La nanotecnologia è definita

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COSMESI

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a nanotecnologia è definita come “la progettazio- ne, la caratterizzazione, la produzione e l’applicazione di materiali, dispositivi e sistemi di dimensioni nanometriche”

[1]. Nasce come nanoscienza nell’ambito della fisica e dell’in- gegneria elettronica ma riscon- trò un grande e rapido impatto anche in altre aree scientifiche quali la biologia, la biochimica e la medicina. Lo studio fu sto- ricamente rivolto ai cosiddetti colloidi [2] che sono identificati come dispersioni di particelle di grandezza intermedia tra le molecole in soluzione e le particelle più grossolane in sospensione.

Sono passati 100 anni da quando è stato proposto un intervallo delle dimensioni colloidali, che è compreso tra 1 e 1000 nm [3] e ancor oggi è accettato. La novi- tà delle nanoparticelle (NPs) in campo biomedico non era però legato solo alle dimensioni ma a un cambiamento radicale della concezione terapeutica del farmaco e cioè la NP è un sistema progettato di trasporto e prote- zione del farmaco che raggiunge immediatamente la circolazione sistemica. Date le loro dimensioni, i nanosistemi hanno abbattu- to il concetto classico che solo i farmaci disciolti nei fluidi biolo- gici possono essere assorbiti e/o distribuiti attraverso il corpo.

Le nanoparticelle sono sistemi di trasporto del farmaco altamente biocompatibili, con bassa tossicità e immunogenicità.

Sono classificate in due grandi categorie: nanoparticelle inorga- niche e nanoparticelle organiche [4-5].

Eleonora Russo*

TECNICHE DI NANOINCAPSULAZIONE PER APPLICAZIONI COSMETICHE

I liposomi sono stati i pionieri nell’ambito delle nano- strutture da utilizzare in campo farmaceutico e co- smetico per veicolare i principi attivi, permettendo di superare i problemi legati alla loro insolubilità e favorendone l’assorbimento o il passaggio attraverso la pelle. Le innovative nanoparticelle solide lipidiche combinano i vantaggi di diverse tipi di nanostruttu- re, hanno un’ottima capacità di racchiudere gli attivi, sono stabili e altamente biocompatibili, oltre a offrire la possibilità di essere prodotte su scala industriale con costi ridotti.

Foto di Lorenzoclick

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Silicio, Argento e Oro), le nanoparticelle magnetiche (ossidi di Ferro tra cui: Fe₃O₄ magnetite e Fe₂O₃ ematite), il biossido di Ti- tanio e lo Zinco ossido.

Tra le particelle di natura organica troviamo quelle polimeriche, quelle a base proteica (albumi- na), le micelle, i dendrimeri, i na- notubi, le nanofibre e le nanoparticelle a base lipidica (liposomi, nanoparticelle solide lipidiche e carrier lipidici nanostrutturati) che trovano una maggiore applicazione a livello cosmetico e di cui questo articolo tratterà le tecnologie di preparazione.

L’uso della nanotecnologia nei cosmetici è finalizzato alla rea- lizzazione di prodotti più efficaci e che durano più a lungo. Que- sta tecnologia viene applicata per ottimizzare le condizioni di produzione e lo sviluppo di una formulazione robusta per la cura della pelle.

Liposomi

Una delle nanostrutture organiche che ha ricevuto molta attenzione dal mondo della cosmetica sono stati i liposomi. I liposomi sono vescicole lipidiche sintetiche costituite da un core idrofilo circondato da un dop- pio strato fosfolipidico anfifilico.

Sono stati introdotti nel 1964 da Alec Bangham [6] e rivoluziona- rono lo scenario farmaceutico e cosmetico. Avendo una porzio- ne idrofila e una lipofila erano in grado di incapsulare sostanze che presentavano entrambe le caratteristiche così da superare problemi di insolubilità che si incontravano nella somministra- zione di molti principi attivi.

I liposomi sono classificati a seconda della loro forma in uni o multilamellari, a seconda della grandezza in piccoli ≤ 100 nm, intermedi tra 100 e 250 nm e grandi ≥ 250 nm e infine a seconda della loro carica superficiale

gate alla loro struttura fosfolipi- dica molto simile alle membrane cellulari del nostro organismo.

Infatti, venivano facilmente rico- nosciuti dal sistema reticolo en- doteliale (RES) e attaccati dalle opsonine che ne favoriscono l’eliminazione. Per questo moti- vo i liposomi vengono rivestititi con molecole di polietilenglicole (PEG) a dare i cosiddetti liposomi stealth che non sono rico- nosciuti dal RES. Si parla quindi di pegilazione, ovvero di quelle tecniche di preparazione che prevedono il rivestimento del li- posoma con il PEG [8].

Nel tempo sono stati riscontrati altri problemi legati all’uso dei liposomi, tra questi ricordiamo:

bassa efficienza di incapsulamento, possibilità di aggrega- zione e conseguente perdita di stabilità, scarsa riproducibilità batch to batch, difficoltà nello scale up e una tossicità legata alla carica superficiale, in parti- colare verificatasi per i liposomi cationici.

I liposomi in cosmetica sono stati ampiamente utilizzati perché favoriscono il passaggio di ingredienti attivi attraverso la pelle. Il ricercatore Cevc [9] fu il primo a sviluppare liposomi flessibili chiamati transfersomi che erano caratterizzati dall’essere meno rigidi. La loro maggiore flessibi- lità era dovuta all’introduzione di un tensioattivo (PEG-8-L) che ne incrementava anche l’assorbimento. Negli anni più recenti il PEG-8-L è stato sostituito con un altro tensioattivo non ionico idrofilo, il Tween 20.

Le nanoparticelle solide lipi- diche (SLN) e i carrier lipidi- ci nanostrutturati (NLC)

I sistemi a base di lipidi sono il tipo più comune di nanoparticelle studiate per l’applicazione topica [10].

Le prime SLN erano di forma

conteneva i farmaci o altre molecole tra le catene di acidi grassi.

Oggi le SLN presentano delle forme differenti dalla sferica (di- scoidale, ellissoidale) e il farmaco può essere anche legato in superficie.

Dopo 10 anni dalla loro formulazione è stata introdotta una seconda generazione di SLN, i carrier lipidici nanostrutturati (NLC), che nella matrice conten- gono anche piccole quantità di lipidi liquidi (oli) a temperatura ambiente e che facilitano il rila- scio del principio attivo dal nu- cleo, aumentando l’efficienza di incapsulamento e la stabilità chi- mico fisica a lungo termine.

Questi due tipi di nanoparticelle hanno sostituito i liposomi in cosmetica in quanto presentano diversi vantaggi che vengono elencati di seguito.

Le SLN, come prima generazione di particelle lipidiche, hanno mostrato: 1) una maggiore pro- tezione degli ingredienti di una formulazione dalla degradazione (es. l’incapsulazione di co- enzima Q10 e retinolo li ha resi più stabili per lunghi periodi di tempo); 2) un incremento di pe- netrazione dell’attivo attraverso lo strato corneo; 3) maggiori proprietà occlusive, ideali per le creme giorno; 4) un aumen- to della resistenza ai raggi UV quando utilizzate in una crema solare; 5) una maggiore persi- stenza, prolungata nel tempo, della profumazione (es. Chanel Allure) [11-15].

I NLC, oltre a manifestare tutti i vantaggi già elencati per le SLN, presentavano altre due caratteristiche che ne favorirono il loro utilizzo in cosmesi e cioè una elevata proprietà occlusiva e di aderenza alla pelle tale da produrre un film sottile che previene la disidratazione degli strati sot- tostanti e che ripara e rinforza il film lipidico della pelle, e quello

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COSMESI

di presentare un’attività lubrifi- cante e di barriera che riduceva gli effetti di irritazione e le even- tuali reazioni allergiche.

Per questi ultimi due sistemi di trasporto del principio attivo sono state studiate molte tecniche di preparazione, quelle mag- giormente efficienti e vantag- giose sono le seguenti [16-17]:

- Tecnica dell’omogeneizzazione ad alta pressione (a caldo o a freddo);

- Tecnica dell’evaporazione del solvente;

- Tecnica della microemulsione;

- Tecnica della doppia emulsione;

- Tecnica dello spray drying.

Tecnica dell’omogenizza- zione ad alta pressione

Il metodo di base utilizzato per la produzione di SLN è l’omogeneizzazione ad alta pressione che è una pratica dominante, esplorata prima di tutto per la preparazione di SLN. L’omogeneizzazione ad alta pressione può essere eseguita a temperatura elevata (tecnica HPH a caldo) o a temperatura ambiente (tecnica HPH a freddo) [18]. In entrambe le tecniche, il lipide e il farmaco vengono sciolti a circa 5-10 °C al di sopra del punto di fusione del lipide.

Gli omogeneizzatori ad alta pressione spingono il liquido attraverso valvole ad alta pressione (100–2000 bar) in modo tale che le particelle di liquido siano accelerate a velocità estre- mamente elevate (oltre 1000 km/h).

Tali forze e lo stress da cavitazio- ne rompono le goccioline di lipi-

di a livello nanometrico. Di soli- to, è sufficiente un quantitativo lipidico del 5–10% per ottenere una SLN stabile, ma con questa tecnica è possibile lavorare sino a un massimo del 40% di conte- nuto lipidico.

Nella tecnica di omogeneizzazione a caldo, la massa fusa lipidica contenente il farmaco viene dispersa sotto agitazione in una soluzione acquosa di tensioattivo mantenuta alla stessa temperatura della massa fusa.

La pre-emulsione risultante viene omogeneizzata attraverso un omogeneizzatore ad alta pressione a temperatura controllata;

normalmente sono sufficienti tre cicli (500 bar), seguiti dal raffreddamento della nanoemulsione (O/A) calda a temperatura ambiente, che porta alla ricristal- lizzazione dei lipidi sotto forma di nanoparticelle lipidiche solide.

La Figura 1 [19] fornisce un’illustrazione grafica della produzione di SLN utilizzando il metodo di omogeneizzazione a caldo.

In generale, il metodo di omoge-

neizzazione a caldo può essere utilizzato per principi attivi idro- fobici e scarsamente solubili, la degradazione di principi termo- labili è improbabile in quanto l’esposizione alle temperature elevate è relativamente basso.

Tuttavia, questa tecnica non è adatta per le sostanze idrofile perché un elevato passaggio nella fase acquosa, durante l’o- mogeneizzazione, porta a una bassa efficienza di incapsulamento. Le proprietà del prodot- to finale sono influenzate dalle condizioni in cui viene effettua- ta la pre-emulsione, che si pre- ferisce costituita da goccioline dell’ordine del micrometro. Tra i parametri che possono influen- zare il prodotto finale troviamo:

la dimensione delle goccioline e la temperatura, a questo pro- posito bisogna ricordare che l’o- mogeneizzazione ad alta pressione produce un aumento della temperatura del campione (circa 10 °C con p=500 bar). Inoltre, il processo di omogeneizzazione può essere ripetuto più vol-

Figura 1.

illustrazione schematica della tecnica di omoge- nizzazione a caldo (figura tradotta e modificata da [19])

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te. Nella maggior parte dei casi, sono sufficienti 3-5 cicli di omogeneizzazione a 500-1500 bar per ottenere le dimensioni desi- derate. Va ricordato che l’elevata pressione di omogeneizzazione o un numero maggiore di cicli spesso si traduce in un aumento della dimensione delle particelle a causa del verificarsi della coa- lescenza dovuta all’elevata energia cinetica delle particelle.

L’HPH a freddo è una tecnica adatta per il trattamento di farmaci termosensibili e/o farmaci idrofili. Durante il metodo di omogeneizzazione a freddo, la miscela lipidica viene fusa e successivamente raffreddata ra- pidamente, dopodiché il lipide solido viene macinato, utilizzando un mulino, in microparticelle lipidiche che vengono disperse in una soluzione acquosa fredda contenente un tensioattivo, in questo modo si ottiene la pre-sospensione. La pre-sospensione di microparticelle viene omogeneizzata a temperatura ambiente o inferiore; le forze di cavita- zione prodotte dal processo di omogeneizzazione sono abba- stanza forti da rompere le particelle in nanoparticelle lipidiche solide. È necessario un rigoroso controllo della temperatura per assicurarsi che il lipide rimanga allo stato solido e non fonda, anche dopo l’aumento della temperatura durante l’omogeneizzazione. La fase iniziale è simile all’omogeneizzazione a caldo che comprende la dispersione o la solubilizzazione del principio attivo nella miscela lipidica.

La seconda fase è costituita da un raffreddamento rapido della massa fusa, che porta a un’uni- formità di pa nelle particelle lipidiche. La Figura 2 [19] mostra il metodo di omogeneizzazione a freddo. Con questa tecnica pos- siamo anche ridurre al minimo la perdita di sostanze idrofile nella fase acquosa sostituendola con altri mezzi idonei in cui la solu- bilità sia inferiore (per esempio

COSMESI

La pelle liscia e regolare di una bambola di porcellana artigianale

Storte in vetro soffiato del XVIII secolo (Aboca Museum)

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olio o PEG 600) [20]. Il processo di omogeneizzazione a freddo presenta dei vantaggi rispetto all’omogeneizzazione a caldo poiché elimina o limita i principali problemi che sono: (a) degradazione del principio attivo indotta dal calore; (b) ripartizione del principio attivo nella fase acquosa durante l’omogeneizzazione.

Tecnica dell’evaporazione del solvente

In questa tecnica vengono uti-

lizzati alcuni solventi organici immiscibili in acqua, come ciclo- esano, diclorometano, toluene e cloroformio, per sciogliere la so- stanza attiva idrofobica e i com- ponenti lipidici. La miscela lipidica ottenuta viene emulsionata con una soluzione idrofila utilizzando un omogeneizzatore ad alta velocità in modo tale da ottenere SLN di piccole dimensioni. Successivamente, da questa nanoemulsione, mantenuta sot- to agitazione magnetica a temperatura ambiente, viene fatto evaporare il solvente organico a

pressione ridotta (40–60 mbar) con conseguente precipitazione delle SLN [21]. Con questa tecnica si possono variare le dimensioni delle SLN modificando la concentrazione di lipidi in fase organica, minore sarà il contenu- to lipidico e più piccole saranno le dimensioni particellari [22].

Inoltre, sarebbe ottimale per la preparazione lavorare evitando calore eccessivo, ultimo step è la centrifugazione per separare e raccogliere le SLN dalla sospen-

sione. La Figura 3 [19] mostra il metodo di evaporazione del solvente.

Tecnica

della microemulsione

Questo metodo sfrutta le micro- emulsioni che sono una preparazione liquida limpida e/o tra- sparente costituita da una fase lipidica e una fase acquosa sta- bilizzate con dei tensioattivi. La microemulsione risulta una formulazione intermedia, in quanto se aggiunta sotto agitazione a un’altra fase acquosa può por- tare alla formazione di particelle più fini a dare come prodotto finale le SLN [23]. Questa diluizione, tuttavia porta a una resa inferiore delle SLN rispetto a quello che si ottiene con il metodo HPH.

La Figura 4 [19] descrive sche- maticamente il processo. Innan- zitutto, si prepara una microemulsione a caldo mescolando un 10% di lipide solido fuso con una soluzione acquosa contenente il 15% di tensioattivo e 10%

di cotensioattivo. Questa prima microemulsione calda viene diluita con acqua fredda (1:50), la miscela viene mantenuta in agitazione durante la diluizione che porta alla nanoprecipitazione dei lipidi. È possibile utilizzare la tecnica della microemulsione per la

nizzazione a freddo (figu-

ra tradotta e modificata da [19])

Figura 3.

illustrazione schematica della tecnica dell’evapo- razione del

solvente (figura tradotta e modificata da [19])

Figura 4. illustrazione schematica della tecnica di microemulsione (figura tradotta e modificata da [19])

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produzione su larga scala di SLN, si utilizzano grandi vasche riscal- date a temperatura controllata, successivamente la microemulsione viene diluita per trasferi- mento in un serbatoio contenente acqua fredda, dove avviene la precipitazione dei lipidi [24].

Un altro modo di preparare SLN con la tecnica della microemulsione è quella che prevede l’uso di microonde (Figura 5 [19]) in cui il principio attivo, il lipide e la soluzione acquosa contenente il tensioattivo vengono posti in un unico contenitore e riscaldati im- piegando le microonde.

Tecnica della doppia emulsione

In questo metodo il principio attivo viene sciolto in una soluzione acquosa che viene emulsionata con una miscela lipidica fusa in modo da formare un’emulsione primaria A/O stabilizzata con op- portuni eccipienti (per esempio gelatina, poloxamer 407). L’e- mulsione primaria A/O viene, poi, riemulsionata con una seconda soluzione idrofila contenente agenti emulsionanti. Questa seconda fase acquosa può essere della stessa natura della prima o può essere diversa, cioè contene- re altri stabilizzanti; in entrambi i casi si ottiene una doppia emulsione A/O/A. L’agitazione vigo- rosa della doppia emulsione con- sente la formazione di SLN che vengono isolate poi mediante filtrazione o evaporazione del solvente acquoso [25]. Con questo

metodo, vengono prodotte particelle di più grandi dimensioni ma la tecnica permette una incapsulazione maggiore di molecole idrofile e dà la possibilità di ag- giungere rivestimenti superficiali alle particelle che si vengono a creare (per esempio con PEG).

Il metodo della doppia emulsione può anche evitare la fusione del lipide strutturale quando si vogliono preparare particelle lipidiche incapsulanti peptidi e/o proteine (Figura 6).

Tecnica dello spray drying

Lo spray drying (SD) è una tecnica di essicamento economica utilizzata ampiamente nel setto- re farmaceutico e alimentare per produrre materiali microincapsu- lati [27]. La riduzione dell’acqua per essicamento del prodotto di partenza fa sì che diminuisca la water activity, ottenendo composti con maggiore stabilità mi- crobica, evitando rischi di degradazione chimica o biologica degli

stessi. Tuttavia, si ha un discreto spreco di energia, dato dalla par- ziale perdita di calore del gas es- siccante. Inoltre, la resa del prodotto ottenuto, in molti casi non è elevata.

Il processo prevede l’atomizza- zione di un liquido, il quale può essere una soluzione, emulsione o sospensione, che viene successivamente investito da una cor- rente calda di gas in una camera di essiccamento. Generalmente il gas utilizzato è l’aria, ma, se

Figura 5. illustrazione schematica della tecnica di microemulsione utilizzando il micro- onde (figura tradotta e modificata da [19])

Figura 6. illustrazione schematica della tecnica della doppia emulsione (figura tradotta e modificata da [26])

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seconda del materiale di partenza e del settaggio deciso dall’o- peratore, si può ottenere come prodotto finale una polvere più o meno fine, le cui particelle possono variare dai 10-50 μm ai 2-3 mm di diametro. La nebulizzazio-

prodotto microincapsulato una volta essiccato dall’aria calda, passando attraverso un ciclone, viene convogliato in una camera sottostante di raccolta. Ogni spray dryer (Figura 7) è formato da una pompa di alimentazione,

sistemi di filtrazione e depurazio- ne dell’aria esausta.

Lo spray drying è stato studiato anche per lo sviluppo di SLN e altre formulazioni a base di nanoparticelle [28]. Ci sono quattro diversi approcci che possono essere attuati, i primi 2 (Figura 8 a e b [28]) prevedono la preparazione delle SLN con uno dei metodi descritti in precedenza e poi l’applicazione dello spray drying, gli ultimi 2 (Figura 9 c e d [28]) utilizzano proprio lo spray drying per la preparazione e risultano essere i più vantaggiosi e interes- santi.

Nel primo approccio (Fig. 8 a), una sospensione di SLN può essere essiccata per SD a dare una polvere ricostituibile secca. Per questo metodo sono stati riscontrati alcuni problemi legati all’aumento della grandezza delle particelle come conseguenza dell’uso di alte temperature e della possibile fusione della fase lipidica.

Figura 7. Spray drying (Buchi mini spray dryer B290)

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aprile 2021 natural 1

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Figura 9. altri due approcci (c, d) per l’ottenimento delle SLN utilizzando lo spray drying (figura tradotta da [28]).

Il secondo metodo utilizza la tecnica di SD per la preparazione di microparticelle polimeriche cari- cate con nanoparticelle, a partire da sospensioni di nanoparticelle (SLN) disperse in una soluzione polimerica (Fig. 8 b). Le formulazioni risultanti hanno un poten- ziale come carrier per il traspor- to del principio attivo attraverso più vie di amministrazione.

Entrambi questi metodi richie- dono che le SLN siano prepara- te prima dell’applicazione dello spray drying, rendendoli proces- si a più fasi piuttosto complessi.

Un’applicazione potenzialmente più interessante dello SD è il suo uso per ottenere micro e nanoparticelle che si auto assembla- no. Nel caso delle SLN, ciò com- porta l’introduzione all’interno dell’apparecchiatura di una fase di alimentazione costituita dal principio attivo, dai lipidi e da un polimero rivestente. Questi com- ponenti potrebbero autoassem- blarsi in SLN durante il processo di essiccamento (Fig. 9 c) o produrre una dispersione mole- colare di principio attivo e lipidi nel polimero a dare un sistema matriciale compatto (Fig. 9 d).

In entrambi i casi le SLN possono essere sospese in acqua per il successivo utilizzo.

Figura 8. primi due approcci (a, b) per l’ottenimento delle SLN utilizzando lo spray drying (figura tradotta da [28])

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Conclusioni

Le SLN combinano i vantaggi provenienti dalle nanoparticelle polimeriche, dalle emulsioni lipidiche e dalle vescicole liposomia- li. Presentano un’elevata capacità di intrappolamento dell’attivo, una stabilità a lungo termine, un’elevata biocompatibilità e la possibilità di essere prodotte su scala industriale a costi ridotti.

Altri aspetti positivi legati a questo tipo di formulazione riguarda- no la possibilità di sterilizzazione e di liofilizzazione per aumentare la stabilità del prodotto e per- mettere una corretta e duratura conservazione nel tempo.

* Section of Medicinal and Cosmetic Chemistry, Department of Pharmacy, University of Genova

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