STUDIO DI FASE II IN APERTO, MULTICENTRICO, IN PAZIENTI CON MIELOMA MULTIPLO RECIDIVI/REFRATTORI IN TERAPIA CON LENALIDOMIDE-DESAMETASONE: AGGIUNTA DI CICLOFAOSFAMIDE
IN CASO DI PROGRESSIONE SIERICA SENZA SEGNI (CRAB) DI MALATTIA ATTIVA
Protocollo: CRd
Numero Eudract: 2012-000087-15 Versione numero: 1 – 05 Dicembre 2011
Razionale dello Studio
Il Mieloma Multiplo (MM) rimane una malattia per la quale non è possibile parlare di guarigione nonostante i progressi degli ultimi anni sia per quanto riguarda le terapie che per le conoscenze biologiche. Queste ultime hanno permesso di sviluppare nuove molecole da utilizzare in terapia come ad esempio la Lenalidomide, che rappresenta una classe di farmaci anti tumorali e si è dimostrata attiva e sicura per i pazienti con Mieloma Multiplo. Due diversi studi randomizzati di fase III hanno dimostrato l’efficacia della Lenalidomide associata al Desametasone (RD) nei pazienti con MM in recidiva/refrattari, permettendo alla EMEA e alla FDA di approvare questa associazione per i pazienti con MM che avessero già ricevuto almeno una linea di terapia (1,2). Inoltre, in un recente sotto-studio, è stato dimostrato che pazienti che continuano il trattamento con RD per più di 10 mesi dopo aver raggiunto la migliore risposta hanno una più lunga durata di OS e di TTP rispetto ai pazienti che interrompono per l’insorgenza di effetti collaterali (3).
Numerosi studi hanno dimostrato che l’aggiunta della Ciclofosfamide per via orale alla Lenalidomide e al Desametasone aumenta la percentuale di risposta (RR), con il raggiungimento di almeno una risposta parziale nell’80-90% dei pazienti, a seconda degli studi (4-7). La tossicità ematologica è l’evento avverso più comune, ma è reversibile e facilmente gestibile. Questo studio valuterà l’efficacia e la sicurezza dell’aggiunta della Ciclofosfamide somministrata per via orale nei pazienti con MM che dimostrano una progressione umorale, senza segni clinici correlati al MM (CRAB) durante il trattamento con Rd.
Obiettivo Primario:
• Valutare l’efficacia (risposta) dell’aggiunta della Ciclofosfamide alla Lenalidomide- Desametasone (Rd) nei Pazienti con Mieloma Multiplo in recidiva/refrattari, che dimostrano una progressione bioumorale durante il trattamento con Rd.
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Secondari:
• Valutare la sicurezza
• Valutare la PFS
• Valutare la OS
• Valutare la TTP
• Valutare la TNT
• Valutare fattori prognostici (ISS, FISH, età, sesso, funzionalità renale)
Pazienti
I pazienti che rispettano i seguenti criteri di inclusione verranno inseriti in questo studio:
1. Criteri di inclusione
• Pazienti con MM in recidiva/refrattari che dimostrano una progressione di malattia umorale, senza segni attivi di malattia (CRAB), durante il trattamento con Rd.
Il CRAB indica un danno d’organo dovuto al MM (insufficienza renale, e/o anemia, e/o nuove lesioni osteolitiche e/o ipercalcemia); si parla di CRAB anche in presenza di uno solo di questi segni. Per progressione umorale si intende: positivizzazione della immunofissazione del siero/urine per i pazienti che avevano ottenuto una remissione completa o un aumento della componente monoclonale > del 25% per i pazienti che avevano raggiunto una remissione parziale o una malattia stabile durante il trattamento con Rd.
• Pazienti già trattati con Lenalidomide, Talidomide, Bortezomib e/o ASCT e in terapia con Rd.
• Pazienti che rispondono ai requisiti del protocollo e che sono capaci di completare le procedure.
• Pazienti che firmano volontariamente il consenso informato prima di eseguire qualunque procedura, consapevoli che il consenso potrà essere ritirato da loro senza pregiudicare nessuna terapia.
• Pazienti di sesso femminile sia in menopausa o potenzialmente fertili devono essere a conoscenza del fatto che il farmaco in studio ha un potenziale rischio teratogeno.
• Pazienti che sono d’accordo e capaci di utilizzare, senza interrompere, metodi contraccettivi per 4 settimane prima dell’inizio del trattamento, durante tutta la terapia anche in caso di interruzione e per 4 settimane dopo la fine del trattamento, anche se sono in amenorrea. Tutto questo dovrà essere applicato a tutti i pazienti a rischio, fatta eccezione per i soggetti che si astengono dai rapporti sessuali in modo continuativo. I metodi contraccettivi considerati validi* sono sottoelencati:
o Impianti**
o Sistemi intrauterine che rilasciano Levonorgestrel (IUS)**
o Chiusura delle tube
o Vasectomia che dovrà essere confermata con 2 test negativi dello spermatogramma
• La pillola anticoncezionale non viene raccomandata, per cui se la paziente la sta utilizzando si consiglia di sostituirla con uno dei metodi su indicati tenendo presente che l’aumentato rischio trombotico dovuto alla contraccezione orale continua anche dopo 4 o 6 settimane dalla sua interruzione.
• **la profilassi antibiotica dovrebbe essere considerata nel momento dell’inserzione dell’impianto, in modo particolare nei pazienti neutropenici.
• Tutte le pazienti dovranno essere d’accordo ad eseguire un test di gravidanza, con un minimo di sensibilità di 25 mIU/ml, non più di 3 giorni prima di iniziare la terapia e dopo aver iniziato ad utilizzare i metodi contraccettivi da almeno 4 settimane. Il test è richiesto anche per le donne potenzialmente fertili che praticano una completa e continua astinenza.
• Tutte le pazienti dovranno essere d’accordo ad eseguire un test di gravidanza ogni 4 settimane fino a 4 settimane dopo la fine del trattamento, il test è richiesto anche per le donne potenzialmente fertili che praticano una completa e continua astinenza.
• † Una paziente di sesso femminile o la partner di un paziente di sesso maschile è considerate fertile fatta eccezione per uno dei seguenti criteri: Età ≥50 anni e con amenorrea naturale per ≥ 1 anno (l’amenorrea conseguente alla terapia antitumorale non è considerata tale), prematura insufficienza ovarica confermata dal ginecologo, precedente salpingo-ovariectomia bilaterale e isterectomia, genotipo XY, sindrome di Turner o agenesia uterina.
• Soggetti di sesso maschile devono:
o Essere d’accordo ad utilizzare il profilattico durante tutto il periodo di studio, anche durante l’interruzione della terapia e per una settimana dopo la fine della terapia se le loro partner sono in età fertile e non utilizzano contraccettivi.
o Essere d’accordo a non donare lo sperma durante tutto il periodo di studio e per una settimana dopo la fine della terapia.
• Tutti i soggetti devono:
o Essere d’accordo a non donare sangue durante tutto il periodo di studio e per una settimana dopo la fine della terapia.
o Essere d’accordo a non dividere il farmaco con altre persone e restituire tutta la terapia non utilizzata al medico responsabile.
• Pazienti che hanno ottenuto almeno una SD con il trattamento Rd e dimostrano una progression bioumorale senza CRAB, durante la stessa terapia.
• Pazienti con Karnofsky performance status ≥ 60%.
• Pazienti con una aspettativa di vita > 6 mesi.
• Pazienti con una buona funzione cardiaca.
• Pazienti con una buona funzione polmonare.
• Pazienti con i seguenti valori di laboratorio entro 14 giorni prima dell’inizio della Ciclofosfamide):
o Conta piastrinica ≥ 50 x 109/L or ≥ 25 109/L se la compromissione ossea è ≥ 50%
di plasmacellule all’aspirato midollare.
o Conta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.0 x 109/L or ≥ 0,5 109/L x se la compromissione ossea è ≥ 50% di plasmacellule all’aspirato midollare.
o Calcemia corretta ≤ 14 mg/dL (3.5 mmol/L).
o SGPT (AST): ≤ 2.5 x il valore superiore della norma (ULN).
o SGOT (ALT): ≤ 2.5 x il ULN.
o Bilirubina totale: ≤ 1.5 x il ULN.
o Clearance cretinina calcolata o misurata: ≥ 30 mL/minuto.
2. Criteri di esclusione:
• Pazienti con MM alla diagnosi.
• Pazienti che recidivano con segni di danno d’organo (CRAB).
• Qualunque condizione medica seria, comprese le alterazioni di laboratorio, che possono causare rischi per i pazienti o che rendono difficili l’interpretazione dei dati dello studio.
• Donne incinte o che allattano.
• Storia antecedente di altra neoplasia, oltre al MM, ad eccezione di quelli diagnosticati da ≥ 3 anni. Fatta eccezione per: carcinoma basale della cute, carcinoma squamoso della cute, carcinoma in situ della cervice, carcinoma in situ della mammella, cancro della prostata (TNM stadio T1a o T1b).
Numero dei pazienti: 80
Disegno dello studio e metodologia
Questo protocollo è una fase II multicentrico, in aperto disegnato per determinare se l’aggiunta della Ciclofosfamide alla terapia con Rd (CRd) aumenta significativamente la percentuale di risposta e prolunga l’andamento (PFS, OS) nei pazienti che dimostrano una recidiva biochimica, senza CRAB durante il trattamento con Rd.
I pazienti saranno valutati secondo visite programmate in 3 periodi di tempo: pre- trattamento, trattamento e lungo follow-up (LTFU).
Il periodo di pre-trattamento include: la visita di screening, eseguita all’inizio dello studio.
Dopo aver firmato il consenso informato, il paziente verrà valutato per la sua eleggibilità allo studio. Il periodo di screening include la validazione dei criteri di inclusione descritti sopra. I soggetti che rispettano tutti i criteri di inclusione saranno arruolati nello studio.
Il periodo di trattamento include: somministrazione della combinazione CRd per 9 cicli. Per valutare l’efficacia e la sicurezza del trattamento, i pazienti verranno visitati presso il centro di riferimento almeno ogni 2 settimane. La risposta verrà valutata dopo ogni ciclo.
Durante il periodo di LTFU, dopo una confermata PD, tutti i pazienti tramite telefono o visita presso il centro dovranno essere valutati per la sopravvivenza ogni 1-3 mesi.
Trattamento
Pazienti con MM che dimostrano una progressione bioumorale durante il trattamento con Rd senza CRAB (segni di danno d’organo correlate al MM, come insufficienza renale e/o anemia e/o nuove lesioni ossee e/o ipercalcemia ), continueranno:
• Lenalidomide per via orale alla dose di 25 mg/al giorno per 21 giorni ogni 28 giorni.
• Desametasone per via orale alla dose di 40 mg una volta a settimana.
Aggiungendo:
• Ciclofosfamide per via orale alla dose di 50 mg/al giorno per 21 giorni ogni 28 giorni.
La combinazione CRd sarà continuata per 9 cicli di 4 settimane. I pazienti non riceveranno nessun mantenimento.
Terapie concomitanti
La profilassi antivirale dovrebbe essere utilizzata in caso di storia di infezione erpetica.
Terapia antibatterica, antifungina dovrebbe essere utilizzata in caso di infezioni.
Levofloxacina o ciprofloxacina rispettivamente una o due volte al giorno è consigliata in caso di neutropenia o insorgenza di ricorrenti infezioni. E’ consigliata profilassi antitrombotica con aspirina (ASA). Tutti i pazienti possono essere trattati con bifosfonati e fattori di crescita.
Durata dello studio
La durata del trattamento è di circa 10 mesi. Questo tempo è necessario per completare la terapia e determinare il profilo di sicurezza e la percentuale di risposta. La durata mediana di remissione alla recidiva è di 12 mesi, la durata dell’osservazione dalla recidiva sarà di circa 3 anni.
Efficacia e raccolta dati
Per determinare l’efficacia verranno effettuate le seguenti valutazioni:
• La componente monoclonale sarà misurata nel siero e nelle urine.
• Valutazione dell’aspirato midollare
• Controllo dello scheletro ed altre radiografie
• beta 2-microglobulina e proteina C-reattiva
• Valutazione della risposta
• Karnofsky performance status
Sicurezza e raccolta dati
Per determinare la sicurezza verranno effettuate le seguenti valutazioni:
• Eventi avversi
• Terapie concomitanti e di supporto
• Elettrocardiogramma e Rx del torace
• Anamnesi, esame obiettivo e valutazione neurologica
• Segni vitali, peso corporeo, altezza e superficie corporea
• Valutazione dei dati di laboratorio (ematologia, chimica)
• Valutazione della salute
Criteri di valutazione
Tutti i pazienti saranno analizzati secondo l’intenzione di trattamento (ITT).
Primario
L’obiettivo primario è:
• Percentuale di risposta secondo i criteri dell’ International Myeloma Working Group.
Secondario
Gli obiettivi secondari sono:
• Valutazione degli eventi avversi, secondo i criteri di tossicità del “National Cancer Institute” (versione 4.0).
• Durata della PFS, intesa come l’intervallo tra la data dell’arruolamento nel protocollo e la data di progressione di malattia o morte per qualunque causa.
• Durata della OS, intesa come l’intervallo tra la data della diagnosi e la morte del paziente per qualunque causa.
• Durata della TTP, intesa come l’intervallo tra la data dell’arruolamento nel protocollo e la data della progressione di malattia o morte per qualunque causa
• Tempo alla terapia successiva, intesa come l’intervallo tra la data dell’arruolamento nel protocollo e la data dell’inizio della successiva terapia.
• Identificazione di sottogruppi di pazienti secondo fattori prognostici specifici (β2- microglobulina, proteina C-reattiva, citogenetica, profilo genetico).
Metodo statistico
In questo studio saranno arruolati 80 pazienti. Ci aspettiamo che il 25% di pazienti ottenga la migliore risposta bioumorale e che non si continui ulteriore trattamento di combinazione se l’ottenimento della percentuale di risposta è ≤ 10%. Usando il disegno di studio a 2 fasi di Simon con un errore di tipo I del 5% e una potenza del 90%, sarà necessario arruolare 21 pazienti nella fase I. Se si otterranno 2 o più risposte lo studio potrà proseguire con la fase II, che prevede l’arruolamento di altri 45 pazienti. Se si otterranno almeno 10 risposte su un totale di 66 pazienti osservati, il trattamento potrà essere considerato efficace. Valutando che circa il 20% dei pazienti viene perso durante l’osservazione un numero adeguato per lo studio sarà 80 pazienti.
Monitoraggio dei dati
Gli eventi avversi e tutti i dati fino alla visita di fine trattamento saranno registrati nella CRF dei pazienti. Tutti gli eventi avversi seri saranno monitorizzati fino alla loro completa risoluzione, e quelli che si avranno in ogni momento dopo il completamento dello studio e che sono considerati correlati ai trattamenti in studio, saranno riportati nella MPI della sicurezza del prodotto .
Per valutare i risultati di una analisi ad interim, un comitato di monitoraggio dei dati (DMC) sarà costituito in accordo con le Direttive Europee degli Studi Clinici. La DMC si riunirà a circa 1 mese dopo l’inserimento nello studio dell’ultimo paziente, per l’analisi ad interim e alla fine dello studio.
References
1. Weber DM, Chen C, Niesvizky R et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America. N Engl J Med 2007; 357: 2133-2142 2. Dimopoulos M, Spencer A, Attal M et al. Lenalidomide plus dexamethasone for
relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med 2007; 357: 2123-2132
3. Dimopoulos MA, Chen C, Spencer A, et al. Long-term follow-up on overall survival from the MM-009 and MM-010 phase III trials of lenalidomide plus dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Leukemia 23:2147- 52;2009.
4. Morgan GJ, Schey SA, Wu P, et al. Lenalidomide (Revlimid), in combination with cyclophosphamide and dexamethasone (RCD), is an effective and tolerated regimen for myeloma patients. Br J Haematol 137:268-9;2007
5. Kumar S, Hayman SR, Buadi FK, et al. Phase II trial of Lenalidomide, Cyclophosphamide and Dexamethasone (CRD) for newly diagnosed Myeloma.
Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) Nov 2007; 110:190.
6. Schey SA, Morgan GJ, Ramasamy K, et al. The addition of cyclophosphamide to lenalidomide and dexamethasone in multiply relapsed/refractory myeloma patients;
a phase I/II study. Br J Haematol 150:326-33;2010.
7. Morgan GJ, Schey SA, Wu P, et al. Lenalidomide (Revlimid), in combination with cyclophosphamide and dexamethasone (RCD), is an effective and tolerated regimen for myeloma patients. Br J Haematol 137:
