Chimiothérapie orale

J. Taïeb, J. Desramé et P. Artru

Introduction

Le 5-fluoro-uracile (5-FU), disponible depuis prés d’un demi-siècle (1), reste largement utilisé en 2003 dans le traitement des tumeurs digestives. Le profil de toxicité du 5-FU est en partie déterminé par son mode d’administration (2).

Les perfusions longues sont responsables des toxicités muqueuses (mucite), cutanées (syndrome main/pied) et cardiaques (spasme coronarien, troubles du rythme), alors que la myélosuppression est plutôt le fait des injections en bolus.

L’élaboration de fluoropyrimidines d’administration orale, plus faciles d’em- ploi car ne nécessitant pas d’abord veineux central, mais aussi théoriquement moins toxiques et utilisables par voie orale en raison de la grande variabilité inter et intra-individuelle de leur biodisponibilité, (prodrogues orales du 5-FU) a été entreprise pour tenter de répondre à cette attente.

Les prodrogues orales du 5-FU, mode d’action et recommandations pratiques

Les prodrogues du 5-FU

Une prodrogue est un composé pharmacologiquement inactif rendu actif par

un mécanisme de biotransformation métabolique. Dans la plupart des cas, un

groupe chimique, lié de manière covalente au principe actif, sera dégradé in

vivo sous l’action d’enzyme(s) libérant le principe actif de manière plus ou

moins sélective. Ce groupe doit être inactif biologiquement et bénéficier d’une

bonne innocuité. Il déterminera le plus souvent la solubilité de la prodrogue,

sa stabilité biochimique, sa capacité de libération du principe actif et l’(ou les)

enzyme(s) nécessaire(s) à sa biotransformation. Les différentes prodrogues du

5-FU sont caractérisées par un noyau anneau pyrimidine avec un atome de

fluor en position 5. Elles visent à reproduire avec une molécule orale les effets

d’une perfusion continue de 5-FU. Quatre composés ont été développés, mais seuls deux d’entre eux, le Xeloda

et l’UFT

, sont actuellement disponibles en France.

La capécitabine (Xéloda

)

La capécitabine est un anti-métabolite de type carbamate de fluoro-pyrimidine actif par voie orale. Elle traverse la barrière intestinale sans y subir de dégrada- tion et est métabolisée au niveau hépatique en 5’déoxy-5-fluoro-cytidine (5’-DFCR) puis en 5’déoxy-5-fluoro-uridine (5’-DFUR, doxifluridine) dans le foie et les tissus tumoraux (3). L’étape finale qui aboutit à la formation de 5-FU se fait préférentiellement au niveau tumoral car elle est médiée par la thymi- dine phosphorylase qui est surexprimée dans les cellules tumorales (4, 5). Une étude a montré que, sur des pièces de colectomie, après traitement par capéci- tabine, la concentration de 5-FU était 3,2 fois plus élevée dans les tissus tumoraux que dans les tissus sains et 21,4 fois plus élevée que dans le plasma (6). L’élimination est essentiellement rénale. Ce produit est commer- cialisé sous forme de comprimés dosés à 500 et à 150 mg. Les études de phase I et de phase II ont abouti à la définition d’un schéma d’administration qui recommande une dose de 2 500 mg/m

/j répartis en deux prises (matin et soir) après un repas pendant quatorze jours, suivi de sept jours de repos (7-9). Une posologie de 2 000 mg/m

/j est recommandée en cas d’insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min).

L’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) et l’insuf- fisance hépatique sévère sont des contre-indications (10). Une surveillance attentive de l’INR chez les patients traités par antivitamines K est recom- mandée.

L’association tégafur + uracile (UFT

)

C’est la seconde fluoropyrimidine par voie orale disponible en France. Elle

est composée d’un précurseur du 5-FU, le tégafur, et d’un substrat naturel de

la DPD, l’uracile, avec un ratio molaire fixe d’un quart. L’absorption diges-

tive du tégafur et de l’uracile est rapide et complète. Le tégafur est ensuite

rapidement métabolisé en 5-FU au niveau hépatique par un mécanisme qui

fait intervenir le cytochrome P450 CYP2A6 ; des interactions médicamen-

teuses peuvent donc intervenir avec les substrats ou inhibiteurs de cette

enzyme (coumarine, dérivés imidazolés) (3). L’uracile permet une inhibition

compétitive de la dégradation du 5-FU par la DPD, favorisant ainsi la voie

anabolique du 5-FU, ce qui augmente la quantité de 5-FU intracellulaire

disponible (11). L’adjonction d’acide folinique potentialise l’inhibition

compétitive de la TS (cf. supra : métabolisme du 5-FU). Une étude a montré

que l’administration d’UFT à la dose de 370 mg/m

/j pendant vingt-huit

jours permettait d’obtenir une exposition systémique équivalente à celle

obtenue avec une perfusion continue de 5-FU de 250 mg/m

/j cinq jours sur sept (12-15). L’élimination rénale du produit est d’environ 20 %. Ce produit est commercialisé sous forme de gélules dosés à 100 mg de tégafur et 224 mg d’uracile. Les études de phase I et de phase II ont abouti à la définition d’un schéma d’administration qui recommande une dose de 300 mg/m

/j de tégafur réparti en trois prises, de préférence toutes les huit heures, une heure avant ou après un repas, devant s’accompagner à chaque prise de l’adminis- tration de 30 mg d’acide folinique, pendant vingt-huit jours, suivie de sept jours de repos. L’insuffisance hépatique sévère est une contre-indication. Une surveillance attentive de l’INR chez les patients traités par anticoagulants coumariniques est recommandée.

Ce que veulent les patients

Indépendamment du point de vue du thérapeute, on peut s’interroger sur le désir des patients. Deux travaux récents tentent de répondre à cette question.

Liu et al. (16) montrent que 89 % des patients traités pour un cancer souhai- tent recevoir une chimiothérapie par voie orale afin de pouvoir bénéficier d’un traitement à domicile et d’éviter les complications liées à l’abord veineux. Cependant, 70 % des patients de cette étude n’étaient pas prêts à accepter une moindre efficacité du traitement. Dans une autre étude de préférence avec cross-over, des patients traités pour un cancer colique ont reçu à la fois un traitement par voie orale et un traitement parentéral. Quel que soit l’ordre de la séquence thérapeutique (orale puis parentérale ou parentérale puis orale), 84 % des patients ont préféré le schéma oral (17).

Néanmoins, la contrainte thérapeutique d’une prise médicamenteuse quoti- dienne n’a jamais été évaluée de façon comparative, en terme d’observance, d’efficacité, de tolérance et de qualité de vie, avec les chimiothérapies intra- veineuses réalisées en hôpital de jour ou à domicile avec des dispositifs de perfusion ambulatoire. Seules des études prospectives de ce type pourraient permettre d’évaluer précisément l’intérêt d’un traitement oral par rapport à une administration parentérale.

Cancer colorectal

Monothérapies en situation métastatique

Le tableau I rappelle les résultats des études de phase III évaluant la capécita-

bine et l’association tégafur/uracile dans le traitement du cancer colorectal

métastatique.

Capécitabine

Deux études de phase III ont comparé cette molécule au FUFOL faible en première ligne de traitement du cancer colorectal métastatique (18, 19). Une analyse groupée de ces deux essais portant sur 1 207 patients montre un taux de réponse supérieur dans le bras capécitabine (20). En revanche, le taux de contrôle tumoral additionnant réponse complète, réponse partielle et stabilisa- tion (73,6 % versus 68,9 %, p = 0,07) montre que la survie sans progression et la survie médiane sont équivalentes dans les deux bras. En terme de tolérance, la capécitabine provoque significativement moins de diarrhée (48 % versus 58 %. Grade 3-4 : de 12 % à 13 % dans les deux bras), de mucite (24 % versus 62 %), de nausées (38 % versus 47 %), d’alopécie (6 % versus 21 %), de neutro- pénie de grade 3-4 (2,2 % versus 21,1 %) et de neutropénie fébrile (0,2 % versus 3,4 %). En revanche, la survenue d’un syndrome main-pied était significative- ment plus fréquente dans le bras capécitabine (53 % versus 6 %). Le syndrome main-pied survenait le plus souvent au cours des deux premiers cycles de trai- tement et était toujours réversible après diminution des doses (21). L’utilisation de pyridoxine et, plus récemment, celle d’inhibiteurs spécifiques de Cox-2, amélioreraient cet effet secondaire invalidant (22). Par ailleurs, chez les patients traités par capécitabine, la survenue d’une hyperbilirubinémie isolée de grade 3-4 (> 5 x N) dont le mécanisme est encore mal compris, est fréquente (27,3 %) (23). Une étude récente sur le même type de population montre que la capécitabine (2 500 mg/m

/j) est bien tolérée chez des patients ayant des perturbations des tests biochimiques hépatiques, mais serait peut être moins efficace (24). Une évaluation économique réalisée à partir de l’étude de Van Cutsem et al. (25) a montré que l’utilisation de la capécitabine permettait

Tableau I – Études de phase III comparant les fluoropyrimidines orales à un schéma FuFol intravei- neux en première ligne de traitement de cancers colorectaux métastatiques.

X : capécitabine, UFT : association tégafur/uracile, FUFOL : 5-FU bolus + acide folinique intravei- neux, NS : non significatif.

* Comprend l’analyse poolée des études de Van Cutsem et Hoff.

Auteurs Traitement Nombre Taux de Durée de Survie médiane

(réf.) de patients réponse (%) réponse (mois)

(mois)

Van Cutsem (18) X versus FUFOL 301/301 19 versus 15 5,2/4,7 13,2 versus 12,1

NS NS NS

Hoff (19) X versus FUFOL 302/303 24,8 versus 15,5 4,3/4,7 12,5 versus 13,3

p < 0,05 NS NS

Twelves* (20) X versus FUFOL 603/604 22,4 versus 13,2 4,6/4,7 12,9 versus 12.8

p < 0,05 NS NS

Douillard (26) UFT versus FUFOL 409/407 11,7 versus 14,5 3,5/3,8 12.4 versus 13.4

NS p < 0,05 NS

Carmichael (27) UFT versus FUFOL 190/190 10,5 versus 9,0 3,4/3,3 12 versus 10

NS NS NS

d’obtenir une diminution des dépenses de santé, grâce à une diminution des coûts d’hospitalisation et une baisse de la consommation en médicaments coûteux utilisés pour traiter les effets secondaires des chimiothérapies parenté- rales (antibiotiques, antifongiques, antagonistes 5HT3…).

Association tégafur/uracile

Comme pour la capécitabine, deux grands essais randomisés de phase III ont comparé l’association tégafur + uracile au FUFOL faible en première ligne dans le traitement du cancer colorectal métastatique. Le premier essai a inclus 816 patients (26). Le taux de réponse était identique dans les deux bras. La survie sans progression était supérieure dans le bras FUFOL faible, mais la survie médiane était équivalente dans les deux bras. En terme de tolérance, l'association tégafur + uracile provoquait significativement moins de diarrhée (67 % versus 76 %, grade 3-4 : 21 % versus 16 % : NS), de mucite (24 % versus 75 %), de nausées (67 % versus 75 %), de syndrome main-pied (2 % versus 5 %), de neutro- pénie de grade 3-4 (1 % versus 56 %) et de neutropénie fébrile (0 % versus 13 %).

Par contre, comme pour les patients traités par capécitabine, la survenue d’hy- perbilirubinémie isolée de grade 3-4 (> 5 x N) était significativement plus fréquente avec l'association tégafur + uracile (15 % versus 8 %). Dans le second essai ayant inclus 380 patients, le taux de réponse, la survie sans progression et la survie médiane étaient équivalentes dans les deux bras (27). En terme de toxicité, le profil de tolérance était également meilleur avec le traitement par voie orale.

Associations thérapeutiques en situation métastatique

Le tableau II rappelle les résultats des différentes études ayant évalué l’efficacité de la capécitabine et du tégafur/uracile en association avec d’autres molécules dans cette situation.

Capécitabine

L’association avec l’oxaliplatine et l’irinotécan, qui sont deux molécules de réfé-

rence dans le traitement du cancer colorectal métastatique, n’a été évaluée que

dans des essais de phases I et II (28, 29). Pour l’oxaliplatine, un schéma associant

oxaliplatine 130 mg/m

à J1 suivi de capécitabine 1 000 à 1 250 mg/m

x 2/j

pendant quatorze jours avec reprise à J21 a permis d’obtenir des taux de

réponse de 49 % à 55 % en première ligne de traitement chez 43 et 96 patients

respectivement (30, 31). Le profil de toxicité était acceptable en première ligne,

mais avec 15 % et 35 % de diarrhée de grade 3-4 et 15 à 20 % de neuropathie

de grade 3. Très récemment, une étude a randomisé 89 patients, 45 ont reçu

un schéma A : capécitabine 2 000 mg/m

J1-14 + oxaliplatine 130 mg/m

(J1 = J21), 44 le schéma B : capécitabine 3 500 mg/m

J1-7 + oxaliplatine

85 mg/m

(J1 = J14). Les résultats sont intéressants dans les deux bras, mais il existait un avantage en terme de réponse (54 % versus 42 %) et de survie sans progression (10,5 versus six mois) dans le bras B. La médiane de survie globale n’était atteinte pour aucun bras avec un suivi médian d’environ un an. En terme de toxicité, il n’existait pas de différence significative entre les deux bras.

Les auteurs concluaient aux bons résultats de cette association et recomman- daient d’utiliser le schéma B utilisant la capécitabine à haute dose (32).

Pour l’irinotécan, les résultats préliminaires ou définitifs de trois études de phase II sont actuellement disponibles (33). Dans une étude portant sur 35 patients, avec un schéma sur trois semaines associant la capécitabine à dose

Tableau II – Études de phases II et III évaluant la capécitabine et le tégafur/uracile seuls ou en asso- ciation dans différentes localisations tumorales digestives.

X : capécitabine, UFT : association tégafur/uracile, CDDP : cisplatine, Gem : gemcitabine, MMC : mitomycine C, ND : non disponible.

Auteurs Localisation Effectifs Traitement Taux de Durée de

(réf.) tumorale (n) (dose) réponse réponse/Survie

primitive (%) (médianes)

Lozanno (60) Foie + voies 55 X 16 % ND/> 1 an

biliaires (2 000 mg/m

/j)

Kornek (57) Voies biliaires 18 X + MMC 35 % 5 mois/8,5 mois (2 000 mg/m

/j +

8 mg/m

/21 j)

Cartwright (55) Pancréas 42 X 9,5 % 6, 7 et 17 mois/

(2 500 mg/m

/j) 6 mois

Sheithauer (54) Pancréas 42 Gem

41 Gem + X 14 % 4/8 mois

(2 500 mg/m

/j + 17 % 5,2/9,5 mois

2,2 g/m

/15 j) (NS)

Bozionelou (58) Pancréas 38 X + Gem

(2 600 mg/m

/j + 18 % 5,5 mois/8,5 mois 2 g/m

/21 j)

Koizumi (61) Estomac 31 X 19 % ND > 8 mois

(1 650 mg/m

/j)

Kim (56) Estomac 42 X (2 500 mg/m

/j) + 55 % 6,3/10,1 mois CDDP (60 mg/m

/21 j)

Hong (59) Estomac 44 X 28 % ND/ND

(2 500 mg/m

/j)

Ohtsu (65) Estomac 70 UFT (375 mg/m

) 9 % 2,4/6 mois MMC (5 mg/m

hebdo)

Seymour (66) Estomac 30 UFT (150-352 mg/m

) 45 %

CDDP (60 mg/m

J1) ND/ND

épirubicine (50 mg/m

J1)

Feliu (69) Pancréas 43 UFT (400 mg/m

J1-J21) 33 % ND/11 mois Gem (1 200 mg/m

J1/J8/J15)

usuelle avec l’irinotécan à 300 mg/m

à J1 ou à 150 mg/m

à J1 et J8, un taux de réponse de 62 % a été obtenu. Cependant, compte tenu de la survenue d’un décès toxique, les auteurs recommandent d’utiliser des doses de 1 000 mg/m

x 2/j pour la capécitabine et de 240 mg/m

ou de 120 mg/m

pour l’irinotécan (34). Une étude plus récente, suivant ces recommandations, a obtenu des résultats similaires en terme de réponse tumorale (35). En ce qui concerne la tolérance, le taux de toxicité de grade 3-4 était d’environ 15 % pour le syndrome main-pied et la diarrhée, mais les données rapportées sont incomplètes.

Une étude de phase II randomisée devant inclure 160 patients comparant en première ligne les associations capécitabine/oxaliplatine et capécitabine/irino- técan est en cours. Les résultats préliminaires montrent des taux de réponse objective de 45 % pour l’association capécitabine/oxaliplatine (n = 38) et de 38 % pour l’association capécitabine/irinotécan (n = 37). Les schémas utilisés semblent relativement bien tolérés avec pour 123 patients environ 20 % de toxi- cité de grades 3-4 dans chaque bras, après diminution des doses d’irinotécan suite à deux décès toxiques dans le bras capécitabine/irinotécan (36).

Association tégafur/uracile

Comme pour la capécitabine, le développement ultérieur de l’UFT semble reposer sur des essais d’association avec l’oxaliplatine ou l’irinotécan. À ce jour, aucune étude de phase II en première ligne métastatique n’a été publiée. Plusieurs études de phase I recommandent les doses suivantes en association avec l’irino- técan : UFT 250 mg/m

/j à J1-J14, AF 90 mg/j et irinotécan 250 à 300 mg/m

IV à J1/J21 (37-39). Une seule étude de phase I est publiée en association avec l’oxaliplatine et recommande les doses suivantes : UFT 300 mg/m

/j à J1-J14, AF 90 mg/j et oxaliplatine 130 mg/m

IV àJ1/J21. Sur les premières données dispo- nibles, le profil de toxicité des associations UFT-oxaliplatine et UFT-irinotécan ne semble pas très différent de celui des associations Folfox ou Folfiri, avec en parti- culier une neurotoxicité cumulative pour l’oxaliplatine et des cas de diarrhée de grades 3-4 avec l’irinotécan (40, 41). Les taux de réponses étaient de 34% et 28%, respectivement. En France, les associations UFT/oxaliplatine et UFT/irinotécan ont été évaluées dans des essais de phase II incluant chacun plus de 50 patients ; les premiers résultats devraient être communiqués à la fin de l’année 2003.

Traitement adjuvant

Capécitabine

En situation adjuvante dans les cancers de stade III, un essai portant sur

1 987 patients comparant la capécitabine et un régime FuFol, a été réalisé

(X-ACT trial). La tolérance de la capécitabine était significativement

meilleure que celle du schéma FuFol pour les symptômes suivants : diarrhée,

nausée, vomissement, alopécie, mucite, neutropénie et neutropénie fébrile. En

revanche, le nombre de syndromes main-pied de grade 3 observé était supé- rieur dans le bras capécitabine (42). En terme d’efficacité, la capécitabine permettait une amélioration des taux de survie sans rechute en comparaison au schéma FuFol ; il n’existait pas de différence entre les groupes en ce qui concerne la survie globale et sans maladie (43).

Association tégafur/uracile

Le développement de l’UFT en situation adjuvante dans les cancers de stades II et III a débuté dans les années 1990 au Japon, en association avec de la mito- mycine C. Les résultats de ces essais sont prometteurs, mais, compte tenu de leur méthodologie et des protocoles utilisés, il faut attendre les résultats des essais randomisés en cours en Occident. Une étude, publiée sous forme de résumé, portant sur 269 patients opérés d’un cancer colique de stade B2 ou C ayant reçu une chimiothérapie adjuvante par UFT, a montré des résultats inté- ressants avec des taux de survie sans récidive à trois ans de respectivement 83 % et 62 % pour les stades B2 et C (44). Un essai du NSABP (C-06), comparant les associations UFT/acide folinique et 5-FU/acide folinique en situation adju- vante, a inclus 1 608 patients. Les premières données concernant la toxicité pour 473 patients montrent un profil de toxicité comparable dans les deux bras (45). Concernant les données d’efficacité, aucune différence n’était notée entre l’UFT et le schéma FuFol pour les survies globale et sans récidive à cinq ans (78,7 % versus 78,7 % et 66,9 % versus 68,3 %). Les résultats préliminaires de toxicité montrant une équivalence entre les deux régimes ont été confirmés par l’analyse finale des 1 608 patients (46).

Association avec la radiothérapie

Capécitabine

L’association de la capécitabine avec la radiothérapie dans le traitement du

cancer du rectum est également en cours de développement. Une étude de phase

I a montré que la capécitabine à la dose de 1 650 mg/m

/j pouvait être associée

avec une radiothérapie à dose standard (50,4 Gy délivré en six semaines par frac-

tion de 1,8 Gy) (47). En situation néo-adjuvante, dans une étude de phase II

ayant inclus 45 patients avec des tumeurs du rectum T2N + (n = 1) ou T3-T4

N0/N + (n = 44), la radiothérapie avec un étalement classique associée à deux

cycles de capécitabine (825 mg/m

x 2/j + acide folique 10 mg/m

x 2/j, J1-J14,

reprise à J21) a permis d’obtenir des résultats prometteurs : pour les 38 patients

ayant été opérés, le taux de réponse complète était de 31 % et celui de downsta-

ging de 62 % (48). Ces données préliminaires suggèrent que la capécitabine

pourrait se substituer aux perfusions continues de 5-FU, maintenant couram-

ment utilisées en association avec la radiothérapie. Des essais associant

radiothérapie, capécitabine et oxaliplatine chez des patients atteints de cancer du

rectum sont actuellement en cours. Par ailleurs, ce type d’association, 5-FU oral/radiothérapie, devrait être prochainement développé en traitement adju- vant des cancers gastriques réséqués.

Association tégafur/uracile

Comme pour la capécitabine, l’association UFT + radiothérapie dans le traite- ment du cancer du rectum a montré de bons résultats dans les études de phases I et II, la toxicité limitante étant la diarrhée (49, 50-52). La dose d’UFT variait entre 300 et 400 mg/m

/j administrée en continu cinq jours sur sept ou de façon séquentielle deux semaines par mois pendant la durée de l’irradiation, associée ou non à de l’acide folinique. Dans les deux études de phase II qui ont inclus 68 et 41 patients, le taux de réponse complète histologique était de 8 % et 15 % et celui de tumeurs en downstaging de 65 % et 63 % (53).

Autres tumeurs digestives

Le tableau III rappelle les résultats des différentes études ayant évalué l’effica- cité de la capécitabine et du tégafur/uracile, seuls ou en association avec d’autres molécules, dans différentes localisations tumorales digestives.

Tableau III – Études de phase II évaluant la capécitabine et le tégafur/uracile en association avec l’oxa- liplatine ou l’irinotécan dans le traitement du cancer colorectal métastatique.

X : capécitabine, UFT : association tégafur/uracile, ND : non disponible.

Auteurs Effectifs Association Traitement Taux de Durée de

(réf.) (n) (dose) réponse réponse/Survie

(médianes) Borner (30) 43 X 2 000 mg/m

/j 49 % (1

ligne) ND/17 mois

oxaliplatine 130 mg/m

/21 j 15 %(2

ligne) ND/11 mois

Sastre (31) 96 X 2 000 mg/m

/j 55 % 7,6 mois/19 mois

oxaliplatine 130 mg/m

/21 j

Bajetta (34) 47 X 2 500 mg/m

/j 62 % ND/ND

irinotécan 300 mg/m

/21 j

Bang (35) 26 X 2 500 mg/m

/j 72 % 7 mois/10 mois

irinotécan 300 mg/m

/21 j

Escudero (40) 35 UFT 300 mg/m

J1-J21 34,5 % 6 mois/18 mois irinotécan 100 mg/m

KJ1/j8/J15

Alonso (77) 31 UFT 250-300 mg/m

J1-J21 10 % 4 mois/11 mois irinotécan 85-110 mg/m

J1/j8/J15 (2

ligne)

Kim (78) 34 UFT 350 mg/m

j1-J21 12,9 % 4 mois/6 mois

oxaliplatine 130 mg/m

j1/J21 (2

ligne)

Douillard (41) 22 UFT 200-350 mg/m

J1-J14 28 % 4,5 mois/ND

oxaliplatine 100-130 mg/m

J1/J21

Capécitabine

La capécitabine a été évaluée seule ou en association dans le carcinome hépato- cellulaire, le cholangiocarcinome, l’adénocarcinome pancréatique et gastrique (54-61). Les résultats de ces études de phase II, disponibles pour la plupart sous forme de résumé, sont le plus souvent comparables en termes de réponse tumo- rale et de survie à ceux des schémas de référence. Les associations capécitabine + cisplatine dans le cancer gastrique (56) et capécitabine + gemcitabine dans le cancer du pancréas (54) semblent particulièrement prometteuses. Néanmoins, il faut aujourd’hui rester réservé sur ces résultats dans l’attente d’études de phase III. En terme de tolérance, des toxicités hématologiques de grades 3-4 étaient observées chez environ 10 % des patients, un syndrome main-pied (tous grades confondus) chez 15 % à 37 % des patients et une diarrhée sévère (grades 3-4) chez moins de 15 % des patients. À noter une incidence particu- lièrement élevée de neutropénie de grades 3-4 (39 %) avec l’association capecitabine + gemcitabine rapportée par Bozionelou et al. (68). Aucun décès toxique n’a cependant été rapporté dans ces études.

Association tegafur/uracile

Au Japon, où la prévalence du cancer de l’estomac est très élevée, de nombreux essais ont évalué l’intérêt de l’UFT dans cette localisation tumorale (62, 63).

L’UFT y dispose d’une AMM en situation adjuvante et métastatique. En Europe, une étude espagnole a confirmé l’efficacité de l’UFT couplé à la mitomycine C (MMC) en situation adjuvante, mais avec un petit effectif et des groupes hétéro- gènes (64). En situation métastatique, le dernier essai randomisé japonais publié retrouve, pour le bras UFT + MMC, des résultats inférieurs en taux de réponse et de survie à des bras chimiothérapie IV par 5-FU seul ou 5-FU-cisplatine, ce qui n’encourage pas la prescription de cette association dans cette indication (65).

En revanche, une variante du schéma anglais ECF (5-FU-continu, épirubicine, cisplatine), où l’UFT-AF se substitue au 5-FU continu, a été testée dans une étude britannique de phases I-II avec des résultats intéressants (66).

Dans le cancer du pancréas, l’UFT associé à l’AF n’a pas démontré d’acti-

vité significative en monothérapie dans deux études de phase II japonaise et

américaine (67, 68). Son association avec la gemcitabine a permis d’obtenir un

taux de réponse de 33 % dans une étude de phase II espagnole (69). Chez les

patients atteints d’un cancer du pancréas localement avancé, les données

encourageantes d’une étude de phase I américaine ayant évalué l’association

UFT-radiothérapie (45 Gy) vont déboucher sur la poursuite du développement

de ce schéma en phase II (70). Le taux de réponse obtenu était de 45 % chez

20 patients évaluables, avec une faible toxicité moyennant une dose d’UFT

ne dépassant pas 200 mg/m

/j. Enfin, les deux études de phase II ayant évalué

l’intérêt d’une association UFT-AF dans le traitement des adénocarcinomes des

voies biliaires (71) et du carcinome hépatocellulaire (72) étaient négatives.

Conclusion

La capécitabine et l’UFT ont obtenu une autorisation de mise sur le marché pour le traitement du cancer colorectal métastatique en première ligne après avoir montré une efficacité et une tolérance au moins égales au protocole FuFol Mayo Clinic qui est longtemps resté la référence dans les pays anglo-saxons. En France, ce protocole n’est presque plus utilisé en situation métastatique. Il a été remplacé par le protocole LV5-FU2, après qu’une étude de phase III a montré sa supériorité en termes d’efficacité et de tolérance par rapport au FuFol (73).

Comme le stipulent les recommandations de pratique clinique récemment

publiées (83), en l’absence de démonstration d’une équivalence d’efficacité

et/ou de tolérance avec une chimiothérapie de type LV5-FU2, les fluoropyri-

midines orales ne sont pas, aujourd’hui, indiquées en substitution de ce schéma

thérapeutique. Par ailleurs, en première ligne, de plus en plus de patients sont

traités par une association de type 5-FU/acide folinique/oxaliplatine ou

5-FU/acide folinique/irinotécan, supérieures aux associations 5-FU/acide foli-

nique en termes de réponse tumorale et de survie globale (74-76). Les résultats

des premières études associant une fluoropyrimidine orale à l’irinotécan ou à

l’oxaliplatine sont encourageants et pourront donner à ces molécules une place

de choix s’ils sont confirmés dans des études de phase III. Cependant, l’utilisa-

tion conjointe de molécules d’administration intraveineuse diminue le bénéfice

du traitement oral. Quoi qu’il en soit, ces médicaments répondent incontesta-

blement aux désirs des patients de pouvoir bénéficier de traitements

ambulatoires d’administration plus simple, et devraient permettre des écono-

mies substantielles, même si nous manquons d’études pharmaco-économiques

françaises pour l’affirmer. En effet, bien que les prix d’une cure de capécitabine

ou d’UFT soient respectivement quatre et douze fois supérieurs à celui d’une

cure de LV5-FU-2, l’utilisation de ces produits ne nécessite pas d’hospitalisa-

tion ni d’infirmière à domicile et pourrait diminuer la consommation de

médicaments coûteux prescrits pour corriger les effets secondaires de la chimio-

thérapie (25). L’apparition de dérivés oraux du 5-FU apparaît donc comme une

avancée thérapeutique prometteuse, mais leur place dans la prise en charge du

cancer colorectal reste à définir. Actuellement, en situation palliative, ces molé-

cules peuvent être proposées en monothérapie, en première ligne, à des patients

pour lesquels il n’existe pas d’espoir de traitement chirurgical et/ou refusant un

traitement par voie veineuse. Elles pourraient aussi être utilisées chez les

patients âgés ou en mauvais état général, en procédant à des adaptations de

posologie chez ces derniers, compte tenu des toxicités rapportées. Elles ont

également une place potentielle en traitement d’entretien après une chimio-

thérapie par association dans une stratégie de traitement alterné, ou en dernière

ligne de traitement, chez des patients en échappement thérapeutique, pour

réaliser l’équivalent d’un 5-FU en perfusion continue. Néanmoins, une analyse

prospective du bénéfice des fluoropyrimidines orales dans ces situations reste

nécessaire avant que nous puissions les utiliser ainsi.

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