La néoplasie germinale intratubulaire

Introduction

La plupart des tumeurs germinales du testicule, à l’exception notable des tumeurs vitellines et des tératomes de l’enfant ainsi que du séminome sper- matocytaire du sujet âgé, dérivent d’un précurseur commun. Ce précurseur initialement décrit sous le terme de carcinome in situ (CIS) est maintenant désigné sous le terme de néoplasie germinale intratubulaire (IGCNU pour Intratubular Germ Cell Neoplasia Unclassified Type) et plus récemment sous celui de néoplasie intraépithéliale testiculaire (TIN pour Testicular Intraepithelial Neoplasia) (1, 2). La connaissance de l’histoire naturelle de cette entité apparaît comme le prérequis indispensable au dépistage et au traite- ment précoce des tumeurs du testicule.

L’IGCNU : définition et anatomopathologie

Les lésions d’IGCNU correspondent à un état tumoral pré-invasif. Elles se définissent comme une prolifération de cellules dysplasiques à l’intérieur des tubes séminifères sans franchissement de la membrane basale (3). Ces cellules, qui sont situées entre les cellules germinales, ont un aspect caractéristique. Il s’agit de cellules nucléolées à gros noyau irrégulier et cytoplasme abondant riche en glycogène (4). En règle générale, la prolifération cellulaire s’organise en une seule couche. Dans certains cas, la lumière du tube séminifère peut être comblée par des amas de cellules atypiques. L’aspect des cellules de Sertoli et de Leydig reste normal. L’étude immunohistochimique montre que les cel- lules dysplasiques expriment toujours la phosphatase alcaline placentaire (PLAP) et c-kit (CD 117) (4). Les lésions d’IGCNU sont généralement retrou- vées dans tout le testicule, mais leur répartition est parfois hétérogène sous forme d’îlots cellulaires situés à proximité d’authentiques foyers de tumeurs germinales (5, 6).

C. A

Histoire naturelle de L’IGCNU

Origine

Les connaissances sur l’origine des IGCNU sont parcellaires. Il est admis que les cellules apparaissent précocement, probablement au cours de la période anténatale (7, 8). L’IGCNU pourrait être favorisée par un excès d’imprégna- tion œstrogénique in utero (9). Différents phénotypes cellulaires sont possibles en fonction des variations d’expression génique au cours de la méiose (10).

Filiation entre IGCNU et tumeur germinale

Les données épidémiologiques

Dans une étude autopsique de Giwercman (11) ayant porté sur une popula- tion de 399 hommes âgés de 18 à 50 ans et décédés de mort brutale, la fré- quence de l’IGCNU était estimée à moins de 1 %. Cette fréquence est super- posable à celle du cancer du testicule dans les pays scandinaves. En revanche, la fréquence de l’IGCNU dans les groupes à risque de cancer du testicule était plus élevée (tableau I). L’hypothèse d’une filiation entre les deux entités était alors émise. La présomption d’origine était renforcée par l’étude de Von der Maase qui montrait l’évolution de l’IGCNU vers une tumeur infiltrante dans plus de 50 % des cas après 5 ans de suivi en l’absence de traitement (12).

Groupe à risque % d’ IGCNU

Population générale < 1

Tumeur germinale controlatérale 5

Cryptorchidie 3

Infertilité 1,1

Tumeur germinale extragonadique 40

Ambiguité sexuelle (caryotype Y) 25-100

Tableau I – Fréquence de l’IGCNU dans différents groupes à risque.

Les données histologiques et génétiques

L’hypothèse d’une filiation entre IGCNU et tumeur germinale testiculaire est soutenue par différentes études histologiques et génétiques.

Des lésions d’IGCNU ont été retrouvées au contact de tumeurs germinales

dans 60 à 90 % des cas (8, 13). Ces cellules partagent par ailleurs avec celles

des tumeurs germinales certaines caractéristiques histologiques comme la perte

de jonction intercellulaire, la présence d’inclusions cytoplasmiques (14) ou

l’expression de PLAP, de M2A, 43-9F, TRA-1-60 et de c-kit (15, 16, 17).

Des similitudes génétiques ont été identifiées par Meng (présence d’un iso- chromosome 12p) (18).

Au total, les caractéristiques morphologiques, immuno-histo-chimique et géné- tiques de l’IGCNU tendent à démontrer qu’il s’agit d’une lésion précurseur des tumeurs germinales du testicule.

Étude des groupes à risque élevé d’IGCNU

Cancer du testicule controlatéral

Des lésions d’IGCNU sont observées dans 5 % des cas sur le testicule opposé en l’absence d’anomalies cliniques (12). Cette proportion correspond à l’in- cidence du cancer du testicule controlatéral à une tumeur germinale (19).

Une sous-population à risque de IGCNU a été récemment décrite par Hardland à partir d’une série multicentrique de 199 patients opérés d’un cancer testiculaire (20). Une corrélation a été retrouvée entre IGCNU, âge et volume du testicule. Une IGCNU était présente dans 34 % des cas si l’âge était inférieur à 30 ans et le volume testiculaire inférieur à 12 mL. Ce risque n’était que de 7 % si la tumeur survenait après l’âge de 30 ans, et ce même en cas d’atrophie testiculaire. Aucune IGCNU n’a été retrouvée lorsque le volume testiculaire dépassait 16 mL, et ce quelque soit l’âge (tableau II).

Âge Volume testiculaire % IGCNU 95 % CI

< 30 ans < 12 ml 34 20,46

> 30 ans < 12 ml 7 2,16

< 30 ans > 12 ml 5 1,18

> 30 ans > 12 ml 3 0,15

Tableau II – Relation entre IGCNU, âge et volume testiculaire.

Ambiguïtés sexuelles

Les patients atteints d’un syndrome de résistance aux androgènes ou de dys- génésie gonadique présentent des lésions d’IGCNU dans 25 à 100 % des cas.

Ce risque est corrélé à la présence d’un chromosome Y dans le caryotype (21).

Tumeurs germinales extragonadiques

Des lésions IGCNU testiculaires peuvent être retrouvées chez 40 % des sujets

atteints de tumeurs germinales extragonadiques, sauf pour les tumeurs médias-

tinales où l’association n’a jamais été démontrée (22).

Cryptorchidie et infertilité

Le risque d’IGCNU a été évalué à 3 % en cas d’antécédent de cryptorchidie (23), ce qui correspond à une risque relatif de cancer du testicule de 3 à 5 par rapport à une population de référence (24).

Le risque d’IGCNU chez les patients infertiles est plus difficile à estimer en raison de l’hétérogénéité des populations étudiées. Seuls les patients qui pré- sentent un déficit de la spermatogenèse peuvent être considérés comme des sujets à risque (25). La fréquence des IGCNU pourrait être majorée en cas d’atrophie testiculaire, mais aucune étude prospective n’a été publiée à ce jour.

Les sujets atteints d’IGCNU présentent des altérations de la spermatogenèse et de la fonction endocrinienne d’origine leydigienne qui témoignent soit d’une pathogenèse commune, soit d’un retentissement négatif des cellules dys- plasiques sur la fonction endocrine testiculaire (26).

Le diagnostic d’IGCNU Les méthodes non invasives

L’échographie

L’échographie représente la technique de détection de choix des tumeurs tes- ticulaires qui apparaissent comme des plages hypo-échogènes (27). Des micro- lithiases testiculaires peuvent y être associées (28). La découverte de micro- calcifications testiculaires en amas en l’absence de tumeur avérée pourrait être un indicateur d’IGCNU chez des sujets à risque, et ce d’autant plus que le volume testiculaire est faible (29, 30, 31). Cependant, ce signe échographique ne peut être considéré comme pathognomonique d’IGCNU. Il n’est donc ni nécessaire ni suffisant pour en porter le diagnostic.

L’étude du fluide séminal

Comme les cellules germinales, les cellules d’IGCNU peuvent être éliminées dans le liquide séminale. L’analyse cytologique du sperme pourrait donc consti- tuer une intéressante méthode diagnostique non invasive. Cependant, et malgré l’utilisation de plusieurs techniques visant à faciliter l’identification des cellules pathologiques (cytométrie de flux, immuno-histochimie, FISH sur l’isochromosome 12), l’analyse du sperme ne peut être considérée à ce jour comme une méthode diagnostique fiable (18).

Les méthodes invasives

La sensibilité diagnostique de la biopsie percutanée (32) ou de la cyto-aspi-

ration à l’aiguille (33) reste inconnue. Par conséquent, ces méthodes ne

peuvent être recommandées.

La technique diagnostique de référence reste la biopsie chirurgicale. L’abord inguinal paraît logique mais aucune évolution péjorative consécutive à un abord scrotal n’a été décrite à ce jour. La morbidité de la technique reste mar- ginale (moins de 1 % d’infection, sans perte testiculaire) (34).

Pour Berthelsen et Skakkebaek, les lésions d’IGCNU ont parfois une répar- tition hétérogène (35). De ce fait, la réalisation de deux prélèvements de pulpe testiculaire en deux sites distincts est recommandée (5). Une biopsie de 3 × 3 mm permet une confirmation diagnostique dans plus de 90 % des cas (36).

Le prélèvement doit être dédoublé pour permettre une analyse morpholo- gique et immuno-histo-chimique et fixé directement sans apposition préalable sur une compresse. La manipulation doit être prudente pour limiter le risque de traumatisme tissulaire qui peut gêner l’interprétation. La fixation dans du liquide de Bouin permet une excellente analyse cytologique mais peut gêner la réalisation d’immunomarquages (5). On pourra lui préfèrer une fixation à l’alcool acétique (AFA). Le respect de ces conditions de prélèvement permet d’abaisser le taux de faux négatif à moins de 0,5 % (5, 36).

Prise en charge dE L’IGCNU

L’orchidectomie

L’orchidectomie est une intervention curatrice mais mutilante puisqu’elle concerne le plus souvent le testicule restant après chirurgie controlatérale. Un traitement substitutif androgénique est nécessaire. Les conséquences à long terme d’une telle prise en charge sont inconnues (37).

La radiothérapie

Les cellules d’IGCNU sont radiosensibles et pour Von der Maase et Giwercman, la radiothérapie constitue le standard thérapeutique (38). Le pro- tocole de référence repose sur une irradiation de 20 Gy fractionnée en dix séances (39). Le risque en est l’altération des fonctions exocrine et endocrine.

Pour Fordham, le taux d’infertilité radio-induite est marginal (40). En effet, les patients atteints d’IGCNU qui développent une seconde tumeur après le traitement d’un premier cancer ne retrouvent pas un sperme d’une fécondance suffisante pour procréer durant l’intervalle. La fonction endocrine du testi- cule est altérée par l’irradiation comme en témoigne l’élévation du taux de LH et la chute de testostéronémie dans les suites du traitement (41).

L’importance des effets collatéraux a conduit à une diminution progressive

des doses administrées à 18, 16 puis 14 Gy (37). Bien que les effets endo-

crines soient amoindris à court terme, les conséquences à long terme restent

incertaines. Par ailleurs, l’efficacité d’une irradiation de 14 Gy est sujette à

caution comme en témoigne la description de rechutes tardives (42). À ce jour, le protocole idéal qui allierait efficacité optimale et morbidité minimale reste à définir (43). Dans cette attente, Petersen recommande la délivrance d’une dose de 18 à 20 Gy (44).

La chimiothérapie

Une chimiothérapie à base de sels de platine est efficace dans le cas de tumeurs germinales testiculaires. Cette efficacité est plus contestable sur l’IGCNU (45).

Pour Christensen, les risques de rechute d’IGCNU à 5 et 10 ans d’une chi- miothérapie sont respectivement de 21 et 42 %, même en l’absence de lésions résiduelles sur les biopsies de contrôle (46).

La chimiothérapie n’est donc pas un traitement efficace de l’IGCNU tes- ticulaire, d’autant plus que sa morbidité la rend inacceptable comme traite- ment préventif de tumeur invasive.

La surveillance

La volonté de préserver la fertilité rend rationnel d’envisager une simple sur- veillance. La population susceptible d’en tirer profit reste cependant margi- nale (26, 40). Par ailleurs, cette surveillance doit demeurer étroite et prolongée puisqu’une évolution vers une tumeur infiltrante est constatée dans plus de 50 % des cas (12). Cette prise en charge n’est acceptable que chez des patients compliants qui doivent être informés du risque d’anorchidie en cas d’appari- tion d’une tumeur au cours du suivi (37).

La surveillance est clinique et échographique (27). La découverte de toute ano- malie implique un contrôle histologique.

Conclusion

L’IGCNU du testicule est le précurseur des tumeurs germinales. Son dépis- tage est recommandé chez les sujets à risque (ATCD de tumeur germinale, âge inférieur à 30 ans et volume testiculaire inférieur à 12 mL; ambiguïté sexuelle et caryotype XY ; tumeurs germinales extratesticulaires rétropérito- néales ; cryptorchidie postpubertaire ; infertilité, atrophie testiculaire et micro- calcifications échographiques).

Dans ces cas, une biopsie chirurgicale bifocale est indiquée. Le prélèvement de 3 x 3 mm est fixé dans du Bouin ou de l’AFA sans manipulation préalable.

Le standard thérapeutique est la radiothérapie scrotale (18 à 20 Gy). Une

surveillance rapprochée peut être une alternative chez les patients désireux de

conserver une fertilité. L’orchidectomie est discutée dans certains cas, notam-

ment en cas d’ambiguïté sexuelle avec génotype XY.

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