Capitolo III

Capitolo III

Metodi riportati in letteratura per

la N-arilazione di substrati indolici

1. Introduzione

Come già brevemente anticipato nell’Introduzione al presente lavoro di Tesi, gli 1-aril-1H-indoli di formula generale 82 e 243 (Figura 1) costituiscono un motivo strutturale ricorrente in un’ampia varietà di composti biologicamente attivi nonché dotati di rilevante interesse farmacologico e medicinale, come antagonisti dell’angiotensina II-1,1 parziali agonisti del recettore MT1 per la

melatonina,2 agenti antipsicotici3 ed erbicidi.4 In aggiunta gli N-arilindoli mostrano attività antiestrogena,5 analgesica,6 antidiabetica,7 antimicrobica,8 neuroleptica9 ed antiallergica.10 D’altra parte, essi si configurano pure quali utili precursori per la sintesi di prodotti eterociclici biologicamente attivi e strutturalmente più complessi (Schema 1).11

Ar N Ar N R₁ R₂ 82 243

R1, R2 = alchile, arile, gruppo funzionale.

Figura 1 N R1 R₅ R₄ R3 R2 N H R1 R4 R3 R2 R5 N R₅ R4 R3 R₂ Z NR₆R₇ O PPA 244 245 246

R1 = alchile, H; PPA = acido polifosforico.

Schema 1

Il notevole interesse suscitato dagli 1-aril-1H-indoli ha di conseguenza stimolato enormemente lo sviluppo di efficienti procedure per la loro sintesi. Ad esempio tali composti sono stati preparati attraverso la sintesi indolica di Fischer.12 E’ ben noto infatti che N,N-diarilidrazoni si sottopongono al processo di ciclizzazione di Fischer, fornendo i corrispondenti 1-aril-1H-indoli (cfr. Capitolo 1). Tuttavia, le difficoltà incontrate nella preparazione dei substrati di tale reazione hanno contribuito allo sviluppo di metodologie alternative e più convenienti. In questo senso, il metodo più semplice per accedere ad N-arililindoli comporta la formazione diretta del legame C-N tramite l’arilazione diretta sull’atomo di azoto. In questa classe di reazioni rientrano processi mediati da metalli, coupling di tipo Ullmann e reazioni di sostituzione nucleofila aromatica.

Le reazioni di tipo Ullmann,13 che comportano il coupling mediato da rame dell’indolo con un alogenuro arilico in presenza di una base, richiedono però generalmente condizioni sperimentali drastiche, temperature di reazioni elevate, nonché l’uso di quantità stechiometriche di una specie di rame, fornendo tuttavia rese non sempre soddisfacenti.

Sono state pertanto sviluppate procedure sperimentali che hanno permesso di operare in condizioni sperimentali più blande e che richiedono l’impiego di specie aril piombo14 od aril bismuto.15 Mentre per l’N-arilazione dell’imidazolo e del pirazolo sono state sviluppate anche metodologie che comportano l’impiego di acidi aril boronici (66) quali elettrofili,16 nel caso degli indoli è stato possibile isolare dalle complesse miscele di reazione ottenute solo quantità piuttosto modeste (<3%) del desiderato prodotto di N-arilazione.16a Gli 1-aril-1H-indoli sono stati sintetizzati anche mediante reazioni di amminazione intramolecolare catalizzate da palladio (cfr. Capitolo 1).17

Tuttavia, questi metodi soffrono di severe limitazioni, quali le rese spesso modeste, l’uso di quantità stechiometriche di reagenti tossici, quali i composti organometallici di bismuto e di piombo, o ancora richiedevano drastiche condizioni sperimentali.

Le reazioni di sostituzione nucleofila aromatica (SNAr) sull’indolo da parte di alogenuri arilici

attivati dalla presenza di uno o più gruppi elettron-attrattori1,18,19 ovvero dalla complessazione con Cr(CO)320 possono costituire una valida alternativa per l’ottenimento di particolari 1-aril-1H-indoli,

ma non rappresentano certo un metodo di validità generale.

In questi ultimi anni è stato invece sviluppato un nuovo approccio sintetico che ha permesso di preparare 1-aril-1H-indoli mediante reazioni di N-arilazione diretta di nuclei indolici ad opera di alogenuri arilici, tramite attivazione selettiva di legami N-H promossa da sistemi catalitici a base di metalli di transizione, quali palladio e rame. Tali reazioni si sono dimostrate efficienti ed estremamente versatili, applicabili con successo sia ad alogenuri arilici poveri che elettron-ricchi.

In questi ultimi anni le reazioni di cross-coupling C-N catalizzate da palladio sono state oggetto di intensa attività di ricerca soprattutto da parte dei gruppi di lavoro di Hartwig21 e di Buchwald22 i quali, partendo dallo studio di reazioni di N-arilazione intermolecolari di ammine e di aniline catalizzate da palladio, hanno successivamente esteso con successo tali procedure anche a substrati indolici, nonché ad altri azoli. Tali reazioni di N-arilazione catalizzate da palladio, note appunto come reazioni di Buchwald-Hartwig, richiedono generalmente l’impiego di un sistema catalitico costituito da una specie di palladio in combinazione con un opportuno legante fosfinico, in presenza inoltre di una base.

Malgrado gli ottimi risultati ottenuti nelle reazioni di N-arilazione catalizzate da palladio, il minore costo dei sistemi a base di rame ha reso questi ultimi particolarmente interessanti, anche nella prospettiva di una potenziale applicazione su scala industriale. Proprio il basso costo delle specie di rame ha suscitato un rinnovato interesse verso condensazioni di tipo Ullmann. In passato tali reazioni richiedevano tipicamente condizioni di reazione piuttosto drastiche. Recentemente è stato invece dimostrato che, grazie ad una opportuna scelta del precursore catalitico di rame, del legante e del solvente, tali reazioni possono essere condotte in condizioni sperimentali blande, con rese decisamente soddisfacenti.

Nei paragrafi successivi saranno passati in rassegna i vari metodi riportati in letteratura che hanno permesso di condurre reazioni di N-arilazione diretta su substrati indolici.

2. Sintesi di 1-aril-1H-indoli tramite reazioni di sostituzione nucleofila aromatica

Nel 1994, Stabler e Jahangir hanno effettuato reazioni di N-arilazione diretta di substrati indolici con fluoruri arilici attivati alla sostituzione nucleofila aromatica dalla presenza di gruppi fortemente elettron-attrattori (essenzialmente gruppi ciano e nitro) nelle posizioni orto o meta, operando in presenza di carbonato di potassio in polvere, in DMSO a 100°C.1 I corrispondenti prodotti di N-arilazione sono stati isolati con rese che vanno da modeste a buone (Schema 2).

N H

+

F N FG FG K₂CO₃ DMSO 100°C 81 247 248 FG = CN, COOR. Schema 2

Nel 1996, Smith III e Sawyer hanno riportato un metodo per la N-arilazione diretta di derivati indolici in presenza di alogenuri arilici sostituiti da gruppi elettron-attrattori, quali gruppi ciano, nitro, esterei.18 La reazione comporta l’impiego di KF adsorbito su allumina (KF-Al2O3) come base,

in presenza di quantità catalitiche di 18-corona-6 (251), in DMSO a 120°C (Schema 3).

X N N H

+

R R KF-Al₂O₃ (37 moli %) 18-corona-6 cat. DMSO 120°C 81 249 250

X = F, Cl; R = 2-CN, 3-CN, 4-CN, 4-NO2, 4-SO2Ph, 4-COPh, 4-COOEt, 4-CF3.

Schema 3 O O O O O O 251

Questa reazione procede presumibilmente attraverso la formazione di un legame a idrogeno tra l’anione fluoruro e l’idrogeno acido legato all’atomo di azoto dell’indolo. Ciò favorisce la parziale ionizzazione del legame N-H e quindi l’attacco nucleofilo con la successiva fuoriuscita del gruppo X. La reattività è ovviamente influenzata dalla natura sia del gruppo uscente, sia del gruppo elettron-attrattore presenti sull’elettrofilo. Nel caso in cui il gruppo uscente non sia però uno ione fluoruro, non si può escludere che la reazione proceda in realtà attraverso un meccanismo a due stadi, il primo dei quali corrisponderebbe ad uno scambio con gli ioni fluoruro presenti in situ. Lo stesso protocollo sintetico è stato successivamente esteso con successo dagli stessi autori alla sintesi di 1-(2-, 3- o 4-piridil)-1H-indoli (253), preparati, con rese che vanno da moderate a buone, mediante N-arilazione diretta dell’indolo (81) con la corrispondente 2-, 3- o 4-alogenopiridina (252) (Schema 4).19

N H

+

N X N N KF-Al₂O₃ (37 moli %) 18-corona-6 cat. DMSO 120°C 81 252 253 X = F, Cl. Schema 4

Tale protocollo ha rappresentato un miglioramento rispetto ai risultati precedentemente ottenuti da Seki e collaboratori, i quali avevano preparato con buone rese 1-(2-, o 4-piridil)-1H-indoli, per reazione del sale sodico dell’indolo rispettivamente con 2- o 4-fluoropiridine.23 Tuttavia, in queste condizioni, la reazione con la 3-fluoropiridina non aveva fornito il corrispondente prodotto di coupling.

Le limitazioni connesse all’uso di tali metodi risiedono essenzialmente nelle alte temperature richieste e nella natura dei sostituenti presenti sull’anello aromatico: infatti queste reazioni richiedono l’impiego di alogenuri sostituiti da gruppi elettron-attrattori o di alogenuri di eterocicli elettron-poveri, come le piridine. Era noto dalla letteratura che gli alogenuri arilici possono essere attivati alla sostituzione nucleofila aromatica tramite complessazione con Cr(CO)3.24 Ciò è stato

utilizzato a fini sintetici da Maiorana e collaboratori, i quali nel 1998 hanno proposto un metodo per la preparazione di 1-aril-1H-indoli che si articola in due stadi.19 Il primo consisteva in una reazione di sostituzione nucleofila del sale sodico dell’indolo, ottenuto per trattamento dell’indolo con NaH in DMF a 0°C, su vari alogenuri arilici complessati con cromo tricarbonile 254 (Schema 5).

N H

+

N X Cr(CO)₃ R R Cr(CO)3 NaH, DMF 0-40°C (25-83%) 81 254 255

X = F, Cl; R = H, 2-Me, 3-Me, 4-Me, 2-MeO, 2-CH(OEt)2.

Schema 5

La successiva decomplessazione di 255 all’aria od alla luce solare fornisce i corrispondenti prodotti di N-arilazione 250 con rese elevate (Schema 6). In accordo con il meccanismo di sostituzione nucleofila aromatica, i fluoruri arilici sono risultati più reattivi dei corrispondenti cloruri i quali hanno richiesto invece temperature di reazione più elevate (40°C anziché 0°C), nonché tempi di reazione più lunghi, fornendo rese confrontabili. Questo metodo ha permesso di utilizzare alogenuri arilici sostituiti da un’ampia varietà di gruppi funzionali e caratterizzati da differenti requisiti elettronici. Tuttavia, la necessità di usare una quantità stechiometrica di Cr(CO)3 ed i problemi dei

costi e della purificazione dei prodotti finali di reazione hanno limitato notevolmente l’applicazione di tale protocollo ai fini sintetici.

N R N R Cr(CO)3 CH₂Cl₂ hν, aria (90-97%) 255 250 Schema 6

3. Reazioni di N-arilazione diretta di substrati indolici catalizzate da palladio

I primi metodi per la N-arilazione diretta di substrati indolici descritti in letteratura che richiedevano l’impiego di sistemi catalitici a base di palladio sono stati sviluppati principalmente dai gruppi di ricerca di Hartwig e di Buchwald.

Nel 1998, il gruppo di Hartwig ha messo a punto un metodo per la N-arilazione dell’indolo (81) ad opera di bromuri arilici (89), che comporta l’impiego di un sistema catalitico costituito da Pd(OAc)2

e da dppf quale legante per il palladio, in presenza inoltre di una base quale Cs2CO3 o tBuONa, in

toluene (Schema 7).25 La reazione è stata estesa con successo anche ad altri azoli, quali il pirrolo (258) ed il carbazolo (259). Br Ar H Het

+

Het Ar Pd(OAc)₂/dppf t BuONa o Cs₂CO₃ toluene, 65-120°C 3-48 h 256 89 257 dove Het-H = N H N H N H 81 258 259 N H

+

N Br R R Pd(OAc)₂/dppf t BuONa o Cs₂CO₃ toluene 65-120°C 3-48 h 81 260 250 R = H, 4-CN, 4-CHO, 4-CF3, 4-Ph, 4-CONEt2. Schema 7

In queste condizioni è stato possibile far reagire quantitativamente l’indolo con alogenuri arilici sostituiti in posizione para da gruppi elettron-attrattori in 12-24 ore a 100-120°C. La reazione è risultata tuttavia sensibile a requisiti elettronici; infatti, gli alogenuri elettron-neutri hanno richiesto tempi di reazione più lunghi, nonché temperature più elevate, fornendo i corrispondenti prodotti di

N-arilazione con rese moderate. Non sono stati invece riportati esempi di reazioni su alogenuri

sostituiti in posizione orto.

Successivamente, lo stesso Hartwig ha sviluppato un nuovo protocollo per la N-arilazione catalizzata da palladio dell’indolo ad opera di alogenuri arilici, che richiedeva l’impiego di un sistema catalitico costituito da Pd(dba)2 e da un legante fosfinico stericamente ingombrato ed

elettron-ricco quale la P(tBu)3, disponibile commercialmente, in presenza inoltre di una base

(generalmente Cs2CO3) in toluene (Schema 8).26 I corrispondenti 1-aril-1H-indoli sono stati isolati

con rese generalmente elevate. La stessa procedura è stata quindi estesa con successo anche al pirrolo (258). Br N N H

+

R1 R1 R2 R2 Pd(dba)₂ (1-3 moli %) P(tBu)₃ (0.8-2.4 moli %) Cs₂CO₃ toluene 85-100°C 261 262 263

R1 = H, 5-MeO, 3-Me; R2 = 4-F, 2-Me, 4-Me, 4-MeO.

Schema 8

Le nuove condizioni sviluppate da Hartwig hanno permesso di abbreviare i tempi di reazione richiesti nel caso di alogenuri elettron-neutri, consentendo inoltre di abbassare la temperatura di reazione a 100°C. Il miglioramento generale delle condizioni di reazione deve essere evidentemente attribuito alla natura del particolare legante fosfinico che, grazie alle sue caratteristiche steriche ed elettroniche, è in grado di accelerare lo stadio di addizione ossidativa. La reazione dell’indolo con un alogenuro arilico non ingombrato stericamente, indipendentemente dai requisiti elettronici di quest’ultimo, procede a completezza dopo riscaldamento per 12 ore a 100°C. Tuttavia la reazione dell’indolo con alogenuri arilici sostituiti in posizione orto e quindi ingombrati stericamente, quali il 2-metilbromobenzene, conduce alla formazione di due prodotti isomeri, unitamente ad un ulteriore prodotto di doppia arilazione. Presumibilmente tali sottoprodotti derivano dall’arilazione in posizione N-1, in posizione C-3 e su entrambi tali siti. A conferma di questa ipotesi, è stato osservato che la reazione del 2-bromotoluene con il 3-metilindolo (5) ha fornito esclusivamente il prodotto di N-arilazione con rese elevate.

Watanabe e collaboratori hanno ulteriormente sviluppato tale protocollo, applicandolo all’indolo (81), nonché al pirrolo (258) ed al carbazolo (259).27 In aggiunta, hanno ottimizzato le condizioni di reazione, ricercando la base in grado di fornire le rese più elevate e dimostrando che sotto questo profilo era decisamente più conveniente l’impiego di K2CO3 o di Rb2CO3, piuttosto che di Cs2CO3

o di tBuONa.

Il gruppo di ricerca di Buchwald28 si è dedicato allo sviluppo di un protocollo sperimentale per la N-arilazione dell’indolo che permettesse di ovviare al problema della doppia N-arilazione nelle posizioni N-1 e C-3, evidenziato in precedenza da Hartwig26 nei suoi lavori. In particolare, l’attenzione è stata rivolta all’individuazione di opportuni leganti per il palladio, dimostrando che fosfine stericamente

ingombrate ed elettron-ricche possono essere convenientemente utilizzate in combinazione con Pd2(dba)3 ed in presenza inoltre di una base per effettuare reazioni di N-arilazione su substrati

indolici (Schema 9). Questo metodo è stato applicato con successo a ioduri, bromuri, cloruri e triflati arilici, fornendo i corrispondenti prodotti di N-arilazione con buone rese.

Come leganti sono state utilizzate aril dialchil fosfine di formula generale ArR2P (dove R = tBu,

Cy) (Figura 2), vale a dire fosfine elettron-ricche e stericamente ingombrate. La scelta dello specifico legante fosfinico è dipesa dalla natura dei substrati ed è stata quindi ottimizzata caso per caso, permettendo così di minimizzare la formazione di sottoprodotti. La reazione soffre tuttavia di problemi di ingombro sterico.

N Ar N H

+

R1 R1 R2 R2 Ar X Pd₂(dba)₃ legante base toluene 60-120°C 264 73 243

X = I, Br, Cl, OTf.; R1 = 7-Et, 6-F, 6-MeO; R2 = 2-Ph, 2-Me, 3-CH2COOEt.

Ar = 4-MeC6H4, 4-tBuC6H4, 4-MeOC6H4, 4-NMe2C6H4, 4-FC6H4, 4-nBuC6H4, 3,5-(Me)2C6H3,

2,5-(Me)2C6H3, 4-COOMeC6H4, 2-COOMeC6H4, 2-piridile, 3-piridile.

Schema 9 P(tBu)2 iPr PCy2 PCy2 Me2N 265 266 267 P(tBu)_{2 PCy} 2 P(tBu)2 268 269 270 Figura 2

Molto recentemente Romero et al. hanno effettuato efficienti reazioni di N-arilazione diretta dell’indolo ad opera di bromuri e fluoruri arilici od eteroarilici utilizzando un sistema catalitico costituito da PdCl2[P(o-tolil)3]2 e da BINAP o da PPh3, in presenza inoltre di Cs2CO3 come base

(Schema 10).29 E’ interessante notare che tali reazioni sono state condotte in assenza di solvente (sono state aggiunte alcune gocce di toluene solo nel caso in cui entrambi i reagenti fossero solidi). In queste condizioni la trifenilfosfina ha fornito risultati confrontabili con quelli ottenuti impiegando il BINAP.

N H

+

Ar X N Ar PdCl₂[P(o-tolil)₃]₂ BINAP o PPh₃ Cs₂CO₃ 120-150°C 81 73 82

X = Br, F; Ar = 4-MeSO2C6H4, 3-NH2C6H4, 3-piridile, 2-piridile.

Schema 10

Negli esempi finora esaminati, sono stati generalmente impiegati alogenuri arilici quali elettrofili. Nel 2003 Buchwald e collaboratori hanno invece dimostrato che era possibile utilizzare a tale scopo anche arilsolfonati (273).30 Questi, infatti, sono stati fatti reagire con l’indolo utilizzando un sistema catalitico costituito da Pd(OAc)2 e da un opportuno legante fosfinico (Figura 3), in presenza inoltre

di K3PO4 come base, fornendo i corrispondenti 1-aril-1H-indoli (82) con buone rese (Schema 11).

Inoltre, con gli stessi leganti è stato possibile effettuare reazioni di N-arilazione diretta dell’indolo ad opera di cloruri arilici (274) operando in acqua ed utilizzando come base KOH (Schema 12).

PCy2 NMe2 PCy2 PCy2 i-Pr 262 271 265 (t-Bu)₂P PCy₂ i-Pr i-Pr i-Pr 272 267 Figura 3 N Ar Ar OSO2Ph

+

N H Pd(OAc)₂ (2 moli %) Legante (5 moli %) K₃PO₄ Toluene : tBuOH = 5 : 1 90-110°C 81 273 82 Schema 11

N Ar Ar Cl

+

N H Pd₂(dba)₃ (0.5 moli %) Legante (2 moli %) KOH, acqua 100°C, 3-18 h 81 274 82 Schema 12

In tutti gli esempi finora descritti, il sistema catalitico era costituito da una specie palladio in combinazione con un legante di tipo fosfinico, anche se recentemente è stato dimostrato che è possibile impiegare con successo anche leganti di diverso tipo. Infatti, nel 2001 Grasa et al. hanno descritto l’impiego di leganti carbenici N-eterociclici (NHCs) quali leganti per il palladio in reazioni di N-arilazione diretta dell’indolo.31 In particolare, il legante carbenico è stato preparato direttamente in situ, per reazione del corrispondente cloruro di imidazolio con la base, necessaria per il processo di N-arilazione. Pertanto, utilizzando un sistema catalitico costituito da Pd(OAc)2 e

da SIMes·HCl [SIMes·HCl = 1,3-bis(2,6-dimetilfenil)-4,5-diidroimidazolil cloruro] o da SIPr·HCl [SIPr·HCl = 1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)-4,5-diidroimidazolil cloruro], in presenza inoltre di NaOH, è stato possibile effettuare reazioni di N-arilazione sull’1H-indolo nonché su 2-aril-1H-indoli, ottenendo i corrispondenti prodotti con rese comprese tra il 61 ed il 100% (Schema 13). Tuttavia, con bromuri elettron-ricchi o sostituiti in posizione orto, la reazione ha fornito rese più basse ed ha mostrato inoltre una più bassa velocità.

N H R

+

Ar Br N R Ar Pd(OAc)₂ (3 moli %) SIMes·HCl (3 moli %) NaOH (2 equiv) diossano, 100°C 132 89 275

R = H, C6H5, 2-FC6H4; Ar = C6H5, 4-MeC6H4, 4-MeOC6H4, 2,4,6-(Me)3C6H2.

Schema 13

4. Reazioni di N-arilazione diretta di substrati indolici mediate da rame(I)

L’arilazione di ammine catalizzata da rame, nota come condensazione di Ullmann,32 è una procedura ampiamente documentata in letteratura.33 Tuttavia tale metodologia a lungo non è stata adeguatamente utilizzata a fini sintetici, perché soffre di alcune limitazioni: non si tratta infatti di un metodo di applicabilità generale, richiede inoltre condizioni sperimentali spesso drastiche, nonché tempi di reazione prolungati, a fronte di rese generalmente modeste. Tali condensazioni sono state generalmente condotte in solventi polari altobollenti quali l’N-metilpirrolidinone (NMP), la piridina, il nitrobenzene o la N,N-dimetilformammide (DMF) a temperature che possono arrivare anche a 200°C, spesso in presenza di quantità stechiometriche di reagenti di rame e preferibilmente con alogenuri arilici attivati dalla presenza di gruppi elettron-attrattori sull’anello aromatico (Schema 14).

+

Ar X N Ar N H CuO K₂CO₃ piridina, ∆ 81 73 82

Ar = 2-NO2C6H4, 3-NO2C6H4, 4-NO2C6H4, 2-CNC6H4, 3-CNC6H4, 4-CNC6H4, 2-MeCOC6H4,

3-MeCOC6H4, 4-MeCOC6H4, 2-piridile, 3-piridile, 4-piridile.13b

Schema 14

Tuttavia il basso costo dei sistemi a base di rame ha suscitato in questi ultimi anni un rinnovato interesse sintetico verso reazioni di tipo Ullmann.34 La ricerca, in particolare, si è indirizzata verso lo sviluppo di nuovi protocolli sperimentali che permettessero l’uso di condizioni di reazioni più blande e che consentissero inoltre di estendere la reazione anche a substrati elettron-ricchi o stericamente ingombrati. In questa prospettiva ha ricevuto notevole impulso lo sviluppo di nuovi leganti per il rame, ambito questo che ha rappresentato probabilmente l’area di più intensa attività. La funzione del legante consiste nell’incrementare la solubilità del catalizzatore, stabilizzandolo e prevenendo l’aggregazione del metallo. La scelta di un appropriato legante ancillare capace di coordinarsi al centro metallico mantenendolo in soluzione costituisce pertanto un fattore determinante nel definire l’efficienza del sistema catalitico, permettendo così di condurre la reazione a temperature relativamente basse, se confrontate con quelle ben più elevate richieste dalle tradizionali reazioni di arilazione di Ullmann.

In particolare, come è stato opportunamente osservato da Kunz e collaboratori,34c si sono rivelati di norma efficienti leganti diamminici in grado di chelare il rame. Infatti, è importante anche la natura dell’atomo donatore. Leganti fosfinici non solo mono- [quali PR3, P(OPh)3], ma anche bidentati

(come il dppe e il dppf) hanno fornito generalmente rese modeste. Viceversa è risultato conveniente il ricorso a leganti chelanti bidentati all’azoto o all’ossigeno, del tipo N,N-, O,O-, N,O-.34c

Per quanto riguarda la scelta della specie di rame, nelle condensazioni di tipo Ullmann sono stati utilizzati come precursori catalitici Cu(0) (copper-bronze), sali di Cu(I) od anche di Cu(II). A tale proposito, è stato opportunamente notato che reagenti di rame in vari stati di ossidazione sono cataliticamente attivi, presumibilmente perché nelle condizioni di reazione sono convertiti nella stessa specie attiva.35,36

Viceversa la scelta di una base opportuna (oltre che del legante e del solvente) ha rivestito un ruolo più importante rispetto alla natura del pre-catalizzatore di rame.

Condensazioni di tipo Ullmann sono state ampiamente impiegate per effettuare efficienti coupling C-O, C-S e C-N.34 In quest’ultimo gruppo rientrano anche le reazioni di N-arilazione di vari substrati, tra cui le ammine, le aniline, le ammidi nonché vari azaeterocicli. In questa sede ci limiteremo a discutere le procedure relative a substrati indolici.

La prima procedura sperimentale per la N-arilazione diretta dell’indolo mediata da specie di rame(I) è stata riportata in letteratura nel 2001 da Buchwald.37 1-Aril- ed 1-eteroaril-1H-indoli sono stati preparati con ottime rese ed in modo altamente selettivo mediante reazione di N-arilazione diretta dell’1H-indolo (81) ad opera di ioduri arilici (86), utilizzando un sistema catalitico costituito da CuI e da trans-1,2-cicloesildiammina racema (83a) (disponibile commercialmente) quale legante chelante per il rame, in presenza inoltre di una base come K3PO4, K2CO3, Cs2CO3 o tBuONa in

diossano a 110°C per 24 ore (Schema 15). Tale procedura, sviluppata inizialmente per l’1H-indolo e per indoli variamente sostituiti, è stata successivamente estesa con successo anche ad altri azaeterocicli, quali l’indazolo, il pirrolo (258), il pirazolo, il 7-azaindolo ed il carbazolo (259), fornendo i corrispondenti prodotti di N-arilazione con rese generalmente elevate.

N H I Ar

+

N Ar CuI (1 moli %) legante 83a (10 moli %)

K₃PO₄ (2.1 equiv) diossano, 110°C 24 h 81 86 82 Schema 15 N H₂ NH₂ 83a

In queste condizioni, la reazione di N-arilazione di derivati indolici ha mostrato un’elevata chemoselettività, fornendo esclusivamente il desiderato prodotto di N-arilazione, mentre nell’analogo processo catalizzato da palladio è stata osservata competizione tra i processo di arilazione N-1 e C-3.26,28

Malgrado i buoni risultati conseguiti, permanevano problemi, fra i quali la competizione con il processo di N-arilazione del legante, che diventa significativo qualora la cinetica della corrispondente reazione sul nucleo indolico sia lenta.

Questo approccio sintetico è stato successivamente sviluppato ulteriormente sia da Kang,38 sia dallo stesso Buchwald,39 soprattutto nell’ottica di individuare leganti diamminici ancora più efficienti. Il primo ha utilizzato come legante l’etilendiammina; il secondo ha invece saggiato l’efficienza di una serie di leganti 1,2-diamminici, con particolare attenzione verso quelli ciclici (Figura 4).

H₂N NH₂ H₂N NH₂ MeHN NHMe

racemo racemo

MeHN NHMe MeHN NHMe

83a 83b 84a 84b 85

Figura 4

La reazione, nelle condizioni di Buchwald, è risultata sensibile ad effetti sterici, infatti indoli sostituiti sulle posizioni 2 e 7 e quindi ingombrati hanno fornito i corrispondenti prodotti di N-arilazione con rese inferiori.

1.2 equiv 1.0 equiv X Ar

+

N R Ar N H R CuI (5 moli %) legante (20 moli %) K₃PO₄ (2.1 equiv) toluene, 110°C 24 h 276 73 26

X = Br, I; R = H, 4-NO2, 3-Me, 7-Me, 3-COOMe, 3-CN, 5-CN, 5-MeO, 2-iPr, 3-(CH2)2NH2, 3-(CH2)2OH.

Ar = C6H5, 2-MeC6H4, 4-MeC6H4, 2-NH2C6H4, 3-CH2NH2C6H4, 4-NMe2C6H4,

4-COOEtC6H4, 4-NHAcC6H4, 4-NHBocC6H4, 3-piridile.

Prove volte all’ottimizzazione delle condizioni di reazione hanno dimostrato che il toluene è un solvente migliore rispetto al diossano, che era stato utilizzato nelle prove precedenti.37 Tuttavia è stato osservato che la reazione può essere condotta efficientemente anche in altri solventi, quali il THF, il DME o la DMF.

Malgrado le rese generalmente elevate, sono stati ottenuti prodotti di N-arilazione del legante. Tale inconveniente poteva tuttavia essere limitato grazie all’impiego di leganti N,N’-metilamminici, i quali hanno garantito rispetto alla 1,2-cicloesandiammina (83) minori problemi di N-arilazione del legante, fornendo quindi il desiderato prodotto di N-arilazione del substrato con rese più elevate. In particolare, i risultati migliori sono stati ottenuti impiegando la N,N-dimetiletilendiammina (85) o la

trans-N,N’-dimetil-1,2-cicloesildiammina racema (84a). Tali leganti sono risultati infatti meno

reattivi nei confronti del processo di N-arilazione e pertanto il loro impiego ha permesso di minimizzare i suddetti problemi di chemoselettività. E’ stato dimostrato che gioca un ruolo importante anche il grado di sostituzione del legante diamminico, che determina l’ingombro sterico. Ammine N,N’-disostituite con gruppi voluminosi, quali i gruppi butilici, rallentano la velocità di reazione. Comunque l’ulteriore sostituzione degli atomi di azoto conduce ad un legante, la tetrametiletilendiammina, che è completamente inattiva.

Sono stati esaminati sistematicamente anche altri parametri che influenzano significativamente la reazione, quali l’effetto della natura del composto di rame, dell’indolo e degli effetti sterici. In relazione al primo aspetto, Buchwald ha osservato che nella reazione dell’indolo con il 4-bromotoluene, il Cu(0) (copper bronze) è attivo quanto il CuI, mentre sali di Cu(II) quali Cu(OAc)2,

CuCl2, Cu(OMe)2 forniscono rese più basse. Tuttavia CuI è risultato più attivo in reazioni con

elettrofili di substrati stericamente ingombrati, sostituiti in posizione orto, quale il 2-bromotoluene. Nel tentativo di dimostrare la generalità del metodo, sono state effettuate prove impiegando una serie di alogenuri e di indoli variamente sostituiti e contenenti funzionalità di vario tipo, fra le quali gruppi amminici, alchilici, arilici, ammidici, esterei, gruppi ciano e nitro. La reazione è risultata compatibile con un’ampia varietà di gruppi funzionali, dimostrando la generalità e la chemoselettività del metodo, anche nei casi in cui erano presenti funzionalità di tipo amminico o ammidico, che pure avrebbero potuto subire un processo di N-arilazione.

Infine, per valutare gli effetti sterici della reazione, sono state effettuate prove impiegando alogenuri arilici sostituiti sulle diverse posizioni, orto, meta e para. Mentre la reazione dell’1-bromo-2-isopropilbenzene ha fornito il corrispondente prodotto di N-arilazione con rese elevate, è stato osservato un significativo peggioramento nella velocità di reazione allorché l’indolo e l’alogenuro arilico erano sostituiti in posizione 2.

La procedura per la N-arilazione di indoli sviluppata da Buchwald39 è stata applicata, ad esempio, da Beller e collaboratori per la sintesi di dialchil-2-(N-arilindolil)fosfine (277), quali la dicicloesil-(N-fenilindolil)fosfina e la di-tert-butil-dicicloesil-(N-fenilindolil)fosfina, che si sono dimostrate degli ottimi leganti per il palladio in reazioni di amminazione di cloruri arilici ed eteroarilici (Schema 17).40 Tali leganti sono attualmente disponibili commercialmente nel catalogo Stream Chemicals con i nomi, rispettivamente, di cataCXium PInCy e cataCXium PIntB.

N H

+

Br N N PR2 CuI cicloesandiammina K₃PO₄, diossano 110°C, 24 h 1) BuLi, TMEDA toluene, 100°C, 3 h 2) R₂PCl toluene, 100°C, 2 h 81 89a 82b 277

R = Cy (cataCXium PInCy), tBu (cataCXium PIntB).

E’ stato inoltre descritto un processo in fase solida per la N-arilazione di indoli supportati ad opera di alogenuri arilici. La reazione è stata condotta in condizioni sperimentali del tutto analoghe a quelle sviluppate da Buchwald,39 utilizzando un sistema catalitico costituito da CuI e da trans-1,2-cicloesildiammina racema (83a) quale legante chelante per il rame, in presenza di tBuOK come base in diossano.41

Ispirandosi ai lavori pubblicati da Buchwald,37 Kang ed altri hanno condotto reazioni di N-arilazione sull’indolo (81) e sul pirrolo (258) utilizzando, come legante per il rame, l’etilendiammina ed operando in diossano a 110°C, in presenza di Cs2CO3 come base (Schema 18).38 N H

+

N Ar I Ar CuI (10 moli %) etilendiammina (10 moli %) Cs₂CO₃ (2 equiv) diossano, 110°C 24 h 81 86 82

+

N H N Ar CuI (10 moli %) etilendiammina (10 moli %) Cs₂CO₃ (2 equiv) diossano, 110°C 24 h I Ar 258 86 278 Schema 18

Nel 2003 Buchwald ha riportato anche un esempio di reazione di N-arilazione dell’indolo (81) condotta in assenza di solvente, utilizzando un sistema catalitico costituito da CuI e da N,N-dietilsalicilammide (279) (disponibile commercialmente) come legante, in presenza di K3PO4 come

base ed operando a 100°C (Schema 19).42 Il desiderato 1-aril-1H-indolo 82c è stato isolato con una resa pari all’89%. E’ da rilevare inoltre che l’ottimizzazione del legante ha permesso di utilizzare un rapporto unitario CuI/legante, mentre generalmente in analoghe reazioni di N-arilazione viene impiegato un eccesso del legante rispetto alla specie di rame(I).

N H

+

Br N 1.5 equiv 1 equiv CuI (5 moli %) N,N-dietilsalicilammide (5 moli %) K₃PO₄ (2 equiv) 100°C solvent-free (89%) 81 89b 82c Schema 19

O NEt2

OH

279

Nel 2004, Ma e collaboratori hanno riportato l’impiego della L-prolina come legante per il rame in reazioni di N-arilazione di substrati indolici.43 E’ stato così possibile preparare con rese generalmente elevate una vasta gamma di 1-aril-1H-indoli mediante reazione di N-arilazione diretta dell’indolo con gli appropriati alogenuri arilici, utilizzando un sistema catalitico costituito da CuI e da L-prolina come legante, in presenza inoltre di K2CO3 come base, in DMSO a 90°C (Schema 20).

N H

+

N Ar I Ar CuI (20 moli %) L-prolina (40 moli %) K₂CO₃ (2 equiv) DMSO, 90°C 40 h 81 86 82

Ar = C6H5, 3-FC6H4, 3-NO2C6H4, 4-MeCOC6H4, 2-MeOC6H4, 4-MeOC6H4.

Schema 20

La reazione decorre in condizioni sperimentali decisamente blande, consentendo di operare a temperature relativamente basse. Ulteriori vantaggi risiedono nel basso costo del sistema catalitico e nell’elevata chemoselettività del processo: diversamente da quanto riportato da Buchwald per l’utilizzo di leganti diamminici,37,39 non è stata osservata la formazione di prodotti di N-arilazione del legante.

La reazione è stata successivamente estesa con successo ad altri azoli, quali il carbazolo (259), il pirrolo (258), l’imidazolo (280) ed il pirazolo (281), fornendo i corrispondenti prodotti di N-arilazione con rese che vanno in generale da buone ad ottime (Schema 21). I risultati ottenuti sono stati leggermente peggiori solo nel caso del carbazolo (259), presumibilmente a causa del maggiore ingombro sterico che caratterizza tale substrato.

+

Het H Ar I Het Ar CuI L-prolina K₂CO₃ DMSO, 90°C 40 h 256 86 257 dove Het-H = N H N H N N H N H N N H 81 258 259 280 281 Schema 21

In aggiunta, la reazione si è rivelata compatibile con la presenza sui substrati di un’ampia varietà di gruppi funzionali, fra cui gruppi alcossilici, carbonilici, gruppi nitro e ciano, permettendo così di preparare in modo semplice ed efficiente prodotti altamente funzionalizzati.

Alogenuri elettron-ricchi hanno tuttavia richiesto temperature di reazione più elevate nonché tempi più prolungati rispetto al caso in cui fossero impiegati invece alogenuri elettron-ricchi. Ottimi risultati sono stati riportati anche impiegando ioduri arilici sostituiti in posizione orto, dimostrando in tale modo che la reazione non soffre di problemi di ingombro sterico.

La reazione del 4-bromoiodiobenzene con il pirrolo (258) ha fornito selettivamente l’1-(4-bromofenil)-1H-pirrolo, evidenziando così una notevole differenza di reattività tra gli ioduri ed i corrispondenti bromuri arilici.

Recentemente, Deng et al.44 hanno migliorato ulteriormente le condizioni messe a punto da Ma,43 impiegando K3PO4 come base (anzichè K2CO3) in 1,4-diossano, anziché in DMSO. I corrispondenti

prodotti di N-arilazione sono stati isolati con rese comprese tra l’80 ed il 99%, superiori a quelle riportate a Ma nei suoi precedenti articoli.43

Nel 2004, Cristau e collaboratori hanno sviluppato un’efficiente procedura per la N-arilazione mediata da rame dell’1H-indolo (81) ad opera di ioduri arilici (86) che comportava l’impiego di un sistema catalitico costituito da 5 moli % di Cu2O e da 20 moli % di un legante quale l’ossima 87 o

la base di Schiff 88, in presenza di 2 equivalenti di Cs2CO3 come base in acetonitrile (Schema 22).45 La reazione decorre in condizioni sperimentali particolarmente blande, fornendo i corrispondenti 1-aril-1H-indoli (82) con ottime rese ed elevata selettività. La reazione è stata quindi estesa con successo ad altri azoli, quali l’imidazolo (280), il pirrolo (258) ed il pirazolo (281). L’impiego di Cu2O come precursore catalitico è particolarmente conveniente, perché si tratta di una

specie di Cu(I) disponibile a basso costo, che inoltre non risulta sensibile all’aria.

N H I Ar

+

N Ar Cu₂O (5 moli %) legante 87 o 88 (20 moli %) Cs₂CO₃ (2 equiv) MeCN 81 86 82 Schema 22 N OH OH _N N N N 87 88

Nel 2005, Kuil e collaboratori,46 sviluppando una procedura per la N-arilazione dell’imidazolo e del benzimidazolo precedentemente descritta da Buchwald,47 hanno messo a punto un metodo per la N-arilazione diretta dell’indolo ad opera di bromuri arilici (89), che comporta l’impiego di un sistema catalitico costituito da 5 moli % del complesso (CuOTf)2·benzene e da 10 moli % di un legante

fenatrolinico (Figura 5). In particolare i migliori risultati sono stati ottenuti utilizzando la 4,7-dicloro-1,10-fenantrolina (287). Rispetto a quanto precedentemente riportato in letteratura da Buchwald,47 in queste condizioni è stato sufficiente utilizzare una quantità catalitica, anziché stechiometrica, del legante fenantrolinico, favorendo così il work-up della reazione nonché il

successivo isolamento dei desiderati prodotti di N-arilazione. Inoltre in queste condizioni sono stati utilizzati come elettrofili anche bromuri eteroarilici, quali bromuri piridinici e pirimidinici (Schema

23). Non è stata osservata la formazione di sottoprodotti di omo-coupling o di dealogenazione

dell’alogenuro arilico. N N N N N N 282 283 284 N N Cl Cl N N _{N N} F F F F 285 286 287 Figura 5 N Ar

+

1.5 equiv 1 equiv N H Br Ar

(CuOTf)₂·benzene (5 moli %) legante (10 moli %)

Cs₂CO₃ (1.1 equiv) NMP, 125°C

81 89 82

Ar = 3,5-(Me)2C6H3, 4-piridile, 5-pirimidile.

Schema 23

Nel 2005, Xu et al. hanno descritto un metodo per la N-arilazione dell’indolo (81) e di altri azaeterocicli, quali il pirazolo (281), l’imidazolo (280) ed il benzimidazolo, che decorre in condizioni sperimentali blande e che comporta l’impiego di ossime-ossidi di fosfine quali leganti per il rame.48 Pertanto è stato possibile sintetizzare 1-aril-1H-indoli (82) per reazione dell’indolo (81) con ioduri arilici (86) utilizzando un sistema catalitico costituito da 5 moli % di Cu2O e da 20

moli % di 2-(difenilfosfinil)-benzaldossima (288) quale legante, in presenza inoltre di 2.1 equivalenti di Cs2CO3 come base, in acetonitrile ad 80°C per 18 ore (Schema 24). In questo modo è

stato ottenuto l’1-fenil-1H-indolo (82b) con una resa pari al 64%. La scelta dell’ossido rameoso, stabile all’aria ed alla luce, si è rivelata ottimale, mentre CuBr, CuI, CuCN e Cu metallico hanno fornito rese inferiori. E’ da rilevare inoltre che anche il diossano, la DMF, il toluene ed il metanolo si sono dimostrati idonei solventi di reazione.

N H N Ar I Ar

+

Cu₂O (5 moli %) legante 288 (20 moli %) Cs₂CO₃ (2.1 equiv) MeCN, 80°C 18 h 81 86 82 Schema 24 O N P OH Ph Ph 288

Per finire, concludiamo la panoramica sulle reazioni di N-arilazione dell’indolo promosse da Cu(I), osservando che sono stati impiegati come agenti arilanti non solo alogenuri arilici (73), ma anche sali di diaril iodonio 79, i quali costituiscono elettrofili particolarmente reattivi. Nel 2002, Zhou e Chen hanno infatti preparato con buone rese numerosi 1-aril-1H-indoli (82) mediante reazione di N-arilazione diretta dell’indolo (81) ad opera di sali di diariliodonio 79 in presenza di una quantità catalitica di ioduro rameoso, in DMF a 140-150°C.49 Sono stati utilizzati con successo anche sali di diariliodonio funzionalizzati (Schema 25).

N H N Ar Ar₂I+BF₄- (79) (1 equiv) CuI (10 moli %) K₂CO₃ (3 equiv) DMF, 140-150°C 6-7 h 81 82

Ar = C6H5, 4-MeC6H4, 4-MeOC6H4, 4-ClC6H4, 4-BrC6H4, 3-NO2C6H4, 4-MeCONHC6H4.

Schema 25

5. Ipotesi meccanicistiche

Le reazioni di N-arilazione di substrati indolici e di altri azoli catalizzate da palladio procedono presumibilmente secondo un meccanismo del tutto analogo a quello, ampiamente studiato, con il quale procedono le ben note reazioni di cross-coupling C-C promosse da palladio.25 Il primo stadio del ciclo catalitico consiste pertanto nell’addizione ossidativa da parte della specie cataliticamente attiva di Pd(0) sul legame carbonio-alogeno dell’alogenuro arilico, con conseguente formazione di una specie di arilpalladio(II) alogenuro intermedia, che successivamente subisce un attacco nucleofilo da parte del sale dell’indolo. La successiva eliminazione riduttiva fornisce infine il desiderato prodotto di N-arilazione, rigenerando contemporaneamente la specie cataliticamente attiva di Pd(0) che rientra così nel ciclo catalitico (Schema 26). La formazione di sottoprodotti di arilazione in posizione 3 del sistema indolico, riportata sia da Hartwig26 sia da Buchwald,28 deve essere attribuita alla delocalizzazione della carica negativa della posizione N-1 in quella C-3.

L2Pd (0) Ar Pd X L L N N N Ar Pd L L Ar Ar X X (II) (II) Schema 26

Anche le reazioni di N-arilazione mediate da rame(I) procedono presumibilmente secondo un meccanismo di addizione ossidativa/eliminazione riduttiva,45 del tutto analogo a quello poc’anzi descritto per le corrispondenti reazioni promosse da palladio(0). Del resto il Cu(I) è di configurazione d10 e quindi isolettronico con la specie precedentemente menzionata.. L’intervento di un meccanismo di questo tipo in reazioni di condensazione di Ullmann è stato proposto per la prima volta nel 1974 da Cohen50 e confermato in una serie di articoli successivi,51,52 che indicavano l’intervento di specie di specie di Cu(I) e di Cu(III) nel ciclo catalitico.

Nel meccanismo di reazione si individuano tre stadi: l’addizione ossidativa del Cu(I) sul legame carbonio-alogeno dell’alogenuro arilico, con formazione di una specie intermedia di Cu(III), la sostituzione nucleofila sul prodotto di addizione ossidativa da parte dell’indolo salificato e, per finire, l’eliminazione riduttiva, con liberazione del prodotto di coupling C-N e contemporanea rigenerazione della specie cataliticamente attiva di Cu(I), che rientra così nel ciclo catalitico. Mentre per le reazioni di cross-coupling catalizzate da palladio è stato appurato che lo stadio di addizione ossidativa precede la sostituzione nucleofila, nel caso delle analoghe reazioni promosse da rame non è chiaro se lo stadio di sostituzione nucleofila preceda o viceversa segua quello di addizione ossidativa. Prendendo in considerazione entrambe queste possibilità, sono stati proposti due cicli catalitici alternativi di addizione ossidativa/eliminazione riduttiva (Schema 27).

Cu X Ar Cu X X Ar X X (III) (I) N N Cu Ar X (III) N Ar Cu X Ar X X (I) N N Cu N Cu Ar X (III) (I) N Ar (a) (b) Schema 27

Nel ciclo (a) lo stadio di addizione ossidativa precede quello di sostituzione nucleofila aromatica; l’inverso vale per il ciclo (b).

Questi meccanismi sono in accordo con le seguenti osservazioni sperimentali:

1) l’ordine di reattività (ArI > ArBr >> ArCl) riflette la capacità dello ione alogenuro corrispondente di comportarsi da gruppo uscente;

2) la reazione di coupling è favorita dalla presenza di gruppi elettron-attrattori sull’elettrofilo;

3) la reazione viceversa è sfavorita dall’ingombro sterico su entrambi i substrati della reazione.

La funzione del legante consiste principalmente nel favorire lo stadio di addizione ossidativa che, come è noto dalla letteratura, corrisponde ad uno stadio di equilibrio.51 I migliori risultati sono stati ottenuti impiegando leganti chelanti bidentati all’azoto o all’ossigeno, del tipo N,N- o N,O-. Si tratta quindi di leganti di tipo hard, che mostrano una maggiore affinità nei confronti della specie intermedia di Cu(III), piuttosto che verso il Cu(I). In questo modo viene stabilizzato il prodotto di addizione ossidativa, spostando a destra l’equilibrio relativo a questo stadio e favorendo conseguentemente l’intero processo di coupling (Schema 28).

Cu(I)Y Cu(III) Y Ar X Ar X

+

Ar X

+

L Cu(I)Y Cu(III)Ar Y X L

Y = alogenuro, anione di un nucleofilo.

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