PARTE SPERIMENTALE

PARTE

50

Materiali e metodi

La struttura di tutti i composti è stata controllata per mezzo della spettrometria 1H NMR.

Degli spettri 1H NMR sono stati riportati i particolari più significativi.

Tutti i composti sintetizzati presentano dati spettroscopici in accordo con le strutture assegnate.

Gli spettri di risonanza magnetica nucleare sono stati eseguiti con uno spettrofotometro Bruker operante a 400 MHz in CDCl3, , MeOD, DMSO.

I chemical shift δ sono espressi in ppm (scala δ).

Le analisi elementari sono state eseguite nel nostro laboratorio di analitica: la differenza tra i valori teorici e quelli calcolati è risultata essere compresa nell’intervallo di ± 0,4%. Le evaporazioni sono state eseguite sottovuoto in evaporatore rotante e le disidratazioni delle fasi organiche sono state eseguite usando Na2SO4.

Le TLC analitiche sono state effettuate usando lastre Merck di gel di silice G60 contenente un indicatore fluorescente 20×20.2 mm; le varie macchie sono state evidenziate da una lampada UV (256 nm).

Per le cromatografie su colonna è stato usato un gel di silice Merck 70- 230 Mesh. Per la filtrazione su celite è stata usata Celite ® 521.

51

SCHEMA 1

Sintesi di Etil (metil) carbamoil cloruro (5)

Ad una soluzione di bis(triclorometil)carbonato commerciale (1.66 g, 5.59 mmoli) e NaHCO3 (1.43 g, 17.00 mmoli) in CH2Cl2 (10 mL), posta alla temperatura di 10–15 °C,

è stata aggiunta goccia a goccia una soluzione di etil(metil)ammina (500 mg, 8.47 mmoli) in CH2Cl2 (5 mL) nell’arco di un’ora. La miscela di reazione è stata lasciata in

agitazione a temperatura ambiente per 12 h.

In seguito, il solido è stato separato per filtrazione e la soluzione è stata evaporata ottenendo il prodotto 5. Resa: 89% 1 H NMR (CDCl3) δ: 1.19 (t, 1.5H, J = 7.2 Hz, CH3, 1° rotamero); 1.22 (t, 1.5H, J = 7.2 Hz, CH3, 2° rotamero); 3.02 (s, 1.5H, CH3, 1° rotamero); 3.11 (s, 1.5H, CH3, 2° rotamero); 3.44 (q, 1H, J = 7.2 Hz, CH2, 1° rotamero); 3.51 (q, 1H, J = 7.2 Hz, CH2, 2° rotamero) ppm.

52

SCHEMA 1

Sintesi di 3-nitrofenil-etil(metil)carbammato (7)

Ad una soluzione di 3-nitrofenolo commerciale (225 mg, 1.62 mmoli) in Et3N (1 mL) è

stato aggiunto l’etil(metil)carbamoil cloruro (5) (200 mg, 1.65 mmoli). La soluzione risultante è stata lasciata in agitazione a 95°C per 15 h. Trascorso tale periodo il residuo è stato ripreso con CH2Cl2 e lavato con una soluzione acquosa di NaOH 1N. La fase

organica è stata essiccata con Na2SO4, filtrata ed evaporata ottenendo il prodotto

desiderato 7. Resa: 75% 1 H NMR (CDCl3) δ: 1.21 (t, 1.5H, J = 7.2 Hz, CH3, 1° rotamero); 1.26 (t, 1.5H, J = 7.2 Hz, CH3, 2° rotamero); 3.01 (s, 1.5H, CH3, 1° rotamero); 3.09 (s, 1.5H, CH3, 2° rotamero); 3.42 (q, 1H, J = 7.2 Hz, CH2, 1° rotamero); 3.49 (q, 1H, J = 7.2 Hz, CH2, 2°

rotamero); 7.47-7.54 (m, 2H, Ar); 8.00-8.02 (m, 1H, Ar); 8.06 (d, 1H, J = 7.2 Hz, Ar) ppm.

53

SCHEMA 1

Sintesi di 3-aminofenil-etil(metil)carbammato (8)

Ad una soluzione del derivato 7 (278 mg, 1.24 mmoli) in EtOH (4 mL) è stato aggiunto Pd/C (66 mg). La miscela risultante è stata sottoposta ad idrogenazione

catalitica a temperatura ambiente per 12 h. Trascorso tale periodo la sospensione è stata filtrata su setto a celite, e il solvente è stato evaporato ottenendo il prodotto 8.

Resa: 75%

1

H NMR (CDCl3) δ: 1.16–1.23 (m, 3H, CH3); 2.97 (s, 1.5H, CH3, 1° rotamero); 3.04 (s,

1.5H, CH3, 2° rotamero); 3.37–3.46 (m, 2H, CH2); 6.44 (s, 1H, Ar); 6.49 (dd, 2H, J =

54

SCHEMA 1

Sintesi di 3- [(2-idrossibenzil) ammino]fenil etil (metil) carbammato (1)

Ad una soluzione del derivato 8 (250 mg, 1.28 mmoli) in EtOH (4 mL) è stata aggiunta la salicilaldeide (0.13 mL, 1.28 mmoli). La miscela risultante è stata lasciata in agitazione a temperatura ambiente per 4h. Trascorso tale periodo, alla soluzione è aggiunto NaBH4 (97.2 mg, 2.56 mmoli) alla temperatura di 0°C. La miscela risultante è

stata lasciata a temperatura ambiente per circa 2h. Trascorso tale periodo la miscela è stata nuovamente raffreddata a 0°C, addizionata di H2O (2mL) ed evaporata. La fase acquosa è stata diluita ed estratta con AcOEt. Le fasi organiche riunite sono state lavate con una soluzione di NaCl saturo, anidrificate con Na2SO4, filtrate ed evaporate. Il

grezzo ottenuto è stato purificato tramite cromatografia su colonna, utilizzando come eluente una miscela AcOEt/n-esano in rapporto 4:6, fornendo il prodotto 1.

Resa: 76%

1

H NMR (CDCl3) δ: 1.17-1.28 (m, 3H, CH₃); 2.98 (s, 1.5H, CH₃, 1° rotamero); 3.05 (s,

1.5H, CH3, 2° rotamero); 3.37-3.48 (m, 2H, CH2); 4.31 (s, 2H, CH2NH); 6.58-6.63 (m,

3H, Ar); 6.84-6.87 (m, 2H, Ar); 7.13-7.21 (m, 3H, Ar) ppm.

NH O N O CH₃ CH₃ OH

55

13

C NMR (CDCl3) δ: 156.47; 154.82; 154.66; 152.56; 148.62; 129.94; 129.22; 129.03;

123.20; 120.14; 116.58; 113.54; 112.54; 109.19; 47.91 (1° rotamero); 44.22 (2° rotamero); 34.37 (1°rotamero); 33.94 (2°rotamero); 13.31 (1° rotamero); 12.57(2° rotamero) ppm.

C

H

N

O

C

N

O

Calc. % 67.98 9.33 15.98

56

SCHEMA 1

Sintesi di 3-({[4-(3-tioxo-3H-1,2-ditiolo-5

yl)fenossi]carbonil}ammino)fenil etil(metil) carbammato (2)

Ad una soluzione di trifosgene (60.5 mg, 0.204 mmoli), NaHCO3 e CH2Cl2 (4mL) è

aggiunta goccia a goccia nell’arco di 1h una soluzione del derivato anilinico 8 (59 mg, 0.306 mmoli) in CH2Cl2 (4 mL). La miscela risultante è stata lasciata in agitazione alla

temperatura di 10-15° per 4h. Trascorso tale periodo, alla miscela è aggiunta goccia a goccia una soluzione del derivato fenolico 9 (69 mg, 0.306 mmoli) con Et3N (0.39ml).

La miscela risultante è stata lasciata in agitazione a riflusso a 95°C per 10 – 15h.

Trascorso tale periodo, la soluzione è stata ripresa con CH2Cl2 e lavata con una

soluzione di NaOH 1N. La fase organica è stata poi essiccata con Na2SO4, filtrata ed

evaporata.

Il grezzo ottenuto è stato purificato tramite cromatografia su colonna, utilizzando come eluente una miscela AcOEt/n-esano in rapporto 1:9, poi cambiata in rapporto 7:3 fornendo il prodotto desiderato 2.

Resa: 13% O NH O N O CH₃ CH₃ O S S S

57

1H NMR (MeOD) δ: 1.12-1.34 (m, 3H, CH₃); 2.97-3.10 (m, 3H, CH₃); 3.38-3.52 (m, 2H, CH2); 6.76-6.77 (m, 1H, Ar); 7.19-7.31 (m, 7H, Ar); 7.35 (s, 1H, Ar) ppm.

C

H

N

O

S

C

N

O

S

Calc. % 53.79 6.27 14.33 21.54

58

SCHEMA 2

Sintesi di 3-{[(4-nitrofenil)carbonil] ammino}fenil etil(metil)

carbammato (11)

Ad una soluzione di acido 4-nitrobenzoico (10) (500 mg, 2.99 mmoli) in THF (4mL) è stata aggiunta la DCC (616.9 mg, 2.99 mmoli). Alla miscela ottenuta è stata aggiunta una soluzione dell’anilina 8 (580 mg, 2.99 mmoli) in THF (4mL). La miscela risultante è stata lasciata in agitazione a reflusso alla temperatura di 70°C per 12h. Trascorso tale periodo la soluzione è stata evaporata.

Il grezzo ottenuto è stato purificato tramite cromatografia su colonna, utilizzando come eluente una miscela AcOEt/n-esano in rapporto 3.5:6.5 fornendo il prodotto desiderato

11.

Resa: 34 %

1

H NMR (CDCl3) δ:1.24-1.27 (m, 3H, CH3); 3.02 (s, 1.5H, CH3, 1° rotamero); 3.08 (s,

1.5H, CH3, 2° rotamero); 3.41-3.50 (m, 2H, CH2); 6.63 (d, 1H, J = 8Hz, Ar); 7.13-7.23

(m, 2H, Ar); 7.59 (s, 1H, Ar); 7.99 (d, 2H, J = 8.8 Hz, 2Ar); 8.29 (d, 2H, J = 8.8 Hz, 2Ar); 8.68 (br s, NH) ppm. NH O N CH₃ O CH₃ O O2N

59

SCHEMA 2

Sintesi di 3-{[(4-amminofenil)carbonil]ammino}fenil

etil(metal)carbammato (12)

Ad una soluzione del composto 11 (353 mg, 1.03 mmoli) in MeOH è stato aggiunto del carbone (56 mg) e FeCl3 (una punta di spatola). La miscela risultante è stata riscaldata a

60°C e addizionata di idrazina monoidrata (0.825 mL, 17mmoli). La miscela risultante è stata lasciata in agitazione a riflusso alla temperatura di 65°C per 12h.

Trascorso tale periodo la soluzione è stata filtrata su setto a celite, e il solvente è stato evaporato.

Il grezzo ottenuto è stato purificato tramite cromatografia su colonna, utilizzando come eluente una miscela AcOEt/n-esano in rapporto 7:3 fornendo il prodotto desiderato 12.

Resa: 57 %

1

H NMR (DMSO) δ: 1.08-1.20 (m, 3H, CH3); 2.89 (s, 1.5H, CH3 1° rotamero); 3.02 (s,

1.5H, CH3, 2° rotamero); 3.28-3.44 (m, 2H, CH2); 6.58 (d, 2H, J = 8.4 Hz, Ar); 6.77

(dd, 1H, J = 8.0, 1.6 Hz, Ar); 7.28 (t, 1H, 8.0 Hz, Ar); 7.55 (d, 1H, 8.0 Hz, Ar); 7.63 (br s, 1H, NHCO); 7.70 (d, 2H, 8.4 Hz, Ar); 9.84 (s, 2H, NH2) ppm. O NH O N O CH₃ CH₃ N H₂

60

SCHEMA 2

Sintesi di 3-{[(4-isotiocianatofenil)carbonil]ammino} fenil etil(metil)

carbammato (3)

Al composto 12 (100 mg, 0.319 mmoli) è stata aggiunta una soluzione di NaHCO3

0.4M. Questa miscela viene posta in ghiaccio alla temperatura di 0°C, dopodiché viene aggiunto tiofosgene (0.24 mL, 3.19 mmoli). La miscela risultante è stata lasciata in agitazione a temperatura ambiente per 2h.

Trascorso tale periodo, la miscela viene ripresa con CH2Cl2 e la fase acquosa estratta

con CH2Cl2. La fase organica è stata poi essiccata con Na2SO4, filtrata ed evaporata.

Il grezzo ottenuto è stato purificato tramite precipitazione da AcOEt/n-esano fornendo il prodotto 3. Resa: 16 % 1 H NMR (CDCl3) δ: 1.19-1.26 (m, 3H, CH3); 3.00 (s, 1.5 H, CH3, 1° rotamero); 3.07 (s, 1.5 H, CH3, 2° rotamero); 3.40-3.50 (m, 2H, CH2); 6.70 (d, 1H, J = 7.2 Hz, Ar); 7.19-7.28 (m, 4H, Ar); 7.85 (d, 2H, J = 8 Hz, Ar); 8.36 (br s, 1H, NH) ppm.

O

NH

O

N

O

CH

CH

SCN

61

13

C NMR (CDCl3) δ: 164.29; 154.69; 151.68; 138.76; 137.66; 134.57; 133.37; 129.41;

128.82; 125.85; 117.74; 117.23; 114.36; 44.22 (1° rotamero); 44.17 (2° rotamero); 34.35 (1° rotamero); 33.95 (2° rotamero); 13.25 (1° rotamero); 12.54 (2° rotamero)ppm.

C

H

N

O

S

C

N

O

S

Calc. % 60.83 11.82 13.50 9.02

62

SCHEMA 3

Sintesi di 3-cianofenil etil(metil)carbammato (14)

Ad una soluzione di 3-idrossibenzonitrile commerciale (409 mg, 3.44 mmoli) in Et3N

(2.13 mL) è stato aggiunto l’etil(metil)carbamoil cloruro (5) (426 mg, 3.51 mmoli). La soluzione risultante è stata lasciata in agitazione a 95°C per 15h. Trascorso tale periodo il residuo è stato ripreso con CH2Cl2 e lavato con una soluzione acquosa di NaOH 1N.

La fase organica è stata essiccata con Na2SO4, filtrata ed evaporata ottenendo il prodotto

desiderato 14. Resa: 51 % 1 H NMR (CDCl3) δ: 1.20 (t, 1.5H, J = 7.2 Hz, CH3, 1° rotamero); 1.25 (t, 1.5H, J = 7.2 Hz, CH3, 2° rotamero); 3.00 (s, 1.5H, CH3, 1° rotamero); 3.07 (s, 1.5H, CH3, 2° rotamero); 3.41 (q, 1H, J = 7.2 Hz, CH2, 1° rotamero); 3.47 (q, 1H, J = 7.2 Hz, CH2, 2°

rotamero); 7.37-7.39 (m, 1H, Ar); 7.43-7.49 (m, 3H, Ar) ppm.

NC

O

N

63

SCHEMA 3

Sintesi di 3-[(amino)metil]fenil etil(metil)carbammato (15)

Ad una soluzione del derivato 14 (483 mg, 2.37 mmoli) in EtOH (6 mL) è stato aggiunto Pd/C (115 mg). La miscela risultante è stata poi sottoposta ad idrogenazione catalitica a temperatura ambiente per 12 h. Trascorso tale periodo la soluzione è stata filtrata su setto a celite, e il solvente è stato evaporato ottenendo il prodotto 15.

Resa: 64%

1

H NMR (CDCl3) δ: 1.17-1.25 (m, 3H, CH3); 2.98 (s, 1.5H, CH3, 1° rotamero); 3.06 (s,

1.5H, CH3, 2° rotamero); 3.43 (q, 1H, J = 7.2 Hz, CH2, 1° rotamero); 3.47 (q, 1H, J =

7.2 Hz, CH2, 2° rotamero); 3.86 (s, 2H, CH2NH2); 6.99 (d, 1H, J = 7.6 Hz, Ar); 7.08

(s,1H, Ar); 7.13 (d, 1H, J = 7.8 Hz, Ar); 7.31 (dd, 1H, J = 7.6, 7.8 Hz, Ar) ppm.

O

N

O

N

64

SCHEMA 3

Sintesi di 3-{[(2-idrossibenzil)ammino]metil}fenil etil (metil)

carbammato (4)

Ad una soluzione del derivato 15 (200 mg, 0.961 mmoli) in EtOH (4mL) è stata aggiunta goccia a goccia la salicilaldeide (0.10 mL, 0.961 mmoli). La soluzione risultante è stata lasciata in agitazione a temperatura ambiente per 5 h. Trascorso tale periodo, alla soluzione raffreddata a 0°C è stato aggiunto NaBH4 (73.0 mg, 1,92 mmoli)

. Dopo circa 2h di agitazione a temperatura ambiente, la miscela è stata nuovamente raffreddata e addizionata di acqua; la fase alcolica è stata successivamente evaporata e la fase acquosa risultante è stata estratta con AcOEt. La fase organica è stata lavata con NaCl saturo, anidrificata con Na2SO4, filtrata ed evaporata ed ha fornito un grezzo che è

stato purificato tramite cromatografia su colonna, utilizzando come eluente una miscela AcOEt/n-esano in rapporto 4:6. Resa: 17% 1 H NMR (CDCl3) δ: 1.18-1.27 (m, 3H, CH₃); 3.00 (s, 1.5H, CH₃, 1° rotamero); 3.07 (s, 1.5H, CH3, 2° rotamero); 3.38-3.50 (m, 2H, CH2); 3.82 (s, 2H, CH2); 4.00 (s, 2H, CH2); 6.75 (td, 1H, J = 7.2, 1.2 Hz, Ar); 6.86 (dd, 1H, J = 8, 0.8 Hz, Ar); 7.00 (d, 1H, J = 7.2 Hz, Ar); 7.03-7.09 (m, 2H, Ar); 7.12-7.20 (m, 2H, Ar); 7.33 (t, 1H, J = 7.8 Hz, Ar) ppm.

NH

O

N

O

OH

65

13

C NMR: (CDCl3) δ: 158.12; 154.67; 151.93; 139.48; 129.66; 129.09; 128.87; 125.34;

122.00; 121.93; 121.22; 119.36; 116.59; 52.22 (1° rotamero); 51.76 (2° rotamero); 44.26; 34.39 (1° rotamero); 33.98 (2° rotamero); 13.37 (1° rotamero); 12.59 (2° rotamero) ppm.

C

H

N

O

C

N

O

Calc. % 68.77 8.91 15.27

66

SCHEMA 4

Sintesi di 5-(4-metossifenil)-3H-1,2-ditiolo-3-tione (17)

Ad una soluzione di anetolo commerciale (1.0g, 6.75 mmoli) in dimetilacetammide (3.37 mL, 215.7 mmoli) è stato aggiunto lo zolfo (1.5 g, 47.2 mmoli). La soluzione risultante è stata lasciata in agitazione a 145 °C per 6 h.

Trascorso tale periodo il residuo è stato lavato con etere e filtrato su setto a fornire il derivato 17 poi utilizzato nella reazione successiva.

Resa: 25% 1 H NMR (CDCl3) δ: 3.88 (s, 3H, OMe); 6.98 (d, 2H, J = 9.0 Hz, Ar); 7.41 (s, 1H, CHCS); 7.62 (d, 2H, J = 9.0 Hz, Ar) ppm.

H

CO

S

S

S

67

SCHEMA 4

Sintesi di 5-(4-idrossifenil)-3H-1,2-ditiolo-3-tione (9)

Al derivato 17 (430 mg, 1.79 mmoli) è stata aggiunta piridina cloridrato (2.15 g). La miscela risultante è stata lasciata in agitazione sotto N2 alla temperatura di 215°C per 25

minuti. Trascorso tale periodo la miscela è stata raffreddata a 100°; dopodiché vi è stata aggiunta acqua calda (17mL), ed è stata filtrata a caldo.

Il residuo è stato posto in un becker e vi è stato aggiunto NaOH al 10% (25mL). La miscela risultante è stata lasciata in agitazione per 4h e filtrata. Il solido filtrato è stato disciolto in acqua e il pH è stato portato a 2 con l’aggiunta di HCl concentrato a formare un precipitato rosso che è stato filtrato, lavato a pH neutro con acqua ed essiccato fornendo il derivato 9. Resa: 17% 1H NMR (MeOD) δ: 6.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ar); 7.48 (s, 1H, CHCS); 7.67 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ar) ppm.

O

H

S

S

S

68

Calc. % 47.76 7.07 42.50