I nuovi antibiotici per
Enterobacterales MDR ed il TDM
Dario Cattaneo, PhD UO Farmacologia Clinica
ASST Fatebenefratelli Sacco, Milano
President-Elect, International Association of Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Toxicology (IATDMCT)
Gli enterobatteri sono una famiglia di bacilli Gram- negativi aerobi-anaerobi facoltativi, componenti tipici del microbiota intestinale dell’uomo e di molti altri animali; possono ritrovarsi anche nell’ambiente
Una recentemente revisione della tassonomia ha riclassificato le varie specie originariamente
comprese nella famiglia Enterobacteriaceae in un ordine denominato Enterobacterales, che
comprende molte specie di rilevanza clinica (Escherichia, Klebsiella, Salmonella, Shigella, Citrobacter ed Enterobacter)
L’accumulo progressivo di determinanti di
resistenza ha portato all’emergenza di ceppi con fenotipi di multiresistenza (MDR), resistenza estesa (XDR) e, in qualche caso di panresistenza (PDR).
La specie maggiormente interessata dal problema delle multiresistenze è Klebsiella pneumoniae.
Promising antibiotics for the treatment of CRE Infections
- Vrancianu, Microorganisms March 2021 -
Promising antibiotics for the treatment of CRE Infections
- Vrancianu, Microorganisms March 2021 -
- Xiao, J Clin Pharmacol 2016 -
With a plasma-to-ELF ratio of 50%, a doubling of the currently approved dose for UTIs and IAIs is needed to achieve a 90% PTA for nosocomial pneumonia (ie from 1.5 to 3.0 g)
ELF: epithelial lining fluid
PTA: probability of target attainment UTIs: urinary tract infections
IAIs: intra-abdominal infections
Ceftolozane/tazobactam and TDM…
- McCreary, Open Forum Infect Dis 2020 -
- McCreary, Open Forum Infect Dis 2020 -
“The data suggest that ceftolozane pharmacodynamic targets in both the CSF and plasma can be achieved using a regimen of 3g IV q 8h”
CSF/plasma: ceftolozane 8%
tazobactam 4%
Ceftolozane AUC in CF was 40% in CF compared with other patients
- Arena, AAC 2019 -
…questa è la vera novità…!!!
- Van Duin, CID 2016 - Tazobactam is a b-lactam sulfone
which binds irreversibly to the active site of b-lactamases (a small amount of hydrolysis of tazobactam by
certain class of b-lactamases such as SHV-1 has been documented) Avibactam is a diazabicyclooctane
non b-lactam that binds covalently and reversibly to b-lactamases. This reversibility is a unique feature that allows avibactam to undergo re- cyclization to inactivate another b- lactamase
- Miossec, Infect Drug Res 2013 -
At variance with other b-lactamase inhibitors (structurally similar to b-lactams), avibactam does not induce b-lactamase expression of chromosomal genes (ie AmpC). Therefore, it has low potential for inducing resistance…
Cosa comporta questa differenza di legame?
Avibactam is dialyzable and the dose that is scheduled
near HD should be given after the HD session
Pk parameters value
Vss, L 15 – 25
Plasma CL, L/h 7 – 11 Renal CL, L/H 5 - 9 Urin. excretion, % 60 - 92
- Nicolau, JAC 2015 -
…what about lung penetration?
Evidence from healthy volunteers
2 g of ceftazidine + 0,5 g of avibactam q8h
3 g of ceftazidine + 1 g of avibactam q8h ELF/plasma ratio Ceftazidime:
0,31
Avibactam:
0,35
Ceftazidime:
0,32
Avibactam:
0,32
- Das, 27th ECCMID, 2017 -
ELF/plasma = 40%
- Yasmin, Open Forum Infect Dis 2020 -
Ceftazidime/avibactam and TDM…
CSF/plasma: ceftazidime 32%
avibactam 31%
Mean CVVH extraction ratios for ceftazidime and avibactam were 14.44% and 11.53%,
respectively, and mean
sieving coefficients were 0.96 and 0.93, respectively.
Ceftazidime-avibactam administered at 1.25 g every 8 h was used to treat multidrug- resistant Pseudomonas aeruginosa bacteremia in a critically ill patient on CVVH
Vaborbactam and TDM…
Meropenem and TDM…
Unlike tigecycline, eravacycline is being evaluated in both oral and parenteral formulations. Oral eravacycline may allow for step-down therapy from IV eravacycline or other broad spectrum intravenous therapy and may permit its use beyond the hospital setting (caveat: low bioavailability)
- Solomkin, CID 2019 -
“Eravacycline in this and our previous trials saw relatively low rates of adverse events (AEs) for a drug of this class, with less than 5%, 4%, and 3% of patients experiencing nausea, vomiting, and diarrhea, respectively”
AM: alveolar macrophages
The eravacycline
concentrations in the ELF and AM achieved greater levels than plasma by 6- and 50-fold, respectively, supporting further study of eravacycline for patients with respiratory infections.
- Thabit, IJAA 2018 -
Cefiderocol
cefiderocol
Il farmaco utilizza un nuovo meccanismo di ingresso cellulare che sfrutta il bisogno di ferro per la sopravvivenza del batterio. Durante un'infezione acuta, una delle nostre risposte immunitarie innate è quella di creare un ambiente povero di ferro. In risposta, i batteri aumentano l'apporto di ferro.
Gli antibiotici più comuni, come le penicilline, agiscono dall’esterno della parete del batterio portandolo alla morte, questo invece entra all’interno della parete batterica attraverso i canali del ferro e una volta all’interno è proprio come il cavallo di Troia che all’interno della cellula libera quelle che sono la sua attività
….In attesa di dati sul TDM dei nuovi
antibiotici per Enterobacterales MDR….
Old Antibiotics for the treatment of CRE Infections
- Vrancianu, Microorganisms March 2021 -
Polymyxins (colistin)
Tigecycline
Aminoglycosides
Carbapenems (high-doses, in combinations)
Fosfomycin
C onc entraz io ne (mg/L)
0 8 14
4 6 10 12
0 4 8 12 16 20 24h
2
“Picco” Cmax: 30 minuti dopo il
termine dell’infusione
“Valle” Cmin: appena prima di iniziare l’infusione successiva
Aminoglicosidi: picco o valle?
Marker di efficacia!
Marker di accumulo/tossicità!
Cmax/MIC >10
nuova dose quando Cmin<2 mg/L
Caratteristiche PK/PD di fosfomicina….
Parametro PK valore
Emivita 2 – 4 ore
Vol. distribuzione 0,30 L/kg Protein binding <1%
Metabolismo epatico assente Ricircolo enteroepatico assente Eliminazione renale 80-90%
Farmacocinetica lineare
PK/PD target %T>MIC > 70%;
AUC24/MIC >20
Characteristics Patients (n=28)
Age, years 54 (44-70)
Females, n (%) 33%
Males, n (%) 67%
Body weight, Kg 70 (55-78.3) Serum creatinine, mg/dL 0.9 (0.54-1.24) Estimated GFR, mL/min 52.5 (48-62)
ALT, U/L 40 (16-58)
AST, U/L 53 (48-62)
Patients on RRT, n - CVVHDF, n
- CVVHD, n - HD, n
4 1 1 2
The experience with the TDM of
fosfomycin at the L. Sacco Hospital
33% dei pazienti trattati con fosfomicina in infusione continua
(dose: da 16 a 24 g/die)
66% dei pazienti trattati con infusione intermittente (dosi da 2 a 24 g/die, Q6h o Q8h, tempo di infusione da 30 min a 8 h)
- 7,2 g/die - 10 g/die - 16 g/die - 20 g die - 24 g/die
0 100 200 300 400 500 600 700
Fo sf o m y cin , m g /L
94% >16 mg/L 92% >32 mg/L 83% > 64 mg/L
Distribution of plasma fosfomycin concentrations for TDM
0 50 100 150 200 250
0 200 400 600 800
Fosfomycin, mg/L
GFR, mL/min
Fosfomycin plasma concentrations ranged from 7.6 mg/L to 645 mg/L;
Fosfomycin trough samples had mean concentrations of 181 mg/L (inter-individual CV: 91%)
…Il TDM è uno strumento importante nella pratica clinica quotidiana solo se il risultato viene “tradotto” in un
eventuale aggiustamento posologico…
19/11/2019
20/11/2019
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25/11/2019
