Focus sul test BRCA. Serafina Mammoliti. UOC di Oncologia Medica 1 Osp Policlinico San Martino IRCSS, Genova

Focus sul test BRCA

Serafina Mammoliti

UOC di Oncologia Medica 1 Osp Policlinico San Martino IRCSS,

Genova

4800 new cases in 2015 in Italy

3251 deaths in 2012

80 % III e IV stage

Numbers of ovarian cancer in Italy

“Ereditario”

“Famigliare”

“Sporadico” 15%

75%

20%

Cancro ovarico

HBOC (BRCA1, BRCA2)

Lynch (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2)

OC subtypes: mutations

Romero I et al. Endocrinology 2012; 153: 1593-1602

What is the function of BRCA 1 and BRCA 2 ?

 Tumor suppressor genes involved in DNA repair

 Autosomally transmitted (chromosomes 17 and 13)

 When mutated: higher incidence of hereditary

breast and ovarian cancer (HBOC syndrome)

BRCA mutation can be germline or somatic

BRCA mutation can be germline or somatic

Germline BRCA test

Alsop K, et al. J Clin Oncol 2012; 30: 2654–63.

BRCA mutation frequency in 1001 patients with non mucinous ovarian cancer

 14.1% of the studied population

 6.3% of clear cell subtype

 8.4% of endometrioid subtype

 16.6% of serous histotype

 17.1% of high grade serous subtype

Germline BRCA mutation detected in:

 15.6% <40 yrs old

 24.2% 41-50 yrs old

 17.1% 51-60 yrs old

 8.3% >60 yrs old

 44% with no family history of both

ovarian and breast cancer

• At least 25% of BRCA 1-2 mutation carriers are >60 yrs old

• Approximately 35%-40% of BRCA 1-2 mutation carriers do not have a family history of cancer

• Histologic type (except mucinous) is not a sufficient criterion for BRCA testing

BRCA mutation is not limited to younger patients, with family history and high grade histotypes

Malander S, et al. European journal of cancer 2004;40:422-8; Risch HA, et al. Journal of the National Cancer Institute 2006;98:1694-1706.; Soegaard M, et al. Clinical

cancer research 2008;14:3761-3767; Walsh T, et al. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2011;108:18032-18037; Alsop

K, et al. Journal of clinical oncology 2012;30:2654-2663.; Song H, et al. Human molecular genetics 2014;23:4703-4709.

Somatic BRCA test

Risk of Breast Cancer in BRCA 1/2 carriers

Risk of Ovarian Cancer in BRCA 1/2 carriers

Bolton, JAMA 2012

Impact of BRCA1/2 germline mutations on survival

Kaye SB, et al. J Clin Oncol 2012

BRCA status and response to chemotherapy

• 42% platinum resistant; 58% partially platinum sensitive

Monk , et al. Ann Oncol 2015

• OVA-301 phase III study in recurrent ovarian cancer

• PLD +/- trabectedin

Study 19

SSOLO 2

SOLO 2

Randomised, placebo controlled phase III study of olaparib tablets as maintenance treatment in patients with platinum-sensitive,

relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation

Eric Pujade-Lauraine, Jonathan A Ledermann,Frédéric Selle, Val Gebski, Richard T Penson, Amit M Oza, Jacob Korach, Tomasz Huzarski, Andrés Poveda, Sandro Pignata,Michael Friedlander, Nicoletta Colombo, Philipp Harter, Keiichi Fujiwara, Isabelle Ray-Coquard, Susana Banerjee, Joyce Liu, Elizabeth S Lowe, Ralph Bloomfield, Patricia Pautier, the SOLO2/ENGOT-Ov21 investigators*

Lancet Oncol 2017; 18: 1274–84

Study SOLO 2: PFS by investigator assessment

Study 19 and study SOLO 2: similar Hazard Ratios

Study 19: PFS by BRCA mutation status

NOVA: studio di fase III niraparib di mantenimento in paz platino sensibili

Recidiva OC sieroso di alto grado o gBRCA+, platino-sensibili (≥ 6 mesi) (HRD versus non-HRD)

Risposta alla cht a base di platino N=553

gBRCAm

Niraparib

300mg QD Placebo

Endpoint assessment 2:1 Randomisation

n=138 n=65

Non-gBRCAm / HRD +/-

Niraparib

300mg QD Placebo Endpoint assessment

2:1 Randomisation

n=234 n=116

Mirza MR, et al. N Engl J Med 2016. DOI: 10.1056/NEJMoa1611310.

Criteri di inclusione:

• Recidiva platino sensibile (≥6 mesi)

• Risposta a chemioterapia a base di platino per recidiva

• Arruolamento entro 8 settimana da termine ultima cht per recidiva

HR 0.27

Perchè test BRCA1/2 nel ca ovaio

• Impatto sulla famiglia: identificare presenza della mutazione in parenti “sani”

• Impatto per la paziente: dal punto di vista della prognosi e del trattamento

- Sensibilità al platino e ad altri chemioterapici (doxorucina peg, trabectedina..) - Sensibilità a chemioterapia intraperitoneale

- Sensibilità ai PARP inibitori

Test BRCA

In quali pazienti?

Test BRCA (somatico o germline) in tutte le pazienti con diagnosi di ca epiteliale dell’ovaio non mucinoso

Quando?

Idealmente alla diagnosi, sia a scopo prognostico che terapeutico per

la paziente e allo scopo di screening e prevenzione per i familiari

SOGGETTO CON STORIA PERSONALE DI TUMORE:

 Maschio con carcinoma mammario

 Donna con carcinoma mammario e carcinoma ovarico

 Donna con carcinoma mammario:

< 36 anni,

< 50 anni con carcinoma bilaterale,

< 50 anni e storia famigliare di > 1 parente di primo grado* con:

- carcinoma mammario < 50 anni - carcinoma ovarico a qualsiasi età - carcinoma mammario bilaterale - carcinoma mammario maschile

> 50 anni solo se storia famigliare di carcinoma mammario o ovarico in > 2 parenti in primo grado tra di loro* (di cui uno in primo grado con lei)

< 60 anni con carcinoma mammario “triplo-negativo” [2013]

-ad ogni età con storia famigliare di carcinoma esocrino del pancreas in > 2 parentiin primo grado tra di loro* (di cui uno in primo grado con lei) [2013]

 Donna con carcinoma ovarico/tuba/primitivo del peritoneo a qualsiasi età [2013]

 Soggetto con carcinoma esocrino del pancreas e storia famigliare di carcinoma della mammella o dell’ ovaio o esocrino del pancreas in > 2 parenti in primo grado tra di loro*

(di cui uno in primo grado con lei/lui) [2013]

SOGGETTO CON SOLA STORIA FAMIGLIARE DI TUMORE:

 che rientri in uno dei punti sopra elencati a partire da un parente di primo grado *

 con precedente identificazione in famiglia di una mutazione ereditaria in un gene predisponente (BRCA1, BRCA2, P53, PTEN, ecc.)

 Situazioni di storia famigliare oncologica in cui siano presenti casi di carcinoma mammario e pattern complicati di tumori multipli insorti in giovane età (tra cui in particolare: sarcomi, carcinoma gastrico diffuso, carcinoma prostatico aggressivo, tumori primitivi multipli, tumori rari)

*genitore, fratello, figlio e, per il lato paterno della famiglia, considerare anche familiari di secondo grado

Onc. medico: richiesta telef appunt. genetica

Consulenza Genetica e prelievo

Risultato test BRCA

Test BRCA c/o Onc med e invio prelievo

Risultato test BRCA

Adesso In futuro

Possibilità di procedura «rapida» se vera esigenza clinica!!!

Test BRCA:percorso Percorso test BRCA

consul genetica se BRCA mutato

SOLO 2

Randomised, placebo controlled phase III study of olaparib tablets as maintenance treatment

in patients with platinum-sensitive, relapsed

ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation

Somatic BRCA test

Looking for BRCA 1 and BRCA 2

1990s Localisation of the breast cancer susceptibility gene (BRCA1) on 17q12‒21

1994

1995

Smith SA, et al. Genes Chromosomes Cancer. 1994;10:71‒6.

Miki Y, et al. Science 1994;266:666‒671.

Futreal PA. Science. 1994;266:120‒122.

Wooster R, et al. Science 1994;265:2088‒90.

Wooster R, et al. Nature 1995;378:789‒792.

BRCA2 localised to chromosome 13q12‒13

1994 Identification of BRCA1 by US scientists

BUT BRCA1 mutations accounted for:

•

Most, but not all, families with many cases of both early onset breast and ovarian cancer that set

•

Just under half of all families affected by multiple breast cancer cases

•

But no families affected by both male and female breast cancer

Identification of BRCA2 by UK scientists

Search for BRCA2

What is the function of BRCA 1 and BRCA 2 ?

HOMOLOGOUS RECOMBINATION

What is the function of BRCA 1 and BRCA 2 ?

Impairment of BRCA1 and BRCA2 function leads to

DNA instability, telomere shortening and higher risk of

endocrine related cancer (breast and ovary)

Reasons to perform BRCA1/2 test in ovarian

cancer patients

Mechanisms of chemosensitivity in BRCA carriers

Somatic BRCA test

OC subtypes: mutations