Cancer Treatment-Induced Bone Loss (CTIBL) identificazione del paziente a rischio
e
definizione della soglia terapeutica
Ambulatorio di Endocrinologia Oncologica IRCCS Ospedale San Raffaele, Milano
UO di Medicina Generale ad Indirizzo Endocrino-Metabolico Dipartimento di Medicina Interna e Specialistica
Resp. Prof. Emanuele Bosi
Ambulatorio di Patologia Osteo-Metabolica IRCCS Istituto Ortopedico Galeazzi, Milano
U.O. Reumatologia
Resp. Dott. Matteo Longhi
Dott Gregorio Guabello
Milano, 13 Ottobre 2016
Agenda
IDENTIFICAZIONE DEL PAZIENTE A RISCHIO
DONNA AFFETTA DA CA MAMMELLA IN PRE-MENOPAUSA IN BLOCCO ORMONALE ADIUVANTE
DONNA AFFETTA DA CA MAMMELLA IN POST-MENOPAUSA IN TERAPIA CON IA
MASCHIO AFFETTO DA CA PROSTATA IN BLOCCO ANDRO- GENICO
DEFINIZIONE DELLA SOGLIA TERAPEUTICA (LINEE GUIDA) QUANDO INIZIARE LA TERAPIA ANTIRIASSORBITIVA, CON QUALE FARMACO E PER QUANTO TEMPO?
Identificazione del paziente a rischio
DONNA AFFETTA DA CA MAMMELLA IN PRE-MENOPAUSA IN BLOCCO ORMONALE ADIUVANTE
DONNA AFFETTA DA CA MAMMELLA IN POST-MENOPAUSA IN TERAPIA CON IA
MASCHIO AFFETTO DA CA PROSTATA IN BLOCCO ANDRO- GENICO
Donna in pre-M
con CA mammella non metastatico:
scelta della terapia adiuvante
Malattia negativa per recettori ormonali: CT ADIUVANTE Malattia positiva per recettori ormonali (60-70% casi):
tp endocrina adiuvante con TAMOXIFENE per 5 anni +/- GnRH-ANALOGO per 2-5 anni con/senza CT a seconda di biologia/estensione locale e LN
Se controindicazione a tamoxifene: IA + GnRH-analogo Se tumore HER2+: TRASTUZUMAB
(AIOM Linee guida per il trattamento del CA mammella, www.aiom.it)
CHEMIOTERAPIA
Effetto tossico diretto sull’osso
(studi in vitro e su modelli animali hanno dimostrato che meto- trexate, doxorubicina e cisplatino hanno un effetto di deplezio- ne dei precursori degli OB)
Possibile steroide associato con effetto nocivo sull’osso (desametasone 8 mg bolo ev/ciclo)
Oligomenorrea, amenorrea (transitoria/prolungata), menopausa (25-100% casi in toto; 80% > 40 anni, 20% < 40 anni; tipo CT)
Donna in pre-M
con CA mammella non metastatico:
fisiopatologia del danno osseo I
(Hadji P et al, Cancer Treatment Reviews 2012;
O’ Sullivan S et al, Clin Endocrinol 2015)
Donna in pre-M
con CA mammella non metastatico:
CT e tossicità ovarica
(Barnabei A et al, Endocrinologo 2015)
ALCHILANTI
GnRH ANALOGO
Down-regulation dei recettori del GnRH Inibizione secrezione di LH
Insufficienza ovarica (88% a 6 mesi, ≥ 95% a 2 anni) TAMOXIFENE (SERMS)
In presenza di normali livelli di E2, agisce come antagonista osseo
In presenza di bassi livelli di E2, agisce come agonista par- ziale osseo (“protettivo”)
Donna in pre-M
con CA mammella non metastatico:
fisiopatologia del danno osseo II
(Hadji P et al, Cancer Treatment Reviews 2012)
Modificazione della BMD dopo 2 anni di terapia adiuvante e dopo
sospensione in donne in pre-M
C=controlli G=goserelin
T=tamoxifene TG=tamoxifene + goserelin (Sverrisdottir A et al, 2004)
Donna in pre-M
con CA mammella non metastatico:
dalla amenorrea chemio-indotta alla scelta della terapia endocrina
(Barnabei A et al, Endocrinologo 2015)
Effetto della tp adiuvante
(menopausa/amenorrea e calo BMD)
(Hadji P et al, Cancer Treatment Reviews 2012)
Effetto della tp adiuvante
(menopausa/amenorrea e calo BMD)
(Hadji P et al, Cancer Treatment Reviews 2012) Velocità di perdita
-colonna: 5-6% I anno, 6%
II anno
-femore: 2,5%
AROMATASI
Enzima presente in diversi tessuti Ovaio, surrene
MA ANCHE tessuto adiposo, muscolo, cervello, mammella, osso Converte A in E (da androstenedione a estrone, da testostero- ne a estradiolo)
Rappresenta la principale sorgente di E endogeni in post-M (l’ovaio in post-M sintetizza principalmente androstenedione che viene trasformato dalla aromatasi dei tessuti periferici in estrone)
(Hadji P et al, Annals of Oncology 2011;
Rizzoli R et al, Osteoporos Int 2012)
Danno osseo da AI nella donna in post-M
con CA mammella non metastatico
INIBITORI DELLA AROMATASI
Bloccano il 98-99% della produzione estrogenica
Effetto è diverso a seconda dell’età della paziente: tanto più la donna è giovane, tanto più parte da un livello più alto di E2, tanto maggiore sarà il delta di calo estrogenico, tanto mag- giore l’aumento del turn-over osseo
Steroidei (irreversibili, tipo I, bloccano il sito di legame) Exemestane
Non steroidei (reversibili, tipo II, bloccano eme) Anastrozolo, letrozolo
(Hadji P et al, Annals of Oncology 2011;
Rizzoli R et al, Osteoporos Int 2012)
Danno osseo da AI nella donna in post-M
con CA mammella non metastatico
Valore normale di estradiolo Post-M 2-5 pg/ml
In corso di AI < 0,6 pg/ml
IA determinano un calo della BMD pari a 2,6%/anno (calo fisiologico in menopausa 1%/anno)
Alla sospensione della terapia parziale recupero di massa ossea (effetto reversibile)
Inibitori della aromatasi e BMD
(Hadji P et al, Annals of Oncology 2011;
Rizzoli R et al, Osteoporos Int 2012)
Livelli di estradiolo e R fratturativo
(Cummings SR et al, New Engl J Med 1998)
Cambiamento dei markers di turn-over osseo dopo 24 mesi di terapia con AI
(Mc Closkey EV et al, Eur J Cancer 2007)
Blocco androgenico (ADT)
nel CA prostata non metastatico
ANALOGO DEL GnRH
Leuprolide, Goserelin, Triptorelin
Blocco dell’asse gonadico (down-regulation recettoriale) E/O
ANTI-ANDROGENO
Flutamide, Bicalutamide (anti-androgeni non steroidei) Ciproterone acetato (anti-androgeno steroideo)
Blocco della interazione fra DHT e recettore citoplasmatico
(AIOM Linee guida per il trattamento del CA prostata, www.aiom.it)
Blocco androgenico (ADT)
nel CA prostata non metastatico:
indicazioni
Pazienti non candidabili a trattamento loco-regionale de- finitivo per età o presenza di co-morbilità
Pazienti sottoposti a chirurgia con metastasi linfonodali (ADT adiuvante)
(AIOM Linee guida per il trattamento del CA prostata, www.aiom.it)
Blocco androgenico (ADT)
nel CA prostata non metastatico:
reversibile?
Ripresa funzionale asse gonadico alla sospensione della ADT Possibile
Soprattutto in caso di età < 65 anni
durata ADT < 24-30 mesi
(AIOM Linee guida per il trattamento del CA prostata, www.aiom.it)
Testosterone: azione a livello osseo
ADT e calo della BMD
ANALOGO DEL GnRH
Calo del testosterone, DHT ed estradiolo Calo della BMD
ANTI-ANDROGENO
Calo del DHT con aumento del testo ed estradiolo Incremento della BMD
(Shahinian VB et al, N Engl J Med 2005)
Effetto della bicalutamide in mono-tp
TESTOSTERONE
ESTRADIOLO
LS BMD
FT BMD
(Smith MR et al, J Clin Oncol 2004)
ADT e R fratturativo
L’ADT determina un calo annuale della BMD pari al 2-8%
alla colonna e 1,8-6,5% al collo femorale rispetto allo 0,5 -1% della popolazione generale di maschi eu-gonadici di pari età
La terapia di deprivazione androgenica (ADT) determina una riduzione del testo totale e libero (circa 80%) e quindi dell’ E2 con conseguente osteoporosi e aumentato R di frattura
(aumento del turn-over)
Il rischio fratturativo correla con età del paziente
durata della ADT stadio del tumore
(Shahinian VB et al, N Engl J Med 2005)
Definizione della soglia terapeutica:
linee guida
QUANDO INIZIARE LA TERAPIA ANTI-RIASSORBITIVA, CON QUALE FARMACO
E
PER QUANTO TEMPO?
Danno osseo
in corso di terapia adiuvante nella donna in pre-M
con CA mammella non metastatico:
definizione della soglia tp
Algoritmo terapeutico in pre-M
Tamoxifene +/- GnRH analogo +/- CT
Supplementazione con CALCIO e VITAMINA D
Z-score ≤ -2se oppure
Z-score ≤ -1 + riduzione annuale della BMD del 5-10%
Inizio di terapia ANTI-RIASSORBITIVA
(Hadji P et al, Cancer Treatment Reviews 2012;
Coleman R et al, Annals of Oncology 2014)
Anti-riassorbitivo in pre-M:
evidenze
ZOLEDRONATO (ABCSG-12, Gnant et al, 2008) Dose: 4 mg ev/3-6 mesi (up-front)
End-point: BMD (raggiunto), fratture (non ci sono dati), DFS (raggiunto > 40 anni)
Off-label (dose e timing di somministrazione) RISEDRONATO (Delmas et al, 1997)
Mantiene BMD solo in regime intensivo giornaliero 30 mg/die Off-label
CLODRONATO (Powles et al, 1998)
Rallentamento della perdita ossea solo in regime intensivo gior- naliero 1600 mg/die
Off-label
Denosumab, alendronato e ibandronato non sono stati studiati in questo setting di pazienti
Anti-riassorbitivo in pre-M:
per quanto tempo?
Somministrare terapia specifica solo in caso di soppressione della funzione ovarica
Durata della terapia = durata della terapia adiuvante
Sensibilizzare la donna alla contraccezione in corso di bisfosfo- nato
Donna in post-M in IA e maschio in ADT:
linee guida ESMO, 2014
Algoritmo terapeutico
(Coleman R et al, Annals of Oncology 2014)
Anti-riassorbitivo in post-M:
evidenze
ZOLEDRONATO (ZO-FAST, Coleman et al, 2013) Dose: 4 mg ev ogni 6 mesi (up-front)
End-point: BMD (raggiunto), fratture (non raggiunto), DFS (raggiunto) Off-label (dose e timing di somministrazione)
DENOSUMAB (Ellis et al, 2008; ABCSG-18, Gnant et al, 2015) Dose: 60 mg sc ogni 6 mesi
End-point: BMD (raggiunto), fratture (raggiunto), DFS (raggiunto) Nota 79
BISFOSFONATI ORALI
Risedronato 35 mg/sett (Markopoulos et al, 2010) Ibandronato 150 mg/mese (Lester et al, 2008) Alendronato 5 mg/die (Rhee et al, 2013)
Minori evidenze
Nota 79 (risedronato)
Durata della tp = durata della terapia adiuvante
Anti-riassorbitivo nella ADT:
evidenze
ALENDRONATO (Planas et al, 2009) 70 mg/settimana
End-point: BMD (raggiunto), fratture (non ci sono dati) In nota 79
ZOLEDRONATO (Smith et al, 2003) 4 mg ev/anno oppure /3-6 mesi
End-point: BMD (raggiunto), fratture (non ci sono dati) Off-label (dose e timing di somministrazione)
DENOSUMAB (Smith MR, 2009) 60 mg sc/6 mesi
End-point: BMD e fratture (raggiunto), DFS (non ci sono dati) In nota 79
Durata della tp = controversa
Donna in post-M in IA e maschio in ADT:
linee guida AIOM, 2015
Donna in post-M in IA e maschio in ADT:
linee guida AIOM, 2015
Donna in post-M in IA e maschio in ADT:
linee guida AIOM, 2015
Donna in post-M in IA e maschio in ADT:
linee guida AME, 2016
Donna in post-M in IA:
linee guida AME, 2016
Maschio in ADT:
linee guida AME, 2016
Donna in post-M in IA e maschio in ADT:
linee guida SIOMMMS, 2016
Donna in post-M in IA e maschio in ADT:
linee guida SIOMMMS, 2016
Revisione Nota 79 (Maggio 2015)
Nuova Nota 79 (Maggio 2015):
prescrivibilità specialistica di denosumab (Prolia) con PT
NON L’ONCOLOGO!!
