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Capitolo 2
Preparazione
dei substrati
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In questo lavoro di tesi è stata indagata la possibilità di sintetizzare composti N-eterociclici di tipo isoindolinonico attraverso reazioni di Sonogashira ciclocarbonilative tra alogenuri arilici e 2-etinilbenzammidi opportunamente funzionalizzate [Schema 1].
NHR + X Z + CO N R O Z O
?
O Schema 1In particolare come substrati sono state scelte la 2-etinilbenzammide 1, l’N-tosil-2-etinilbenzammide 2 e l’N-(4-clorofenil)-2-l’N-tosil-2-etinilbenzammide 3, caratterizzate da differenti proprietà steriche ed elettroniche [Figura 1].
NH2 O 1 N H O 2 S O O N H O 3 Cl Figura 1
Questi substrati non sono disponibili commercialmente ed è stato quindi necessario progettar-ne un’opportuna strategia sintetica.
1. Preparazione della 2-etinilbenzammide 1
La 2-etinilbenzammide 1 è stata preparata in accordo con la procedura riportata in letteratura1
a partire dalla 2-bromobenzammide 4 secondo i passaggi sintetici riportati nello Schema 2.
Br NH2 O 4 + SiMe3 5 PdCl2(PPh3)2 cat
CuI cat, / PPh3 cat. Et3N / DMF riflusso / 24 h NH2 O SiMe3 6 CsF / MeOH r.t. / 3 h NH2 O 1 resa 42% resa 71% Schema 2
La 2-bromobenzammide 4, commercialmente disponibile, è stata sottoposta ad una reazione di Sonogashira con il trimetilsililacetilene 5, in N,N-dimetilformammide (DMF) e
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recuperata con una resa del 42%, dopo purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice. Il prodotto finale 1 è stato ottenuto (resa 71%) tramite desililazione della 2-trimetilsililetinilbenzammide 6 promossa da fluoruro di cesio (CsF) in metanolo (MeOH).
2. Preparazione dell’N-tosil-2-etinilbenzammide 2
In analogia con la preparazione della 2-etinilbenzammide 1, lo schema sintetico per la sintesi deltosil-2-etinilbenzammide 2 prevede due stadi: una reazione di Sonogashira tra l’N-tosil-2-iodobenzammide 7 e il trimetilsililacetilene 5 e la successiva desililazione del compo-sto 8 [Schema 3]. I NHTs O 7 + SiMe3 5 NHTs O SiMe3 8 NHTs O 2 < F > I Cl O 10 I OH O 9 (COCl)2 resa 87% resa 75% S NH2 O O 11 Schema 3
L’N-tosil-2-iodobenzammide 7, non disponibile commercialmente, è stata facilmente preparata a partire dell’acido 2-iodobenzoico 9 che è stato convertito nel corrispondente
cloruro di 2-iodobenzoile 10 (resa 87%) mediante reazione con cloruro di ossalile ((COCl)2).
Successivamente, per trattamento di 10 con la tosilammide 11 è stato ottenuta (resa 75%) l’N-tosil-2-iodobenzammide 7 desiderata.
In accordo con quanto riportato da Kundu e coll.4 per reazioni tra 2-iodobenzammidi ed
alchini terminali, l’N-tosil-2-iodobenzammide 7 è stata sottoposta ad una prima reazione di
Sonogashira con trimetilsililacetilene 5, in presenza di PdCl2(PPh3)2, CuI e PPh3 [Schema 4].
L’N-tosil-2-trimetilsililetinilbenzammide 8 è stata recuperata chimicamente pura con una resa del 12% (cromatografia su colonna di gel di silice) ed è stata caratterizzata per via
__________ I NHTs O 7 + SiMe3 5
PdCl2(PPh3)2 cat. / CuI cat. / PPh3 cat.
Et3N / DMF / THF
riflusso per 4 h / r.t. per 20 h NHTs
O
SiMe3
8
resa 12%
Schema 4
Al fine di aumentare la resa della reazione, è stata condotta una nuova esperienza operando a
temperatura ambiente [Schema 5] in Et3N e THF per 24 ore. Dopo la purificazione del
composto grezzo mediante cromatografia su colonna di allumina sono stati recuperati due prodotti: l’N-tosil-2-trimetilsililetinilbenzammide 11, con resa del 36%, ed un sottoprodotto che è risultato essere il 3-metilen-2-tosilisoindolin-1-one 12 (resa del 12%), la cui struttura è
stata determinata mediante analisi spettroscopiche (1H-NMR, 13C-NMR) e spettrometriche
(HPLC-MS). I NHTs O 7 + SiMe3 5
PdCl2(PPh3)2 cat. / CuI cat. / PPh3 cat.
Et3N / THF r.t. per 24 h NHTs O SiMe3 8 + NTs O H H 12 resa 36% resa 12% Schema 5
La formazione del composto 12 può essere spiegata ipotizzando un primo attacco della Et3N
(presente in elevate quantità) al gruppo trimetilsilile e la successiva formazione dell’anione acetiluro che estrae un protone dall’azoto ammidico. L’anione così formatosi, a questo punto, può attaccare il triplo legame; la successiva protonazione conduce alla formazione del compo-sto 12 [Schema 6]. NHTs O SiMe3 +Et3N NHTs O SiMe3 _Et 3NSiMe3 NHTs O 8 NEt3 12 NTs O NTs O NTs O +Et3NSiMe3 _Et 2NSiMe3 _CH 2=CH2 H H H Schema 6
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È stata quindi effettuata un’ulteriore reazione di Sonogashira allo scopo di incrementare sia la resa che la chemioselettività del processo verso la formazione del prodotto desiderato 8. Questa volta, nella speranza di ridurre la formazione del sottoprodotto 12, sono stati impiegati
due equivalenti di Et3N per equivalente di substrato. L’N-tosil-2-trimetilsililetinilbenzammide
8 è stata in effetti recuperata con una resa del 52%, dopo purificazione mediante
cromatogra-fia su colonna di gel di silice.
Una volta ottenuta l’N-tosil-2-trimetilsililetinilbenzammide 8 pura e con resa accettabile, tale composto è stato sottoposto ad una reazione di desililazione per trattamento con una soluzione 1 M di fluoruro di tetrabutilammonio (TBAF) in tetraidrofurano (THF), uno dei reattivi più comunemente impiegati per l’allontanamento del raggruppamento trimetilsilile da alchenil- ed
alchinilsilani5. La miscela di reazione è stata mantenuta a temperatura ambiente per 2 ore,
quindi idrolizzata con H2O ed estratta con CH2Cl2. Inaspettatamente, il prodotto ottenuto è
risultato essere il 3-metilen-2-tosilisoindolin-1-one 12 che è stato recuperato chimicamente puro (cromatografia su colonna di gel di silice) con una resa del 63% [Schema 7].
TBAF in THF (1 M) r.t. / 2 h NHTs O SiMe3 8 NTs O H H 12 resa 63% Schema 7
La formazione imprevista dell’isoindolinone 12 può essere spiegata ipotizzando, anche in questo caso (cfr. Schema 6), una reazione di addizione dell’azoto ammidico sul triplo legame, favorita dalla presenza del TBAF che determina la fuoriuscita del raggruppamento trimetilsili-le favorendo così la ciclizzazione [Schema 8].
Lo stesso risultato è stato ottenuto anche lavorando con il TBAF . 3 H2O solido disciolto in
THF anidro, conducendo la reazione sia a temperatura ambiente sia a 0°C. Anche l’uso del difluorosilicato di tetrabutilammonio (TBAT) in tetraidrofurano (THF), reattivo impiegato per desililare molecole sensibili all’acqua e all’ambiente basico, ha condotto all’esclusiva forma-zione del composto 12.
NHTs O SiMe3 <TBAF o TBAT> NHTs O SiMe3 _FSiMe 3 NHTs O 8 F NTs O NTs O +H+ NTs O H 12 H H Schema 8
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Un’ulteriore tentativo di desililazione è stato effettuato impiegando il fluoruro di cesio (CsF) in metanolo (MeOH) [Schema 9] che era risultato efficace nella sintesi della 2-etinilbenzammide 1 (cfr. Schema 2). Purtroppo, anche in questo caso non è stato possibile ottenere la N-tosil-2-etinilbenzammide 2 desiderata. Diversamente, il prodotto formatosi,
identificato mediante l’analisi dei risultati ottenuti tramite spettroscopia 1H-NMR, 13C-NMR e
spettrometria di massa (HPLC-MS) è risultato essere il 3-metil-3-metossi-2-tosilisoindolin-1-one 13 (resa del 43%).
CsF / MeOH r.t. / 24 h NHTs O SiMe3 8 NTs O 13 O CH3 H3C resa 43% Schema 9
Il meccanismo ipotizzato per la formazione del prodotto 13 prevede una fase iniziale analoga a quella proposta per le altre reazioni di desililazione, con la formazione dell’intermedio 12.
Questo può estrarre un protone dal metanolo, generando contemporaneamente ioni MeO– che
possono attaccare lo ione imminio formatosi nell’ambiente di reazione dando origine così al composto 13 [Schema 10]. NHTs O SiMe3 +CsF NHTs O SiMe3 _FSiMe 3 NHTs O _Cs+ 8 F NTs O NTs O +MeOH NTs O _MeO H 12 H H MeOH _MeO NTs O CH3 +MeO NTs O O CH3 H3C 13 NTs O CH2 Schema 10
Infine, nel tentativo di trovare un approccio alternativo ai reattivi fluorurati, è stato
sperimentato l’uso di AgNO3 quale agente desililante. Tale composto, infatti, è stato
impiega-to efficacemente per la deprotezione di substrati simili6. La prova è stata condotta mantenendo
N-tosil-2-trimetilsi-__________
liletinilbenzammide, AgNO3, H2O, acido acetico e metanolo [Schema 11]. L’analisi 1H-NMR
del grezzo di reazione, tuttavia ha evidenziato ancora una volta la selettiva conversione (pari al 47%) del composto 11 nel 3-metilen-2-tosilisoindolin-1-one 12.
AgNO3 (10%mol/mol) / H2O (10 eq) / CH3COOH (1 eq) / MeOH
r.t. / 5 giorni al buio NHTs O SiMe3 8 NTs O H H 12 resa 47% Schema 11
Purtroppo, quindi, i risultati ottenuti indicano chiaramente che, almeno nelle condizioni sperimentali testate, la formazione dell’N-tosil-2-etinilbenzammide 2 non può avere luogo. Da sottolineare comunque che i prodotti 12 e 13 sono anch’essi derivati isoindolinonici di elevato interesse sintetico7,8.
3. Preparazione dell’N-(4-clorofenil)-2-etinilbenzammide 3
Dai tentativi di sintesi del composto 2 emerge chiaramente che le difficoltà riscontrate possono essere attribuite al carattere acido del protone legato all’azoto ammidico. È ben nota, infatti, la tendenza delle tosilammidi a subire deprotonazione, innescando così processi
collaterali9. Il protone ammidico risulta particolarmente acido a causa dell’effetto
elettronat-trattore esercitato sia dal gruppo carbonilico dell’ammide sia dal raggruppamento tosilico. La scelta di un gruppo protettivo alternativo al tosile, quindi, ha dovuto tener conto di un duplice aspetto: da un lato la necessità di abbattere il carattere elettronattrattore del gruppo protettivo per decrementare contestualmente l’acidità del protone ammidico, dall’altro lato la necessità di introdurre comunque un sostituente almeno in parte elettronattrattore per promuovere, nelle reazioni di Sonogashira ciclocarbonilative, la fase di ciclizzazione. Per questi motivo è stato scelto il gruppo 4-clorofenile.
L’N-(4-clorofenil)-2-etinilbenzammide 3 non è commercialmente disponibile. Anche in questo caso lo schema sintetico prevede una reazione di Sonogashira tra l’clorofenil)-2-iodobenzammide 14 e il trimetilsililacetilene 5, con formazione della corrispondente N-(4-clorofenil)-2-trimetilsililetinilbenzammide 15, e la successiva desililazione [Schema 12].
I N H O 14 + SiMe3 5 N H O SiMe3 15 N H O 3 < F > Ar Ar Ar Ar = Cl Schema 12
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L’N-(4-clorofenil)-iodobenzammide 14 è stata preparata per reazione tra il cloruro di 2-iodobenzoile 10 e la 4-cloroanilina 16 (resa 81%).
In accordo con quanto riportato in letteratura10 per molecole simili,
l’N-(4-clorofenil)-2-iodobenzammide 14 è stata sottoposta ad una reazione di Sonogashira con il
trimetilsililaceti-lene 5, in presenza di PdCl2(PPh3)2 e CuI [Schema 13]. La miscela è stata mantenuta a
temperatura ambiente per 24 ore, quindi idrolizzata con una soluzione satura di NH4Cl aq ed
estratta con CH2Cl2. L’N-(4-clorofenil)-2-trimetilsililetinilbenzammide 15 è stata recuperata
chimicamente pura con una resa del 79% (cromatografia su colonna di gel di silice) ed è stata
caratterizzata per via spettroscopica (1H-NMR, 13C-NMR) e spettrometrica (HPLC-MS).
I N H O 14 + SiMe3 6
PdCl2(PPh3)2 cat. / CuI cat.
Et3N / THF r.t. / 24 h NH O SiMe3 15 Cl Cl resa 79% Schema 13
In un primo tentativo di desililazione dell’N-(4-clorofenil)-2-trimetilsililetinilbenzammide 15 sono state scelte le condizioni sperimentali già utilizzate per la sintesi della 2-etinilbenzam-mide 2, ovvero fluoruro di cesio (CsF) in metanolo (MeOH) [Schema 14].
CsF / MeOH r.t. / 3 h N H O SiMe3 15 Cl N H O 3 Cl resa 17% Schema 14
L’N-(4-clorofenil)-2-etinilbenzammide 3 è stata isolata e caratterizzata per via spettroscopica
(1H-NMR, 13C-NMR) e spettrometrica (HPLC-MS). Tuttavia, il prodotto desiderato è stato
ottenuto chimicamente puro in quantità non soddisfacente (17%). Allo scopo quindi di incrementare la resa verso la formazione dell’ammide 3, è stata condotta una reazione impiegando il TBAT quale agente desililante. Tuttavia, in queste condizioni si è osservata la formazione esclusiva del 2-(4-clorofenil)-3-metilenisoindolin-1-one 17 [Schema 15].
TBAT / THF r.t. / 30 min N H O SiMe3 15 Cl N O H H Cl 17 resa 20% Schema 15
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L’ipotesi meccanicistica per la formazione di questo composto ricalca esattamente quanto riportato in precedenza (cfr. Schema 8) nelle reazioni di deprotezione dell’N-tosil-2-trimetil-sililetinilbenzammide 11. Infatti, la formazione imprevista dell’isoindolinone 17 può essere spiegata anche in questo caso, ipotizzando una reazione di addizione dell’azoto ammidico sul triplo legame, favorita dalla presenza del TBAT che determina la fuoriuscita del raggrup-pamento trimetilsilile promuovendo così la ciclizzazione [Schema 16].
NHAr O
SiMe3
<TBAF o TBAT> NHAr
O SiMe3 _FSiMe 3 NHAr O 15 F T NAr O NAr O +H+ NAr O H 17 H H Ar = Cl Schema 16
Ammettendo tale meccanismo, risulta evidente che per avere successo nella reazione è necessaria la presenza di una fonte protica atta a neutralizzare l’intermedio T, responsabile della successiva ciclizzazione. In effetti, sostituendo il THF con MeOH (e impiegando ancora TBAT come agente desililante), la reazione di deprotezione dell’N-(4-clorofenil)-2-trimetilsililetinilbenzammide 15 conduce proprio all’N-(4-clorofenil)-2-etinilbenzammide 3, anche se con resa ancora troppo bassa (32%). Per cercare di ottimizzare le condizioni di reazione, quindi, è stato cambiato l’agente desililante, sostituendo il TBAT con il più classico
TBAF · 3 H2O, contente già tre molecole di acqua per mole di composto come fonte di
protoni. La reazione tuttavia ha condotto quantitativamente alla formazione del 2-(4-clorofenil)-3-metilenisoindolin-1-one 17, suggerendo che anche in questo caso la presenza di metanolo risulta indispensabile. Infatti, quando la reazione è stata infine realizzata impiegan-do TBAF triidrato in metanolo, l’N-(4-clorofenil)-2-etinilbenzammide 3 è stata ottenuta chimicamente pura con una resa soddisfacente (58%) [Schema 17].
TBAF • 3 H2O / MeOH r.t. / 1 h N H O SiMe3 15 Cl N H O 3 Cl resa 58% Schema 17
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