Y.
sia affetto da una malattia di Alzheimer diminuisce, mentre aumenta la probabilità che sia affetto da una degenerazione lobare frontotemporale quale l’afasia progressiva [3]. Se il signor X.Y. ha 65 anni e non ha fattori di rischio cerebrovascolari, la proba- bilità di una degenerazione lobare frontotemporale aumenta ulteriormente. Nel caso in cui sia l’anamnesi che la batteria neuropsicologica indichino un risparmio del- l’apprendimento, la probabilità di questa condizione aumenterà, e ancora a mano a mano che si apprende che è presente atrofia corticale frontale alla RM e ipoperfu- sione anteriore alla SPECT (single photon emission computed tomography). A questo punto la diagnosi di demenza frontotemporale tipo afasia progressiva sarà sufficiente per poter formulare la diagnosi clinica e comunicarla al paziente.
Le informazioni strutturali possono essere rilevate con TC o RM e quelle metaboliche con SPET/PET (positron emission tomography). Il dettaglio morfostrutturale è molto superiore con RM che con TC, soprattutto per quanto riguarda la discriminazione fra sostanza bianca e sostanza grigia.
Imaging strutturale con TC
Atrofia regionale: l’ampiezza radiale del corno temporale. L’atrofia temporale mesiale rile-
vata in vivo attraverso metodi di neuroimmagine è uno dei marker più accurati per la
malattia di Alzheimer. Recentemente, è stata sviluppata una misura dell’atrofia ottenu-
ta con TC (l’ampiezza radiale del corno temporale - rWTH) basata sull’allargamento
del corno temporale che parrebbe avere una migliore affidabilità e facilità di misurazione
[4]. La misura è sufficientemente attendibile, accurata e realizzabile da essere impiega-
ta nell’attività quotidiana [5]. Poiché la maggiore quota di atrofia ippocampale tipica della
malattia di Alzheimer si verifica nella testa dell’ippocampo [6], la rWTH è stata ideata
per individuare l’atrofia in questa regione (Figg. 1-3).
Fig. 1. Immagini coronale (a) e sagittale (b) di preparati anatomopatologici che mostrano la posi- zione e inclinazione del piano che dovrà essere scelto sulla lastra della tomografia computerizzata (TC) per la misurazione dell’ampiezza radiale del corno temporale. In a, il piano che permette di rilevare l’atrofia ippocampale nel punto di maggiore larghezza del corno temporale. Il piano deve passare attraverso la porzione intermedia dell’ippocampo in senso rostro-caudale (a) e deve tagliare l’ippocampo lungo tutta la sua lunghezza (b). Questo è il piano del lobo temporale
a b
Fig. 2. Scout view della tecnica di acquisizione con TC. Le fette devono essere acquisite sul piano
del lobo temporale (linee oblique tratteggiate). Questo è inclinato di circa 20° rispetto alla linea orbi-
to-meatale (linea tratteggiata orizzontale). Devono essere acquisite fette dello spessore di 2 mm
lungo tutta l’estensione del corno temporale, e di 8-10 mm cranialmente e, se necessario, cau-
dalmente a esso
Fig. 3. Scelta della fetta per la misurazione dell’ampiezza radiale del corno temporale a destra e a sinistra. La figura mostra tutte le fette che visualizzano i corni temporali (a è la fetta più caudale e h quella più rostrale). La fetta appropriata per la misurazione è quella in cui il corno tempora- le è visibile in tutta la sua estensione, cioè dal trigono del ventricolo laterale alla punta del corno, e in cui la punta del corno temporale è più larga. La misura viene rilevata su una linea ortogonale alle tangenti il corno temporale nel suo punto di massima dilatazione, indicato nella figura dalle frecce. La misura è presa a livello della punta del corno temporale con un calibro di precisione.
La misura è la distanza tra due linee parallele tangenti alla punta del corno temporale dove la sua ampiezza è massima (frecce bianche)
a
d
g
b
e
h
c
f
Fig.4. L’ampiezza radiale del corno temporale (rWTH) in 20 pazienti affetti da Alzheimer patologica- mente verificato (cerchi pieni) e 23 controlli sani (cerchi vuoti).La linea continua denota la regressione del rWTH sull’età nei controlli,e la linea tratteggiata i cut-off specifici per l’età che classificano corretta- mente l’80% dei pazienti affetti da malattia di Alzheimer e l’83% dei controlli [7]
Malattia cerebrovascolare sottocorticale: la scala pesata per la malattia vascolare ischemica sottocorticale. Recentemente, è stata sviluppata una scala per la valutazio- ne delle lesioni vascolari sottocorticali su TC [8] che tiene conto della localizzazione, della gravità e del peso che diversi tipi di lesioni possono avere sul livello cognitivo e sui sin- tomi clinici. La scala valuta tre tipi di lesioni - ipodensità diffusa della sostanza bianca (leucoaraiosi), lesioni sfumate e lacune - in diverse regioni cerebrali separatamente nei due emisferi e fornisce un punteggio globale indicativo dell’estensione e della severità della malattia cerebrovascolare sottocorticale.
La leucoaraiosi viene valutata separatamente nelle regioni frontale, parietale e occi- pitale su una scala a 4 livelli in cui 0 indica assenza di ipodensità, 1 ipodensità dubbia che può essere considerata normale per l’età, 2 ipodensità limitata alle regioni peri- ventricolari, 3 ipodensità marcata che raggiunge la corteccia. Il punteggio totale, com- preso tra 0 e 18, viene categorizzato in 5 livelli.
Le lesioni sfumate sono definite come aree di ipodensità dai contorni irregolari che possono trovarsi isolate o all’interno di un’area di ipodensità diffusa e che sono separate dai ventricolari da un’area di tessuto normale o lievemente ipodenso.Le lesioni sfumate sono valutate nelle regioni frontale, temporale, parietale, occipitale, nei gangli della base e nella capsula interna, nella capsula esterna e nel cervelletto. Il punteggio viene calcolato come somma delle regioni in cui è presente almeno una lesione e categorizzato in 3 livelli.
Le lacune, definite come aree di marcata ipodensità con contorni ben definiti e rego- lari, vengono valutate nelle stesse aree in cui vengono valutate le lesioni sfumate e, ana- Recentemente, l’accuratezza dell’ampiezza radiale del corno temporale è stata valu- tata in un gruppo di 20 pazienti con malattia di Alzheimer confermata alla neuropato- logia e 23 soggetti non dementi. Usando un cut-off di 3,9 a 50 anni e 8,1 a 90 anni, l’rWTH riesce a classificare correttamente 16/20 pazienti con malattia di Alzheimer e 19/23 controlli con una sensibilità dell’80% e una specificità dell’83%. L’accuratezza complessiva è dell’81% (Fig. 4).
Età
Ampiezza radiale del corno temporale (mm)
logamente, il punteggio è calcolato come somma delle regioni in cui è presente almeno una lesione e categorizzato in 3 livelli.
Il punteggio vascolare sottocorticale viene calcolato tenendo conto del peso che diverse lesioni hanno sui sintomi clinici. In particolare, i sintomi extrapiramidali, che possono essere considerati la manifestazione non cognitiva più specifica della malattia cerebrovascolare sottocorticale, sono stati scelti come sintomo sulla base del quale sono stati attribuiti i pesi di ciascuna lesione. Il punteggio vascolare sottocorticale viene cal- colato con formula: (0,6 x leucoaraiosi + 0,96 x lesioni sfumate + 0,98 x lacune) x 10, dove 0,6, 0,96 e 0,98 sono i coefficienti di tre modelli di regressione lineare costruiti inse- rendo come variabile dipendente i sintomi extrapiramidali.
Fig. 5. Scala pesata per la malattia vascolare ischemica sottocorticale. Le aree di ipodensità patchy all’interno della leucoaraiosi di solito hanno un contorno irregolare e sono separate dai ventri- coli da un ponte di sostanza bianca normale o comunque meno ipodensa (a). Lesioni lenticola- ri: hanno contorno e densità irregolari – simile a quello dello stato lacunare (b). Lesioni del tala- mo: più frequentemente contorno e densità regolari (e). Lesioni della capsula esterna: nella parte craniale l’aspetto delle lesioni sfumate è quello di un tratto ipodenso con una parte sottile rivol- ta posteriormente – simile a watershed infarction (infarto spartiacque), nella parte caudale della capsula esterna, le ipodensità hanno contorni e densità irregolari (b). Le ipodensità della capsu- la interna hanno un contorno regolare e possono coinvolgere sia il braccio anteriore che il poste- riore (d). Le lacune sono aree ben definite di spiccata e omogenea ipodensità, con contorni rego- lari e ben definiti, di dimensioni generalmente comprese fra i 2 e i 10 mm (c)
a b
c
e
d
Nella Figura 5 sono riportati alcuni esempi di lesioni. In ciascuna coppia di imma- gini, nella parte destra sono evidenziate le lesioni.
Dopo una prima validazione condotta su una serie clinica di 122 pazienti, la scala di vascolarità sottocorticale basata su TC è stata validata su una serie neuropatologica in col- laborazione con un gruppo di studio europeo. La scala di vascolarità sottocorticale è stata applicata alle TC di 87 soggetti per cui era disponibile, oltre che la TC, una valutazione neu- ropatologica della malattia dei piccoli vasi. La malattia cerebrovascolare dei piccoli vasi rile- vata all’esame neuropatologico è stata classificata su una scala ordinale a tre livelli esami- nando sia la sostanza bianca che grigia. Inoltre, è stata valutata la presenza di microinfarti.
I risultati hanno mostrato che il punteggio vascolare ottenuto dalla valutazione di leu- coaraiosi diffusa, lesioni sfumate e lacune è indicativo di un danno vascolare sottocor- ticale che è in accordo con i risultati della neuropatologia. Questo supporta la validità della scala di vascolarità sottocorticale basata su TC come strumento utile per la rile- vazione di vascolarità (Fig. 6).
Fig. 6. Malattia cerebrova- scolare alla neuropatolo- gia nei gruppi di crescen- te vascolarità alla TC.
( a ) Bianco, grigio e nero indicano malattia dei pic- coli vasi alla neuropatolo- gia assente/lieve, modera- ta e severa. ( b ) Nero e bianco indicano la presen- za e l’assenza di microin- farti alla neuropatologia [9]
a
b
Imaging strutturale con RM
Atrofia regionale: scala di atrofia temporale mesiale di Scheltens. Mentre l’immagi-
ne ottenuta con TC del lobo temporale permette di individuare i segni indiretti dell’a-
trofia ippocampale (come l’allargamento del corno temporale), la RM permette di visua-
lizzare direttamente l’ippocampo e altre strutture critiche del lobo temporale mesiale
in modo dettagliato. Scheltens e coll. [10] hanno sviluppato una scala di valutazione
soggettiva per definire l’atrofia del lobo temporale mesiale basandosi su lastre di RM (il
punteggio soggettivo di atrofia MTL). Sono state utilizzate sequenze pesate in T1 e sono
state acquisite sei fette coronali (spessore di 5 mm) parallele all’asse del tronco cerebrale
ottenute da un’immagine di ricognizione (scout view) a livello medio-sagittale. Il pun-
teggio è assegnato sulla base della valutazione visiva dell’ampiezza della fessura coroi-
dea, dell’ampiezza del corno temporale e dell’altezza della formazione ippocampale. Il
punteggio risultante può assumere i seguenti valori: 0 (assente), 1 (minimo), 2 (lieve), 3 (moderato), 4 (severa atrofia del MTL) (Fig. 7).
In 21 pazienti con malattia di Alzheimer e 21 soggetti di controllo, il punteggio sog- gettivo di atrofia lobo temporale mesiale rivelava una sensibilità dell’81% e una speci- ficità del 67%. Il punteggio evidenziava una buona correlazione con le misure lineari di atrofia del lobo temporale mesiale [11]. Inoltre, in 41 pazienti con malattia di Alzheimer e in 66 controlli sani il punteggio soggettivo di atrofia lobo temporale mesiale mostra- va una corretta classificazione del 96%, che risultava leggermente più alta rispetto alla corretta classificazione della volumetria stessa (93%), unanimemente considerata lo standard di riferimento per lo studio del lobo temporale mesiale [11]. Nello stesso stu- dio, la valutazione visiva evidenziava un miglioramento diagnostico rispetto al solo punteggio del MMSE (Mini-Mental State Examination), mentre questo miglioramento diagnostico non era presente per la volumetria [11]. Infine, in uno studio prospettico su 31 pazienti con deterioramento cognitivo minimo, sia il punteggio soggettivo di atrofia del lobo temporale mesiale che il volume ippocampale erano in grado di predi- re chi avrebbe sviluppato malattia di Alzheimer con soddisfacente accuratezza. Benché la volumetria fosse più accurata della valutazione soggettiva (100 contro 83%), que- st’ultima veniva proposta come una valida alternativa.
La sensibilità e specificità delle misure lineari dell’ampiezza del corno temporale sono state studiate su lastre di RM coronali dove le misure erano prese secondo un metodo standardardizzato [10, 12]. In 46 pazienti con malattia di Alzheimer e in 31
Fig. 7. Risonanza magnetica (RM) livello 1 per atrofia regionale: valutazione visiva dell’atrofia del
lobo temporale mesiale basate su lastre ottenute con RM: valutazione soggettiva dell’atrofia del
lobo temporale mesiale: 0 (assente), 1 (minimo), 2 (lieve), 3 (moderato), e 4 (severo). La tabella in
basso a destra riporta i criteri per l’attribuzione del punteggio, basati sull’ampiezza della fessu-
ra coroidea, l’ampiezza del corno temporale e l’altezza della formazione ippocampale
soggetti di controllo, l’ampiezza del corno temporale aveva una sensibilità del 74% nei pazienti con malattia di Alzheimer di grado lieve, e dell’82% in quelli di grado mode- ratamente severo, in entrambe i casi con una specificità del 95% [12].
Malattia cerebrovascolare sottocorticale (sCVD): la scala di valutazione delle modi- ficazioni della sostanza bianca correlate all’età (age-related white matter changes scale). È una scala a 30 punti che richiede di valutare i cambiamenti della sostanza bian- ca in cinque aree distinte: frontale, parieto-occipitale, temporale, infratentoriale/cer- velletto, e a livello dei “gangli della base” (striato, globo pallido, talamo, capsula inter- na/esterna, e insula). Le prime tre aree sono valutate con punteggio pari a 0 se non si evi- denziano lesioni (simmetriche incluse, meglio definite come cappucci o bande), 1 se ci sono lesioni focali, 2 se c’è un’iniziale confluenza di lesioni, e 3 se c’è un diffuso coin- volgimento dell’intera regione, con o senza partecipazione delle fibre a U. La regione intra- tentoriale/cervelletto e i gangli della base sono stimati con punteggio pari a 0 se non si evidenziano lesioni, 1 se compare una sola lesione a livello focale (> 5 mm), 2 se si evi- denzia più di una lesione a livello focale, 3 se ci sono lesioni confluenti. Il risultato fina- le della valutazione sono 10 punteggi separati (5 per l’emisfero destro e 5 per quello sinistro) che variano da 0 a 3 in base alle differenti regioni del cervello considerate [13].
La Figura 8 fornisce l’esempio di 3 pazienti di gravità crescente.
Fig. 8. TC livello 1 (immagini parte sinistra) e RM livello 2 (immagini parte destra) relative a malattia cerebrovascolare: una scala di valu- tazione visiva basata su lastre TC e RM (scala di valutazione delle modificazioni della sostanza bian- ca correlate all’età - age-related
white matter changes). Di grado 1:presenza di lesioni focali, di grado
2: precoce inizio di lesioni con-
fluenti, e di grado 3: lesioni con-
fluenti con diffusa partecipazione
di un lobo, con o senza coinvolgi-
mento delle fibre a U. Le coppie di
immagini ( TC/RM) confrontano
fette dello stesso paziente
L’acquisizione deve essere assiale di routine T2 pesata o (preferibilmente) FLAIR (fluid attenuation inversion recovery). L’affidabilità tra diversi valutatori sulle lastre di RM è buona (k = 0,67). La scala è stata validata sia su RM che su TC: mentre le lesioni più ampie vengono individuate ugualmente bene sia con TC che con RM, quest’ultima permette di identificare in modo accurato un numero maggiore di lesioni della sostan- za bianca della TC soprattutto a livello delle aree parieto-occipitali e infratentoriali [13].
Sebbene la scala di valutazione delle modificazioni della sostanza bianca correlate all’e- tà sia uno strumento affidabile per quantificare sCVD sia su lastre di TC che RM, deve ancora essere determinato se preferire la versione TC o RM per quanto riguarda le applicazioni cliniche. Mentre la RM è più sensibile della TC, quest’ultima potrebbe esse- re preferita nella pratica clinica per via della sua grande specificità al fine di ridurre i falsi positivi [14-16]. Studi ulteriori sono necessari per comparare le versioni della scala basate sulla TC e sulla RM.
Imaging funzionale con SPET/PET
I Practice Parameters per la diagnosi di demenza dell’American Academy of Neurology sug- geriscono che la SPET è indicata per confermare il sospetto clinico di degenerazione loba- re frontotemporale [2]. La degenerazione lobare frontotemporale è una sindrome che – secondo i recenti criteri clinici [3] – include la demenza frontale, l’afasia progressiva e la demenza semantica. Le cause eziologiche sono rappresentate da degenerazione corticale aspecifica (la dementia lacking distinctive histology di Knopman e coll. [2]) e dalla malat- tia di Pick. Quando la causa eziologica è una degenerazione corticale aspecifica (perdita neu- ronale associata a gliosi degli strati superficiali della corteccia frontale e temporale) la valutazione qualitativa tradizionale di TC o RM mostra una minima dilatazione dei solchi corticali nelle regioni frontali e temporali anteriori (Fig. 9), e la SPET mostra una netta riduzione della perfusione delle regioni frontali e temporali (Fig. 9).
Fig. 9. Atrofia frontale di un paziente con demenza frontale lieve (MMSE = 21/30) valutata con:
RM (a) che mostra una minima dilatazione dei solchi corticali nelle regioni frontali e temporali anteriori; single photon emission tomography (SPET) (b) che mostra una netta riduzione della per- fusione delle regioni frontali
a b
