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Academic year: 2021

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2.0 RAZIONALE

Il razionale del nostro studio deriva da quanto sopra riportato. In particolare:

1) Una quota dei pazienti con diagnosi di carcinoma del tratto gastroenterico in stadio avanzato e già sottoposti a dei precedenti trattamenti chemioterapici sono ancora in buone condizioni generali e generalmente valutati per un ulteriore trattamento medico specifico;

2) La chemioterapia metronomica (somministrazioni continue e protratte nel tempo di basse dosi di farmaci chemioterapici) ha dimostrato in studi condotti in vitro ed in vivo una attività antineoplastica dovuta ad una inibizione dell’angiogenesi tumorale;

3) Numerosi studi clinici di fase II hanno dimostrato che il trattamento metronomico con la CTX determina un’ attività antineoplastica in pazienti con diagnosi di neoplasie maligne già pretrattati in assenza di tossicità rilevanti;

4) In particolare il trattamento chemioterapico metronomico con CTX, vinblastina e rofecoxib (un inibitore dell’enzima COX-2) in pazienti con diagnosi di adenocarcinoma colon-rettale, pancreatico, epatocarcinoma ed adenocarcinomi delle vie biliari ha dimostrato un beneficio clinico del 28% (in termini di risposte obiettive e stabilità di malattia);

5) I risultati di uno studio clinico di fase II condotto in pazienti con diagnosi di adenocarcinoma colon-rettale hanno dimostrato come il trattamento chemioterapico metronomico con capecitabina in associazione a celecoxib determini una stazionarietà del quadro di malattia nel 30% dei pazienti in assenza di tossicità di grado > 3;

6) L’ UFT, una combinazione di tegafur, un profarmaco del 5-FU, e uracile, un inibitore dell’ enzima DPD, enzima implicato nel catabolismo del 5-FU, ha dimostrato di possedere una attività clinica antitumorale in numerose neoplasie maligne;

7) L’ UFT alla sua massima dose tollerabile ha dimostrato di essere sicuro in termini di

tossicità, anche quando la sua somministrazione avviene per lunghi periodi di tempo (18

mesi);

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8) Studi preclinici hanno dimostrato che il GHB, acido gamma-idrossibutirrico, un metabolita dell’ UFT, possiede un’attività di tipo antiangiogenica;

9) La combinazione di un trattamento chemioterapico metronomico con UFT più CTX ha dimostrato un’attività antitumorale superiore rispetto ai singoli farmaci in studi condotti in vivo su modelli di topo sottoposti a xenotrapianto con cellule di carcinoma mammario umane;

10) Il celecoxib, un inibitore selettivo dell’enzima COX-2, possiede una attività di tipo antiangiogenica. Studi condotti in vivo, con modelli corneali di ratto stimolati da FGF-2 hanno dimostrato che celecoxib inibisce l’angiogenesi grazie all’inibizione dell’espressione dei fattori proangiogenici PGE2 e TXB2. Celecoxib inoltre stimola l’apoptosi delle cellule endoteliali nei tumori del tratto gastroenterico;

11) Lo sviluppo di schemi di chemioterapia metronomica nella pratica clinica risente di numerosi limiti, incluso il monitoraggio della loro attività biologica e la determinazione della dose biologica ottimale; questi problemi necessitano dello sviluppo di markers farmacodinamici surrogati come TSP-1 e sVEGFR-2;

12) I trattamenti chemioterapici metronomici in ambito preclinico (modelli di trapianti

eterologhi subcutanei o ortotopici in topi nudi o SCID) hanno dimostrato una maggiore

attività antitumorale/antiangiogenica se immediatamente preceduti da una dose standard del

chemioterapico di scelta. Una possibile spiegazione alla base di questi dati ottenuti

sperimentalmente sembra risiedere nell’immediata citotossicità della dose standard nei

confronti delle cellule endoteliali in rapida proliferazione già presenti e la successiva e

conseguente inibizione della neoangiogenesi da parte della dose metronomica, per

inibizione della migrazione/proliferazione delle cellule endoteliali in situ ed attivazione dei

precursori circolanti delle cellule endoteliali.

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