RIUNIONE NAZIONALE FIL Rimini 2-4 O6obre COMMISSIONE HL Armando Santoro Humanitas Cancer Center Rozzano- Milano

(1)

COMMISSIONE HL Armando Santoro Humanitas Cancer Center

Rozzano-‐Milano RIUNIONE NAZIONALE FIL

Rimini 2-‐4 O6obre 2014

(2)

Update studi Hodgkin

  Studi su salvataggio HD 0802

ONC-‐2010-‐002 [BeGEV]

ONC-‐2010-‐003 [p-‐IGEV]

  Studi Prima Linea dd-‐ABVD

(3)

FIL-‐ HD0802

HD0801 HD0802

Centri arruolanti: 28

Pazienti arruolati: 520 dal 2/9/2008 al 16/4/2013 ARRUOLAMENTO CHIUSO

Studio Biologico Ancillare: BIOHL09

Coordinatori

L. Castagna,A. Santoro

Centri arruolanti: 32 Pazienti arruolati: 248 dal 24/04/2009 al 24/06/2014

ARRUOLAMENTO ONGOING

(4)

In Database:

248 pazienti arruolati al 24 giugno 2014

17 Arruolati nel 2014 non hanno maturato le informazioni 2 Eliminati

1 Sviluppa seconda neoplasia 1 Morto precocemente

1 Criterio di esclusione presente

226

Pazienti con terapia di induzione avviata

e terminata

2 Ritirano consenso 24 non hanno fatto il trapianto

3 Cambiano centro

2 Per evento avverso

15 Progressione come risposta all’induzione

1 Cambia terapia

FIL-‐ HD0802

(5)

202

Pazienti avviati al trapianto

Singolo autologo 40

Autologo-Allogenico 16

PET negativi Singolo Autologo da programma 121

Doppio autologo 23

Decisione Curante 17

Tossicità 2

Decisione Paziente 4

Progressione 1

Altro 16

PET positivi

Donatore non compatibile 20 Donatore compatibile prob. logistici 2

Unknown 1

In attesa del secondo trapianto 2

FIL-‐ HD0802

(6)

COMMISSIONE HODGKIN PROTOCOLLI DI SALVATAGGIO

P-‐IGEV BEGEV

RIUNIONE NAZIONALE FIL Rimini 2-‐4 O6obre 2014

(7)

P-‐IGEV F ^LOW ^CHART

-‐1 livello Panobinostat 10 mg x 3gg/seQ 1 livello Panobinostat 20 mg x 3gg/seQ 2 livello Panobinostat 30 mg x 3gg/seQ 3 livello Panobinostat 35 mg x 3gg/seQ Panobinostat se6 1 & 2 ogni 21 giorni

IGEV mg/mq gg Ifosfamide 2000 1-‐4 GEmcitabina 800 1 & 4 Vinorelbina 20 1

(8)

P-‐IGEV -‐ A RRUOLAMENTO

Centri CoinvolN Arruolamento

Rozzano 2

Cagliari 0

Cuneo 2

Genova 4

Torino 4

Aviano 1

Arruolamento: 13 pazienY

(9)

P-‐IGEV-‐ SAE

Dati aggiornati al 20-09-2014

* Verificatisi 1 anno dopo il termine del trattamento

1 DLT al 3°livello di dose (35 mg)

14 SAE in 8/13 pazienY: 3 correlaY a Panobinostat-‐ 6 correlaY a pIGEV 2 sospensioni panobinostat (1 per DLT e 1 sincope Vasovagale)

2 sospensione pIGEV progressione

Causal relationship DLT

63001 DEEP VEIN TROMBHOSIS UNRELATED no

81002 FEBRILE NEUTROPENIA RELATED no

63001 VASOVAGAL SYNCOPE RELATED no

63001 DEEP VEIN TROMBHOSIS UNRELATED no

96009 DIARRHEA RELATED no

78010 QTcF PROLONGATION > 500 msec RELATED Si

63003 INTERSTITIAL PNEUMONITIS* RELATED no

63003 IMMUNE THROMBOCYTOPENIC PURPURA* RELATED no

97012 LEUKOPENIA, NEUTROPENIA RELATED no

78013 PAROXYSMAL SUPRAVENTRICULAR TACHYCARDIA UNRELATED no

Description of the event Pt Nr.

(10)

Obiettivo Primario: massima dose tollerata = 35 mg

Sospensioni di panobinostat per tossicità in 2 pazienti:

1 pz per DLT nel ciclo 1 (3°livello, 35 mg)

1 pz per sincope vaso-vagale dal ciclo 3 (1°livello, 20 mg) Riduzioni di dose in 2 pazienti

1 pz dal ciclo 3 (1°livello, 20 mg)

1 pz per tossicità ematologica dal ciclo 4 (3°livello, 35 mg)

Interruzioni del trattamento per progressione di malattia alla rivalutazione dopo ciclo 2 in 2 pazienti (1°e 3° livello di dose)

Chiusura del database: 30/09/2014

P-‐IGEV-‐ ^RISULTATI

(11)

RISPOSTE

COMPLETE 6 (50%) PARZIALI 3 (25%) SD 1 (8%)

PRO 2 (17%)

Chiusura del database: 30/09/2014

P-‐IGEV-‐ ^RISULTATI

(12)

B ^E GEV

PHASE II STUDY WITH BENDAMUSTINE GEMCITABINE AND VINORELBINE (BEGEV) AS INDUCTION THERAPY IN RELAPSED/

REFRACTORY HODGKIN S LYMPHOMA PATIENTS BEFORE HIGH DOSE CHEMOTHERAPY WITH AUTOLOGOUS HEMATOPOIETIC

STEM CELLS TRANSPLANT

Approvazione Humanitas: 25/07/2011

Chiusura arruolamento: 14/08/2014

Obiettivo Primario: attività di BeGEV (RC dopo IV ciclo)

(13)

B ^E GEV -‐ F ^LOW ^CHART

BeGEV x 4 cicli ogni 21 giorni

G. 1: Gemcitabina 800mg/mq Vinorelbina 20mg/mq G. 2: BendamusNna 90mg/mq G. 3: BendamusNna 90mg/mq G. 4: Gemcitabina 800mg/mq

BeGEVx4 +ASCT HDCT

Follow-‐up 24 mesi

Raccolta dal I ciclo

PET-‐TAC Obbligatorie

A ﬁne tra6amento

PET-‐TAC Obbligatorie

A 24 mesi

BeGEV x 4 cicli ogni 21 giorni

G. 1: Gemcitabina 800mg/mq, Vinorelbina 20mg/mq G. 2: BendamusNna 90mg/mq G. 3: BendamusNna 90mg/mq G. 4: Gemcitabina 800mg/mq

(14)

B ^E GEV -‐ A RRUOLAMENTO

Arruolamento previsto: 59 pazienY valutabili

Centri

Arruolamento

ICH 9

Pavia 7

Lecce 1

Reggio Emilia 7

Roma 13

Brescia 11

Milano Niguarda 3

Alessandria 3

Modena 3

Terni 2

Dati aggiornati al 23.09.2014

(15)

B ^E GEV

Dati preliminari al 30/09/2014

•  49/59 pazienti con dati disponibili

•  Rivalutazione dopo IV ciclo (49 pz valutabili):

•  CR 34/49 (69.4 %)

•  PR 5/49 (10.2 %)

•  SD 1/49 ( 2.0 %)

•  **PD/SD 8/49* (16.3 %)**

Obiettivo Primario: attività di BeGEV (RC dopo IV ciclo)

* 6/8 PD alla PET2

CR 34/59 ( 58%)

PR 5/59 ( 8%)

(16)

Quali prospe`ve?

STUDIO END-POINT PROSPETTIVE

--- HD 0801/0802 PET2+/Relapse HD in PET2+ vs relapse Allogenico???

P-IGEV Dose finding Resistenti a BV

BeGEV % PET –ve Resistenti a BV

(17)

FIL-‐BRidge

A pilot phase II study with BRENTUXIMAB VEDOTIN

as pre-ASCT induction therapy in relapsed/refractory Hodgkin’s lymphoma patients non responding to IGEV salvage treatment

EUDRACT NUMBER: 2013-003934-33

Coordinatori dello studio: Prof. Carella e Prof Federico

Accrual: 13 pazienti Centri partecipanti: 6

(18)

DD-‐ABVD

STUDIO PROSPETTICO, MULTICENTRICO, DI FASE II NON RANDOMIZZATO PER VALUTARE L EFFICACIA DI ABVD DOSE DENSE COME TERAPIA DI PRIMA LINEA IN

PAZIENTI AFFETTI DA LINFOMA DI HODGKIN STADI PRECOCI SFAVOREVOLI

(19)

DD-‐ABVD

Approvazione Humanitas : 26/07/2011

Sospensione arruolamento per analisi di fahbilità:

dal 7/03/13 al 11/07/13

Chiusura arruolamento:

prorogata a dicembre 2014

(20)

F ^LOW C ^HART

PET basale PET basale

Reg

dd-ABVD x 2 dd-ABVD x 2

PET 2 PET 2

CR,PR, SD CR,PR, SD

dd-ABVD x 2 IF-RT 30 Gy+

+ boost 6 Gy su MR

dd-ABVD x 2 IF-RT 30 Gy+

+ boost 6 Gy su MR

Off-protocol Off-protocol

REV cent

9-14 G-CSF

dd -ABVD (ciclo di 21 gg)

dose via gg

Doxorubicina 25 mg/m² i.v. 1, 8 Bleomicina 10 mg/m² i.v. 1, 8 Vinblastina 6 mg/m² i.v. 1, 8 Dacarbazina 375 mg/m² i.v. 1, 8 9-14 G-CSF

dd -ABVD (ciclo di 21 gg)

dose via gg

Doxorubicina 25 mg/m² i.v. 1, 8 Bleomicina 10 mg/m² i.v. 1, 8 Vinblastina 6 mg/m² i.v. 1, 8 Dacarbazina 375 mg/m² i.v. 1, 8

CS I/II A/II B no bulky- untreated - 18-65 yrs - no NLPHL

Criteri Cheson 2007

PDPD

(21)

DD-‐ABVD – CENTRI

Torino Molinette

 Centri partecipanY:

42  Centri autorizzaY (parere CE + delibera):

36  Centri ahvi (arruolanY):

23

Bari Aviano

Firenze Genova SM

Siena

CT Nesima Ivrea

Rozzano

Modena

PA La Maddalena RE

RM IFO

RM La Sapienza

MI S. Carlo Borromeo

Pavia S.Matteo Rimini

Salerno

Terni Novara

Nocera Inferiore Biella

Varese

(22)

7 7

1 5

4 6

1 1 2

5

2 5

4 9

1 6

5 6

1 3

1

2 2

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

ARRUOLAMENTO

Dati aggiornati al 09/09/2014

To enroll:

5-9 mo re pts

Accrual totale: 86 pts

(23)

86 pazienN

2 uscita precoce 2 uscita in fase di

tra6amento 1 decesso

DD-‐ABVD-‐ S ^TATUS ^PAZIENTI

(24)

9 SAE reported:

  2 febrile neutropenia (respecYvely G3 and G4)

  1 chest pain(G3)

  1 erythematous papular skin lesions (G2)

  2 neutropenia (both G4)

  1 inﬂuenza virus (not related to treatment)

  1 cough (possible pneumonia, G3)

  1 death

DD-‐ABVD-‐ SAE

(25)

DD-‐ABVD-‐ ANALISI DI FATTIBILITA

La valutazione sui primi 52 pazienY valutabili ha prodoQo i seguenY risultaY:

  6 pazienY traQaY a dose piena 100%

  42 pazienY traQaY con una intensità di dose >85% e <100%

  4 pazienY traQaY con una intensità di dose <85% della dose prevista.

INTENSITÀ DI DOSE MEDIA RICEVUTA:

94.1%

(26)

DD-‐ABVD-‐ ^CAUSA ^RINVIO ^DOSE

MAGGIORE NUMERO DI RINVII PER LA DOSE 1 DEL CICLO 3 PER RITARDO NELL’ESECUZIONE DELLA INTERIM PET

Cicli / Dosi Con Rinvii

Dose I Dose II

Ciclo 1 0 0% 2 3%

Ciclo 2 4 7% 2 4%

Ciclo 3 13 23% 4 7%

Ciclo 4 7 13% 6 11%

Causa rinvio CICLO 1 CICLO 2 CICLO 3 CICLO 4 TOT

Dose 1 Dose 2 Dose 1 Dose 2 Dose 1 Dose 2 Dose 1 Dose 2

N 4 4 2 14 5 11 9 49

Tossicità ematologica 1 1 1 2 2 7 7 21

Tossicità non ematologica 2 2 1 2 2 1 10

Problemi logisHci/altro 1 1 2 3 2 1 8 AJesa esecuzione/risultaH PET 8 8

(27)

CARATTERISTICHE

CharacterisNcs Missing

data N %

M/F -‐ 41 (49%) / 43 (51%)

Età mediana -‐ 35 (18 -‐ 65)

Età

≥60 7 8%

<60 77 92%

Stage

3

I 3 4%

II 78 96%

III 0 0%

IV 0 0%

B symptoms 3 13 16%

ECOG PS

6

0 72 89%

1 5 6%

2 1 1%

3 0 0%

84 pazienti

valutabili

(28)

V ^ALUTAZIONE ^LOCALE PET2

86 pazienN registraN

2 uscita

precoce 1 un solo

ciclo

83 PET2

4 PET2 non

eseguite 11 daN

mancanN

68 PET 2 eseguite

50 PET2 –

13 PET 2 + per linfoma in una sede

posiNva all’esordio

5 PET2 dubbie per

presenza/

persistenza di linfoma

0 PET2 + per presenza di linfoma in una

nuova sede

(29)

THE NEXT STEP: ADVANCED HL

(30)

THE NEXT STEP: ADVANCED HL

dd-‐

ABVD R ABVD

PET2

-ve

dd-‐ABVD vs ABVD

as for program

R RT vs no RT

+ve

Salvage +/-‐ BV ( physician choice)

HD-‐CT

(31)

GRAZIE

(32)

Back up slides

(33)

P-‐IGEV

PHASE I, PROSPECTIVE, OPEN-‐LABEL, MULTI-‐CENTRIC, DOSE

FINDING TRIAL OF COMBINATION OF IGEV AND

PANOBINOSTAT AS INDUCTION BEFORE AUTOLOGOUS STEM CELL TRANSPLANT IN ADULT PATIENTS WITH RELAPSED/

REFRACTORY HODGKIN LYMPHOMA

Approvazione Humanitas: 27/06/2011

Chiusura arruolamento: 7/02/2014

Obiettivo Primario: determinare la dose massima tollerata (MTD) di p-IGEV

(34)

B ^E GEV-‐ SAE

Dati aggiornati al settembre 2014

8 SAE: 5 correlaY traQamento -‐ 1 exitus Sospensioni: 5 PD – 1 tossicità

Pt. Description Causal relationship

78001 FEVER UNRELATED

89001 NEUTROPENIA FEBRILE RELATED

89002 SEPSIS RELATED

78005 HEART COGESTURE UNRELATED

89003 ANEMIA PNEUMONITIS RELATED

83002 PNEUMONITIS HEPATIC FAILURE

pneumonia RELATED hepatic failur UNRELATED

83002 FEVER UNRELATED

93003 FEVER RELATED

RIUNIONE NAZIONALE FIL Rimini 2-4 O6obre COMMISSIONE HL Armando Santoro Humanitas Cancer Center Rozzano- Milano

Update studi Hodgkin

 Studi su salvataggio HD 0802

ONC-­‐2010-­‐002 [BeGEV]

ONC-­‐2010-­‐003 [p-­‐IGEV]

 Studi Prima Linea dd-­‐ABVD

FIL-­‐ HD0802

HD0801 HD0802

FIL-­‐ HD0802

FIL-­‐ HD0802

COMMISSIONE HODGKIN PROTOCOLLI DI SALVATAGGIO

P-­‐IGEV BEGEV

P-­‐IGEV F LOW CHART

P-­‐IGEV -­‐ A RRUOLAMENTO

Centri CoinvolN Arruolamento

Rozzano 2

Cagliari 0

Cuneo 2

Genova 4

Torino 4

Aviano 1

Arruolamento: 13 pazienY

P-­‐IGEV-­‐ SAE

1 DLT al 3°livello di dose (35 mg)

14 SAE in 8/13 pazienY: 3 correlaY a Panobinostat-­‐ 6 correlaY a pIGEV 2 sospensioni panobinostat (1 per DLT e 1 sincope Vasovagale)

2 sospensione pIGEV progressione

Obiettivo Primario: massima dose tollerata = 35 mg

Sospensioni di panobinostat per tossicità in 2 pazienti:

1 pz per DLT nel ciclo 1 (3°livello, 35 mg)

1 pz per sincope vaso-vagale dal ciclo 3 (1°livello, 20 mg) Riduzioni di dose in 2 pazienti

1 pz dal ciclo 3 (1°livello, 20 mg)

1 pz per tossicità ematologica dal ciclo 4 (3°livello, 35 mg)

Interruzioni del trattamento per progressione di malattia alla rivalutazione dopo ciclo 2 in 2 pazienti (1°e 3° livello di dose)

Chiusura del database: 30/09/2014

P-­‐IGEV-­‐ RISULTATI

RISPOSTE

COMPLETE 6 (50%) PARZIALI 3 (25%) SD 1 (8%)

PRO 2 (17%)

Chiusura del database: 30/09/2014

P-­‐IGEV-­‐ RISULTATI

B E GEV

PHASE II STUDY WITH BENDAMUSTINE GEMCITABINE AND VINORELBINE (BEGEV) AS INDUCTION THERAPY IN RELAPSED/

REFRACTORY HODGKIN S LYMPHOMA PATIENTS BEFORE HIGH DOSE CHEMOTHERAPY WITH AUTOLOGOUS HEMATOPOIETIC

STEM CELLS TRANSPLANT

Approvazione Humanitas: 25/07/2011

Chiusura arruolamento: 14/08/2014

Obiettivo Primario: attività di BeGEV (RC dopo IV ciclo)

B E GEV -­‐ F LOW CHART

BeGEV x 4 cicli ogni 21 giorni

G. 1: Gemcitabina 800mg/mq Vinorelbina 20mg/mq G. 2: BendamusNna 90mg/mq G. 3: BendamusNna 90mg/mq G. 4: Gemcitabina 800mg/mq

BeGEVx4 +ASCT HDCT

Follow-­‐up 24 mesi

Raccolta dal I ciclo

BeGEV x 4 cicli ogni 21 giorni

G. 1: Gemcitabina 800mg/mq, Vinorelbina 20mg/mq G. 2: BendamusNna 90mg/mq G. 3: BendamusNna 90mg/mq G. 4: Gemcitabina 800mg/mq

B E GEV -­‐ A RRUOLAMENTO

Arruolamento previsto: 59 pazienY valutabili

B E GEV

Dati preliminari al 30/09/2014

• 49/59 pazienti con dati disponibili

• Rivalutazione dopo IV ciclo (49 pz valutabili):

• CR 34/49 (69.4 %)

• PR 5/49 (10.2 %)

• SD 1/49 ( 2.0 %)

• PD/SD 8/49* (16.3 %)

Obiettivo Primario: attività di BeGEV (RC dopo IV ciclo)

* 6/8 PD alla PET2

CR 34/59 ( 58%)

PR 5/59 ( 8%)

Quali prospe`ve?

STUDIO END-POINT PROSPETTIVE

--- HD 0801/0802 PET2+/Relapse HD in PET2+ vs relapse Allogenico???

P-IGEV Dose finding Resistenti a BV

BeGEV % PET –ve Resistenti a BV

FIL-­‐BRidge

DD-­‐ABVD

STUDIO PROSPETTICO, MULTICENTRICO, DI FASE II NON RANDOMIZZATO PER VALUTARE L EFFICACIA DI ABVD DOSE DENSE COME TERAPIA DI PRIMA LINEA IN

PAZIENTI AFFETTI DA LINFOMA DI HODGKIN STADI PRECOCI SFAVOREVOLI

DD-­‐ABVD

Approvazione Humanitas : 26/07/2011

  Studi su salvataggio HD 0802

ONC-‐2010-‐002 [BeGEV]

ONC-‐2010-‐003 [p-‐IGEV]

  Studi Prima Linea dd-‐ABVD

FIL-‐ HD0802

FIL-‐ HD0802

FIL-‐ HD0802

P-‐IGEV BEGEV

P-‐IGEV F ^LOW ^CHART

P-‐IGEV -‐ A RRUOLAMENTO

P-‐IGEV-‐ SAE

14 SAE in 8/13 pazienY: 3 correlaY a Panobinostat-‐ 6 correlaY a pIGEV 2 sospensioni panobinostat (1 per DLT e 1 sincope Vasovagale)

P-‐IGEV-‐ ^RISULTATI

P-‐IGEV-‐ ^RISULTATI

B ^E GEV

B ^E GEV -‐ F ^LOW ^CHART

Follow-‐up 24 mesi

B ^E GEV -‐ A RRUOLAMENTO

B ^E GEV

•  49/59 pazienti con dati disponibili

•  Rivalutazione dopo IV ciclo (49 pz valutabili):

•  CR 34/49 (69.4 %)

•  PR 5/49 (10.2 %)

•  SD 1/49 ( 2.0 %)

•  **PD/SD 8/49* (16.3 %)**

FIL-‐BRidge

DD-‐ABVD

DD-‐ABVD

F ^LOW C ^HART

DD-‐ABVD – CENTRI

 Centri partecipanY:

 Centri autorizzaY (parere CE + delibera):

 Centri ahvi (arruolanY):

DD-‐ABVD-‐ S ^TATUS ^PAZIENTI

  2 febrile neutropenia (respecYvely G3 and G4)

  1 chest pain(G3)

  1 erythematous papular skin lesions (G2)

  2 neutropenia (both G4)

  1 inﬂuenza virus (not related to treatment)

  1 cough (possible pneumonia, G3)

  1 death

DD-‐ABVD-‐ SAE

DD-‐ABVD-‐ ANALISI DI FATTIBILITA

  6 pazienY traQaY a dose piena 100%

  42 pazienY traQaY con una intensità di dose >85% e <100%

  4 pazienY traQaY con una intensità di dose <85% della dose prevista.

DD-‐ABVD-‐ ^CAUSA ^RINVIO ^DOSE

V ^ALUTAZIONE ^LOCALE PET2

dd-‐