RISULTATI DELLA TERAPIA CHIRURGICA DELLA FILARIOSI CARDIOPOLMONARE
UTILIZZATA COME ALTERNATIVA
ALLA CHEMIOTERAPIA ADULTICIDA IN CANI AD ELEVATO RISCHIO
DI TROMBOEMBOLISMO (112 CASI)*
SIMONA MORINI
Medico Veterinario libero professionista - Clinica Veterinaria Marengo - Spalto Marengo 70/72, Alessandria
LUIGI VENCO
Medico Veterinario libero professionista - Clinica Veterinaria Città di Pavia - Viale Cremona 179, Pavia
PAOLO FAGIOLI
Medico Veterinario libero professionista - Clinica Veterinaria Città di Pavia - Viale Cremona 179, Pavia
CLAUDIO GENCHI
Istituto di Patologia Generale Veterinaria - Cattedra di Parassitologia - Università degli Studi di Milano - Via Celoria 10, Milano
Riassunto
Un efficace trattamento adulticida nel cane con filariosi cardiopolmonare comporta la formazione di emboli e di trombi nelle arterie polmonari dove i parassiti generalmente si localizzano in seguito alla morte dei parassiti stessi. In cani fortemente infe- stati, cioè con un’elevata carica parassitaria e con gravi modificazioni del parenchima e delle arterie polmonari, le conseguenze di un trattamento adulticida possono aggravare le preesistenti alterazioni provocando tromboembolismo polmonare responsa- bile di un peggioramento del quadro clinico e, talvolta, della morte del paziente stesso.
In questo studio, in cani fortemente infestati, la rimozione chirurgica dei parassiti con Flexible Alligator Forceps è stata uti- lizzata come terapia alternativa al trattamento con melarsomina o ad esso associata, secondo un protocollo di nostra ideazio- ne, allo scopo di confrontare efficacia e sicurezza dei due trattamenti. La terapia chirurgica, da sola o in associazione al tratta- mento adulticida, ha dimostrato la stessa efficacia della terapia con melarsomina, ma una maggiore sicurezza determinando nel contempo una risoluzione delle alterazioni polmonari più rapida.
Summary
Heavily heartworm infected dogs risk developing severe thromboembolism after adulticidal treatment because dead worms produce emboli in situ that can exacerbate pre-existing pulmonary arterial and parenchymal alterations.
In this clinical study surgical removal of adult worms was used as an alternative to adulticidal treatment of severe heartworm disease to evaluate efficacy and safety of the two treatments.
Surgical protocol appeared to be as effective as the adulticidal protocol, but with lower mortality and faster resolution of pulmonary alterations.
Flexible Alligator Forceps removal of heartworms could be a good alternative to adulticidal treatment in heavily heartworm infected dogs.
* Presentato al 9thTriennal Heartworm Symposium ’98, dell’“American Heartworm Society” (1-3 Maggio 1998, Tampa, Florida).
In corso di pubblicazione in “Proceedings of the Heartworm Symposium ’98”. Per gentile concessione dell’American Heartworm Society.
Dopo un efficace trattamento con un farmaco adulticida la morte dei parassiti comporta inevitabilmente la forma- zione in situ di focolai tromboembolici e di flogosi granu- lomatosa che possono esacerbare le preesistenti alterazioni delle arterie e del parenchima polmonare.
L’entità delle lesioni anatomopatologiche e dei corri- spondenti segni radiografici sono direttamente correlati al numero di parassiti morti (quindi alla carica parassitaria) e alla gravità delle lesioni preesistenti a carico delle arterie polmonari
1,2,3.
Risulta evidente che la probabilità che cani fortemente infestati, cioè con elevata carica parassitaria e segni radio- grafici di importanti alterazioni delle arterie polmonari, sviluppino tromboembolismo polmonare dopo il tratta- mento adulticida è molto elevata. Dal punto di vista clini- co questi cani in seguito al trattamento manifestano un’in- sufficienza respiratoria acuta con dispnea, tosse, ipossia, febbre, emottisi e a volte anche morte.
Allo scopo di ovviare a questi problemi è stato ideato un protocollo terapeutico
5,6che prevede l’estrazione chi- rurgica dei parassiti dalle arterie polmonari, in modo da poter prevenire la formazione di focolai tromboembolici in situ
4,5e lo sviluppo di un grave tromboembolismo, essendo la carica parassitaria notevolmente ridotta o com- pletamente eliminata.
MATERIALI E METODI
In questo studio sono stati inclusi 133 cani (56 femmi- ne e 77 maschi) di proprietà, con infestazione naturale da D. immitis provenienti da un’area altamente endemica per la filariosi cardiopolmonare (Pianura Padana, provin- cia di Pavia).
I cani vivevano prevalentemente all’aperto, appartene- vano a razze diverse, erano di età compresa tra i 3 e i 14 anni (media 7,16) e di peso compreso tra i 5 e i 40 kg (media 12,44).
Tutti i cani sono stati sottoposti a visita clinica, ad un test ELISA semiquantitativo per la ricerca degli antigeni di D. immitis (Snap HWTM PF, IDEXX), ad esame radio- grafico del torace (proiezione laterale e ventrodorsale) e ad esame ecocardiografico. Durante lo studio i successivi controlli sierologici dell’antigenemia sono stati eseguiti con il test Snap.
L’anamnesi e l’esame clinico hanno rivelato diversi gradi di sintomatologia: intolleranza all’esercizio fisico, tosse, letargia, sincope. Alcuni cani non presentavano alcuna sin- tomatologia evidente. Nessun cane manifestava segni di insufficienza cardiaca congestizia destra o segni clinici di
diografico di numerose immagini iperecogene a doppia parete riferibili a parassiti adulti nell’arteria polmonare principale e/o nell’arteria polmonare destra (Fig. 3).
L’esame ecocardiografico bidimensionale è stato eseguito con sonde settoriali multifrequenza (3.5, 5 e 7.5 MHz), ottenendo diverse proiezioni in asse lungo e in asse corto con scansione parasternale destra. In particolare è stata uti- lizzata una proiezione in asse corto leggermente obliqua rispetto alla classica sezione alla base del cuore per meglio visualizzare l’arteria polmonare principale in corrisponden- za della sua biforcazione.
Per valutare le alterazioni a carico delle arterie polmo- nari è stato eseguito un esame radiografico del torace uti- lizzando due proiezioni (latero-laterale destra e ventro- dorsale). I requisiti radiografici di inclusione nello studio sono stati:
- ingrandimento e tortuosità delle arterie polmonari lobari craniali (diametro di almeno un’arteria maggio- re del diametro della corrispondente vena nella proie- zione latero-laterale) (Fig. 1)
- ingrandimento dell’arteria polmonare principale (dila- tazione del bulbo della polmonare lungo il margine cra- niale sinistro del cuore in proiezione ventro-dorsale) (Fig. 2)
- ingrandimento e tortuosità delle arterie polmonari lobari caudali (diametro di almeno un’arteria maggiore del diametro della corrispondente vena e del diametro della nona costa nel punto della loro intersezione in proiezione ventro-dorsale) (Fig. 2).
L’esame radiografico è stato utilizzato anche per valutare i segni di insorgenza di tromboembolismo polmonare dopo il trattamento adulticida e/o le modificazioni delle preesi- stenti alterazioni delle arterie e del parenchima polmonare.
Come descritto in letteratura abbiamo considerato la classe di pazienti selezionata ad elevato rischio di trom- boembolismo (classe 3)
7.
Protocolli sperimentali
I cani sono stati divisi in due gruppi ciascuno dei quali
trattato con differente protocollo terapeutico, uno chirur-
gico e uno medico. Il gruppo A è stato trattato mediante
estrazione chirurgica dei parassiti utilizzando il Flexible
Alligator Forceps (Fujinon, Fuji Photo Optical Co., Ltd) e
il gruppo B con la somministrazione di melarsomina
(IMMITICIDE
®, Merial). Per valutare l’efficacia e la sicu-
rezza dei due trattamenti per ciascun protocollo è stato
stabilito un differente follow-up:
Gruppo A
Giorno 0: visita clinica, esame radiografico del torace, test ELISA.
Rimozione chirurgica dei parassiti con Flexible Alligator Forceps in anestesia generale (diazepam 0,25 mg/kg e che- tamina 5 mg/kg e.v.).
I parassiti estratti dalle arterie polmonari sono stati classificati in base al sesso e contati. È stato calcolato anche il loro numero in rapporto al peso vivo corporeo del paziente.
Giorno 30: visita clinica ed esame radiografico del torace Giorno 90: visita clinica, esame radiografico del torace e test ELISA. I cani risultati positivi al test ELISA sono stati trattati con melarsomina utilizzando il dosaggio standard per la classe 2 (due dosi da 2,5 mg/kg per via intramuscola- re profonda lombare a distanza di 24 ore), in associazione a riposo forzato e alla somministrazione di eparina calcica (50 U.I./kg ogni 12 ore per via sottocutanea) per 40 giorni.
Giorno 365: visita clinica, esame radiografico del torace e test ELISA.
Gruppo B
Giorno 0: visita clinica, esame radiografico del torace, test ELISA.
Trattamento adulticida con melarsomina (2,5 mg/kg intramuscolare profonda lombare).
Giorno 50: visita clinica ed esame radiografico del torace.
Giorno 50 e 51: melarsomina (2,5 mg/kg intramuscolare profonda lombare a distanza di 24 ore).
Giorno 150: visita clinica, esame radiografico del torace e test ELISA.
Giorno 365: visita clinica, esame radiografico del torace Ai cani di questo gruppo è stata somministrata eparina calcica (50 U.I. ogni 12 ore per via sottocutanea) da 10 giorni prima del giorno 0 fino al giorno 90, e prescritto il riposo forzato.
I cani di entrambi i gruppi sono stati trattati con predni- sone (1 mg/kg al giorno per via orale) nei 5 giorni preceden- ti la terapia per ridurre le alterazioni a carico del parenchima polmonare.
FIGURA 1 - Radiogramma del torace di un cane dello studio, proiezione latero-laterale destra. Segni di grave alterazione delle arterie polmonari:
notevole ingrandimento dell’arteria polmonare lobare craniale (frecce).
FIGURA 2 - Radiogramma del torace di un cane dello studio, proiezione ventro-dorsale. Segni di grave alterazione delle arterie polmonari:
ingrandimento dell’arteria polmonare principale (le frecce piene indica- no il bulbo della polmonare lungo il margine craniale del cuore) e delle arterie polmonari lobari caudali (frecce vuote).
Tutti i cani sono stati sottoposti a chemioprofilassi con ivermectina (6 µg/kg per via orale mensilmente) durante l’intera stagione a rischio di trasmissione dei parassiti da parte delle zanzare. I cani di entrambi i gruppi sono stati sottoposti a visita clinica ed esame radiografico del torace quando si sono verificati problemi in giorni diversi da quelli stabiliti nel protocollo.
FIGURA 3 - Ecocardiogramma di un cane dello studio, scansione para- sternale destra, asse corto. Sono evidenziabili numerosi parassiti nel- l’arteria polmonare principale e nella sua diramazione destra.
L’assegnazione dei cani ai gruppi di trattamento si è basata sulla scelta da parte del proprietario delle opzioni terapeutiche proposte, soprattutto in funzione della dispo- nibilità economica dello stesso. I cani sono stati così distri- buiti: Gruppo A, 112 cani; Gruppo B, 21 cani.
I due gruppi erano omogenei per quanto riguarda l’età (gruppo A: tra i 4 e i 14 anni, media 7,05 anni; gruppo B: tra i 4 e i 12 anni, media 7,76 anni) e il peso (gruppo A: tra i 5 e i 40 kg, media 13,74 kg; gruppo B: tra i 6 e i 32 kg, media 14,1 kg). L’efficacia dei trattamenti è stata valutata in base al risultato del test ELISA e all’interpretazione soggettiva dei segni radiografici; la sicurezza dei trattamenti è stata valutata in base alla mortalità conseguente al tromboembolismo.
RISULTATI Gruppo A
Complicanze e mortalità. Nessun cane sottoposto ad estrazione chirurgica dei parassiti ha manifestato segni cli- nici di complicanze relativamente all’anestesia e all’inter- vento chirurgico, e la percentuale di mortalità intra e peri- operatoria è stata 0%. Il tempo medio richiesto per l’inter- vento chirurgico è stato di circa 20 minuti. Ogni cane è stato in grado di deambulare già due ore dopo l’intervento e di alimentarsi autonomamente dopo circa 8 ore.
Solo un cane di questo gruppo è stato sottoposto ad eutanasia al giorno 280 perché erano insorti sintomi clinici di insufficienza cardiaca congestizia destra (ascite e idroto- race) refrattaria alla terapia diuretica. Il soggetto in que- stione era comunque risultato negativo al test ELISA al giorno 90, e inoltre non è stato possibile evidenziare alcun parassita nelle arterie polmonari alla necroscopia.
La percentuale di mortalità in questo gruppo al giorno 365 è stata 0,89% (1 cane su 112).
Nessun cane ha mostrato segni clinici suggestivi di trom- boembolismo durante lo studio. Le radiografie del torace hanno rivelato una completa risoluzione delle alterazioni dei patterns parenchimali polmonari in 10 cani al giorno 30 (Figg. 4 e 5), in 54 cani al giorno 90, e in tutti gli altri cani al giorno 365; gli ingrandimenti delle arterie polmonari sono tuttavia ancora presenti al termine dello studio.
Il test antigenico è risultato negativo al giorno 90 in 15 cani (13,39%); nel resto dei cani è risultato positivo con diversi livelli di antigenemia (basso livello in 17 cani e medio livello in 18 cani). Il numero di parassiti estratti chi- rurgicamente è stato tra 14 e 131 (media 43,375), cioè tra 2 e 8 parassiti (media 3,15) per kg di peso corporeo.
Gruppo B
Complicanze e mortalità. Due cani sono deceduti dopo la prima somministrazione di melarsomina, uno al giorno 14 per tromboembolismo e uno al giorno 16 per “sindrome della vena cava” conseguente a grave tromboembolismo (Fig. 6). In quest’ultimo cane la necroscopia ha rivelato la presenza di 19 parassiti adulti (13 femmine vive e sei maschi morti) nell’atrio destro e numerosi parassiti morti, per lo più maschi, localizzati in un grosso trombo (Fig. 7) all’inter- no dell’arteria polmonare principale. Un cane è deceduto per tromboembolismo al giorno 60, 10 giorni dopo la terza somministrazione di melarsomina; di questo cane non è stato possibile effettuare la necroscopia per mancato con- senso del proprietario. In un cane, al giorno 5, è insorta una sintomatologia clinica correlata a “sindrome della vena cava” e 14 parassiti (8 femmine vive e 6 maschi morti) sono stati rimossi con Flexible Alligator Forceps dalle camere cardiache destre. Una completa risoluzione della sintomato- logia clinica in questo cane si è verificata poche ore dopo la rimozione chirurgica, mentre il test antigenico è risultato negativo al giorno 90. Questo cane è stato escluso dallo stu- dio in quanto il suo protocollo terapeutico è stato variato rispetto al protocollo del gruppo di appartenenza. Al giorno 365 la percentuale di mortalità registrata è stata del 15% (3 cani su 20), tuttavia è opportuno considerare che questo dato sarebbe potuto risultare più elevato (19%, 4 cani su 21) se si fosse incluso anche il cane sottoposto all’estrazione chirurgica in seguito all’insorgenza della “sindrome della vena cava” che in mancanza dell’adeguato trattamento chi- rurgico sarebbe verosimilmente andato incontro ad exitus.
Dei 17 cani sopravvissuti sei hanno manifestato segni cli- nici di moderata entità suggestivi di tromboembolismo pol- monare al giorno 57, 59, 60, 63, 65, 66 (dagli 8 ai 16 giorni dopo l’ultima somministrazione di melarsomina) rispettiva-
FIGURA 4 - Radiogramma del torace, proiezione latero-laterale destra, di un cane del gruppo A al giorno 0: ingrandimento dell’arteria polmo- nare craniale lobare e addensamenti polmonari interstiziali.
FIGURA 5 - Stesso cane della Figura 4 al giorno 30. Completa risoluzio- ne del pattern interstiziale alterato. Ingrandimento dell’arteria polmona- re lobare craniale ancora presente.
mente; le alterazioni radiografiche dei patterns parenchi- mali polmonari sono state considerate di grado lieve e in sei cani si sono risolte completamente con la somministra- zione orale di prednisone (2 mg/kg al giorno per 5 giorni).
Negli altri cani sopravvissuti al giorno 50 e 51 i radiogram- mi del torace non hanno mostrato alcun cambiamento significativo rispetto a quelli eseguiti al giorno 0. Al giorno 365 è stata rilevata una completa risoluzione dell’alterato pattern parenchimale polmonare, mentre l’ingrandimento delle arterie polmonari lobari craniali e caudali è risultato ancora evidente in tutti i cani sopravvissuti. In tutti i cani il test ELISA è risultato negativo al giorno 150.
DISCUSSIONE
Nonostante i cani con filariosi cardiopolmonare inclusi nella classe 3 presentino segni radiografici di gravi altera- zioni delle arterie polmonari, alcuni soggetti, compatibil- mente con un’infestazione in atto da lungo tempo
8, posso- no presentare una carica parassitaria bassa. Si tratta usual- mente di soggetti anziani in cui la riduzione della carica parassitaria è avvenuta in seguito alla morte spontanea della maggior parte dei parassiti al termine del loro ciclo vitale, accompagnata da episodi ripetuti di tromboemboli- smo spontaneo, talora di entità subclinica ma comunque in grado di indurre un’evidente compromissione del circo- lo arterioso polmonare.
I cani da noi selezionati, pur presentando segni radiogra- fici di gravi alterazioni delle arterie polmonari, evidenziava- no anche un’elevata carica parassitaria, probabilmente per- ché esposti alla puntura delle zanzare per periodi ripetuti e non ancora sufficientemente anziani per aver subito la morte naturale della maggior parte dei parassiti. È evidente che in questi cani il rischio di un tromboembolismo polmo- nare conseguente al trattamento adulticida può essere più elevato che in altri casi normalmente inclusi in classe 3.
La classe di pazienti selezionata può essere sotto questo aspetto considerata una frazione selezionata dei soggetti inclusi in classe 3 con rischio tromboembolico particolar- mente elevato.
Per quanto riguarda l’efficacia della terapia con melarso- mina in questo studio i risultati coincidono con quelli riportati in letteratura
9,10,7. Questo dato è stato confermato dai risultati del test antigenico risultati negativi in tutti i cani al giorno 150. Anche le complicanze di natura trom- boembolica che si sono verificate durante questo studio dopo il trattamento adulticida e la conseguente mortalità sono le stesse descritte in letteratura. Il protocollo del gruppo A, cioè il trattamento chirurgico eventualmente seguito da trattamento con melarsomina (modalità di dosaggio per la classe 2) ha garantito la stessa efficacia otte- nuta dal trattamento con la sola melarsomina (modalità di dosaggio per la classe 3). Infatti tutti i cani di questo grup- po sono risultati negativi al test antigenico al giorno 365; in particolare 15 cani sono risultati negativi al test al giorno 90, per cui non è stato necessario ricorrere al trattamento con melarsomina dopo la rimozione chirurgica, mentre il resto dei cani, trattati al giorno 90 con melarsomina perché ancora positivi al test, sono risultati negativi al giorno 365.
La mortalità al giorno 365 è stata sensibilmente inferiore nei cani trattati chirurgicamente rispetto alla mortalità nei cani trattati con la terapia adulticida. Inoltre i cani trattati con melarsomina al giorno 90 non hanno mostrato segni cli- nici o radiografici suggestivi di tromboembolismo anche se sono stati trattati al dosaggio standard per la classe 2, que- sto probabilmente in correlazione alla drastica riduzione della massa parassitaria ottenuta con l’estrazione chirurgica.
FIGURA 6 - Radiogramma del torace in proiezione latero-laterale destra del cane dello studio (gruppo B) che è morto al giorno 16 in seguito all’in- sorgenza della “sindrome della vena cava” conseguente a grave trom- boembolismo. Ingrandimento dell’arteria polmonare lobare craniale (frec- ce vuote) e rinforzo dei patterns interstiziale e alveolare (frecce piene).
FIGURA 7 - Trombo di notevoli dimensioni rinvenuto nell’arteria polmo- nare principale del cane della Figura 6.
comunque del 100% (test antigenico negativo al giorno 90 e nessun parassita rilevato all’esame necroscopico), e in ogni caso la necroscopia sembra dimostrare che la morte è avvenuta per la gravità delle preesistenti alterazioni polmo- nari, e non per alterazioni correlate alla terapia effettuata.
I risultati ottenuti con la terapia chirurgica con Flexible Alligator Forceps nei casi da noi selezionati dimostra che questo trattamento può essere una buona alternativa al trattamento con melarsomina utilizzata al dosaggio modifi- cato per la classe 3 perché comporta la stessa efficacia e una considerevole riduzione della mortalità correlata ad una minore frequenza e gravità degli episodi di trom- boembolismo polmonare.
Inoltre è opportuno considerare che la percentuale di cani che presentano una residua carica parassitaria dopo estrazione chirurgica potrebbe essere minore rispetto a quella da noi riportata. La presenza di antigeni circolanti è stata valutata in questo studio dopo 90 giorni dall’inter- vento chirurgico, non esistendo dati certi riguardo i tempi di persistenza degli antigeni delle macrofilarie eliminate con la terapia chirurgica. Recenti dati sperimentali sem- brano tuttavia suggerire che dopo rimozione chirurgica delle macrofilarie gli antigeni preesistenti possono essere rilevati fino a 4 mesi dopo l’eliminazione dell’intera carica parassitaria (H. Kitagawa, comunicazione personale).
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