Indice
• Riassunto ………. I
Introduzione ……….. 1
• Il diabete e le complicanze: dimensione del problema ……….. 1
• Diabete, aterosclerosi e circolo coronarico ……… 5
• Diabete, aterosclerosi e patologia cerebrovascolare ………. 17
• Diabete, aterosclerosi e patologia vascolare periferica ……… 18
• Iperglicemia e rischio cardiovascolare ………. 19
• Ipertensione arteriosa e rischio cardiovascolare ………. 23
• Dislipidemia e rischio cardiovascolare ………. 28
• Diabete e rischio cardiovascolare globale ……… 31
• Diabete e patologia renale ……….. 35
• Storia naturale della nefropatia diabetica ……….. 37
• Fattori di rischio e fattori di progressione ……… 41
• Predisposizione genetica alle complicanze del diabete ………. 50
• Geni e complicanze del diabete ………. 54
• Geni coinvolti nella regolazione del sistema renina-angiotensina … 61 • Gene dell’enzima di conversione dell’angiotensina ………….. 61
• Altri geni codificanti per componenti del sistema renina-angiotensina .… 68 • Geni implicati nella composizione e nel turnover della matrice mesangiale ………. 71
• Altri geni associati all’ipertensione arteriosa ……… 72
• Geni che controllano il metabolismo lipidico ……… 74
• La via dei polioli e l’aldoso-reduttasi ……… 75
• Geni ed endotelio ……… 76
• Altri geni ………. 80
Scopo dello studio ………..………. 83
• Apolipoproteina E (ApoE) ………. 85
• Paraoxonasi 1 (PON1) ………. 89
• Attività della paraoxonasi 1 (PON1) ……… 92
• LDL ossidate: quale ruolo nella patogenesi delle complicanze del diabete ……….. 95
Materiali e Metodi ………..………. 100
• Pazienti ……….………. 100
• Estrazione di DNA ……….. 102
• Studio del polimorfismo ε2, ε3, ε4 dell’ApoE ……….. 104
• Studio del polimorfismo Leu55Met di PON1 ……… 108
• Studio del polimorfismo Glu192Arg di PON1 ……….. 111
• Analisi dell’attività di PON1 ……… 113
• Determinazione della concentrazione plasmatica delle LDL ossidate … 114 Risultati ………..………. 117
• Caratteristiche dei soggetti studiati ………….………. 117
• Distribuzione delle complicanze ……….. 117
• Complicanze e fattori di rischio tradizionali ……… 118
• Durata del diabete ……….……… 118
• Dati antropometrici: il BMI ………. 119
• Ipertensione arteriosa ……… 119
• Controllo glicemico ………..……… 120
• Polimorfismo ε2, ε3, ε4 dell’ApoE e complicanze del diabete tipo 2 … 121 • Polimorfismo dell’ApoE e altri fattori di rischio per le complicanze del diabete: analisi multivariata ………. 128
• Polimorfismo dell’ApoE e profilo lipidico ……… 130
• LDL ossidate e profilo lipidico nel diabete tipo 2 ……….. 135
• Caratteristiche cliniche dei soggetti studiati …………..………. 135
• Profilo lipidico, LDL ossidate e nefropatia diabetica ………. 142
• Profilo lipidico, LDL ossidate e retinopatia diabetica ………. 144
• Profilo lipidico, LDL ossidate e ipertensione e cardiopatia ischemica ………. 145
• Parametri lipidici, LDL ossidate e complicanze del diabete: analisi multivariata .. 147
• Paraoxonase (PON1) e diabete tipo 2: attività sierica, polimorfismi
genici e complicanze micro- e macrovascolari ……….. 149
• Polimorfismo Leu55Met di PON1 e complicanze del diabete tipo 2 ….……. 149
• Polimorfismo Gln192Arg di PON1 e complicanze del diabete tipo 2 ………. 157
• Polimorfismi genici ed attività sierica di PON1 ………..…. 162
Discussione ………..………..………. 171
• Shear stress, stress ossidativo, permeabilità endoteliale e le LDL ……. 172
• L’attività endoteliale ……….. 173
• La funzione endoteliale nel diabete mellito ……… 178
• Disfunzione endoteliale e diabete ……….. 178
• Endotelio e complicanze microvascolari (microalbuminuria) ………… 181
• Presupposti della ricerca ……… 185
• Polimorfismo ε2, ε3, ε4 dell’ApoE e complicanze del diabete ………. 189
• La paraoxonasi: polimorfismi ed attività ………..…… 196
• LDL ossidate e complicanze del diabete ……… 201
Bibliografia ………..………..………. 205
