Malattie neurodegenerative

Malattie neurodegenerative

• Progressiva e irreversibile perdita di neuroni in specifiche aree del cervello

– Ippocampo e corteccia: perdita delle capacità mnesiche e cognitive –

Alzheimer

– Gangli della base: anomalie nel controllo dei movimenti – M. di Parkinson, corea di Huntington

– Motoneuroni spinali, corticali e bulbari:

debolezza muscolare - SLA

Morbo di Alzheimer

• Malattia neurodegenerativa caratterizzata dalla presenza di placche amiloidi, aggregati neurofibrillari e perdita di neuroni,

soprattutto neuroni colinergici del proencefalo (ippocampo e nuclei della base)

Nel 1907, durante il Congresso

Psichiatrico di Tubinga, lo psichiatra e neuropatologo tedesco Alousius

“Alois” Alzheimer presentò il caso di questa donna, Auguste D., di circa 50 anni, sottolineando come,

successivamente all'autopsia, il

cervello mostrasse "una scarsità di cellule nella corteccia cerebrale e gruppi di filamenti localizzati tra le cellule nervose".

Cervello normale Cervello di malato di Alzheimer

PET scan

Placche amiloidi costituite da depositi extracellulari amorfi di Ab

Aggregati neurofibrillari intracellulari costituiti dalla proteina Tau nella sua forma iperfosforilata

Ipotesi dell’amiloide.

Morbo di Alzheimer: ipotesi colinergica

• La perdita dei neuroni colinergici è

probabilmente responsabile del deficit nell’apprendimento e nella memoria

– Riduzione dei neuroni colinergici presinaptici nel proencefalo (ippocampo e neocortex)

– Marcata riduzione di attività dell’enzima

colina acetiltransferasi in varie zone della

corteccia

Vie colinergiche del SNC

Approccio sintomatico

• Mira ad aumentare i livelli dei

neurotrasmettitori che sono deficitari

acethylcholine

• Farmaci anticolinesterasici reversibili

– A breve durata d’azione:

edrofonio. Si lega in maniera reversibile al sito anionico dell’enzima. Per far diagnosi di miastenia gravis

– A durata intermedia:

• Neostigmina, fisostigmina (esteri carbamilici): nella terapia della miastenia, per revertere l’azione dei

curarici non depolarizzanti alla fine dell’anestesia

• Donepezil, rivastigmina, galantamina, tacrina: per il trattamento dei disturbi cognitivi della malattia di Alzheimer

(min)

Farmaci

anticolinesterasici

Effetti collaterali:

diarrea, nausea, vomito, ma in genere sono ben tollerati

Memantina

Effetti collaterali: cefalea

Morbo di Parkinson

• Malattia neurodegenerativa caratterizzata da

– Tremori (a riposo) – Rigidità muscolare – Bradicinesia

– Compromissione dell’equilibrio posturale

James Parkinson, 1817

Eziologia

• Idiopatico

• Genetico (10-15%, sinucleina e parkina)

• Encefalite virale?

• Tossico

– Farmaci che riducono la quantità di dopamina nel cervello (reserpina)

– Farmaci che inibiscono i recettori dopaminergici (neurolettici)

– MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6- tetraidropiridina), 1982

– Rotenone (diserbante)

Morbo di Parkinson

• Riduzione del contenuto di dopamina e degenerazione neuronale nella

substantia nigra pars compacta e

nello striato, e comparsa di inclusioni intracellulari (corpi di Lewy:

aggregati di α-sinucleina, proteina coinvolta nel riciclo delle vescicole).

normale Parkinson

Principali vie dopaminergiche

LeWitt NEJM 2008

Sbilanciamento dell’equilibrio tra l’innervazione

dopaminergica

(inibitoria) e quella colinergica

(eccitatoria).

Levodopa

• Precursore della dopamina in grado di attraversare la

barriera ematoliquorale

(carrier degli aminoacidi aromatici)

Levodopa

• Viene somministrato insieme ad un inibitore della dopa decarbossilasi periferica (carbidopa) che riduce gli

effetti collaterali periferici ma non attraversa la barriera ematoliquorale

Levodopa

• È efficace nell’80% dei

pazienti, ma perde di attività dopo 2-4 anni circa

• Effetti collaterali sono le discinesie, movimenti

involontari facciali e delle estremità che interessano fino l’80% dei pazienti

trattati per lunghi periodi

• Fenomeno del wearing-off o acinesia di fine dose, effetto

“on-off”

• Altri effetti collaterali:

nausea e anoressia,

ipotensione, disorientamento, insonnia, allucinazioni, psicosi

Levodopa:

controindicazioni

• Controindicata in pazienti psicotici

• Nel glaucoma ad angolo chiuso

• In pazienti con ulcera peptica attiva

• È un precursore della melanina, da evitare o sotto stretto controllo in pazienti con storia di melanoma

• Agonisti dei

recettori della dopamina

bromocriptina (agonista D

, agonista parziale

D

); ropinirolo e

pramipexolo (agonisti selettivi D

)

Rotigotina (agonista D

e D

, per via

transdermica

DA AGONISTS

Agonisti recettoriali, vantaggi

• La loro attività non dipende dall’attività funzionale dei neuroni nigro striatali

• Hanno una durata d’azione più lunga della l-dopa, minore frequenza di

fluttuazioni motorie e discinesie

• La terapia dovrebbe essere iniziata con questi farmaci

• Possono modificare il decorso del

Parkinson?

Agonisti recettoriali, svantaggi

• Anoressia, nausea e vomito, stipsi e dispepsia

• Ipotensione posturale (all’inizio della terapia)

• Discinesie

• Convulsioni, allucinazioni, disturbi

psichiatrici

1

Reuptake 2

AD

SELEGILINA

Inibitore delle MAO-B

• Selegilina

• Rasagligina

• Sempre in associazione a L-DOPA di cui prolungano l’azione

• Rallentano il catabolismo della

dopamina e sono utili per ridurne la dose e attenuare i fenomeni “on off”

e “wearing off” di grado lieve

1

Reuptake 2

AD

ENTACAPONE TOLCAPONE

Inibitori delle COMT

Apomorfina

• Potente agonista dopaminergico

efficace per il sollievo temporaneo dei periodi off di acinesia nei pazienti in terapia con levodopa

• Somministrato per via sottocutanea, efficace dopo 10 min e per 2 ore

• È un potente emetico

DOPAC

AMANTADINE

ACETHYLCHOLINE INHIBITORS

Inhibits NMDA receptors

Farmaci anticolinergici

• Migliorano il tremore e la rigidità ma sono poco efficaci sulla bradicinesia

• Effetti collaterali

antimuscarinici

• Procedure chirurgiche

– Stimolazione encefalica profonda ad alta frequenza del nucleo subtalamico e del globus pallidus

– Trapianto di tessuto dopaminergico (substantia nigra fetale)

– Terapia cellulare

• Terapia genica (studi di fase I); iniezione nel corpo striato di un adenovirus tipo 2 come

vettore di geni:

– Gene codificante la decarbossilasi dell’acido glutammico (precursore del GABA)

– Gene della decarbossilasi degli aminoacidi aromatici;

– Gene della neurturina, fattore di crescita che

aumenta la sopravvivenza dei neuroni dopaminergici