Predisposizione accertata Predisposizione sospetta L’ IPOTIROIDISMO

L’ IPOTIROIDISMO

Qualsiasi anomalia strutturale o funzionale della tiroide può esitare in una carente o insufficiente produzione di ormoni tiroidei; questa condizione è nota come ipotiroidismo.

L’ipotiroidismo è uno dei più comuni disordini endocrini del cane, mentre nella specie felina risulta più frequente l’ipertiroidismo (Preziuso F., Preziuso S., 1999).

In non tutte le razze canine l’ipotiroidismo si riscontra con la stessa incidenza. Feldman et al., 1998, descrivono alcune razze con “predisposizione accertata” ed altre con “predisposizione sospetta”:

Predisposizione accertata

Predisposizione sospetta

Golden Retriever Shetland Sheepdog

Doberman Pinscher Volpino di Pomerania

Dachshund Cocker Spaniel

Setter Irlandese Airedale

Schnauzer Nano Malamute

Danese Gigante Chow Chow

Barboncino Irish Wolfhound

Boxer Bulldog

Levriero Afgano Newfoundland Old English Sheepdog

Tabella 3:Razze ritenute predisposte all’ipotiroidismo, secondo Feldman E.C., Nelson R.W., 1998.

Nachreiner e collaboratori, 2002, elencano , tra le razze canine con maggior prevalenza per la presenza di autoanticorpi contro gli ormoni tiroidei, la razza Pointer, Pointer inglese, Pointer tedesco a pelo duro, Boxer, Kuvasz, American staffordshire, American pittbul, Chesapeache Bay retriever, Epagneul breton, Pastore australiano, Malamute, Setter inglese, Skye terrier, Old english sheepdog, Maltese, Piccolo basset griffon vendeen, Beagle, Dalmata, Rhodesian ridgeback, Pastore delle Shetland, Siberian husky, Borzoi, Dobermann, Cocker spaniel (Nelson R.W., Couto C.G., 2006).

La malattia colpisce generalmente soggetti di età media.

Non si registrano particolari predisposizioni di natura sessuale verso la malattia; tuttavia, in base ai risultati dello studio di Panciera D.L. e coll., 1994, appaiono più colpite le femmine ovariectomizzate rispetto ai soggetti interi.

Indipendentemente dalle cause che lo determinano, l’ipotiroidismo è descritto come un comune disordine endocrino, ma in generale la vera prevalenza nella popolazione canina è sconosciuta, in parte poiché il criterio diagnostico e le popolazioni di riferimento risultano differenti tra i vari studi (Johnson C.A., 2002).

Ad esempio su 30,336 cani esaminati presso un Ospedale Veterinario tra il 1987 e il 1992, la prevalenza di ipotiroidismo fu solamente dello 0,2% (Panciera D.L. et al., 1994). La diagnosi fu basata sulla diminuita concentrazione sierica del T4 e su l’inadeguato aumento dello stesso dopo somministrazione di cTSH (ormone stimolante la tiroide).

In altri studi (Nachreiner R.F. e coll., 1998), su una popolazione di 91 cani clinicamente normali, due di questi furono giudicati ipotiroidei in base alla diagnosi di laboratorio che svelava un basso livello di T4 ed elevati valori di cTSH, mettendo in luce, quindi, una percentuale del 2,2% di cani sani.

Ancora, nelle ricerche condotte da Graham P.A. et al., 1999, su una popolazione di 58,332 cani, la prevalenza di pazienti ipotiroidei in base alla diagnosi di laboratorio fu del 19%; i segni clinici di questi soggetti erano fortemente indicativi di una condizione di insufficienza della tiroide. Interessante, il 59% dei campioni esaminati, avevano normali valori sia di T4 che di cTSH; di quelli, 33,059 risultavano negativi e 1,122 positivi, rispettivamente, per gli anticorpi anti-tireoglobulina (TgAA).

Classificazione:

Un’utile classificazione di questa endocrinopatia si basa sulla identificazione della sede della lesione primaria lungo l’asse endocrino ipotalamo-ipofisi-tiroide.

► L’ipotiroidismo primario derivante, cioè, da disfunzioni proprie del

parenchima ghiandolare tiroideo, è la forma di ipotiroidismo epidemiologicamente più diffusa nel cane, ma, oltre alle forme acquisite, sono anche descritti, seppur raramente, difetti congeniti lungo la catena biosintetica ormonale.

► L’ipotiroidismo secondario consegue, invece, a disfunzioni a carico delle

cellule tireotrope adenoipofisarie, che producono alterazioni della secrezione di TSH, con conseguente insufficienza secondaria della sintesi ormonale tiroidea. Una simile condizione, rara o poco comune nel cane, può conseguire ad es. a distruzione delle cellule tireotrope da parte di un evento neoplastico, o all’inibizione dell’attività tireotropa ipofisaria ad opera di farmaci o ormoni (es.: glicocorticoidi).

► L’ipotiroidismo terziario consiste, infine, nella carenza neurosecretoria,

parziale o assoluta, di TRH da parte dei neuroni peptidergici ipotalamici, situati nei nuclei sopraottici e paraventricolari; tale entità nosologica non è ancora descritta nel cane e può essere ritenuta estremamente rara.

Le forme di ipotiroidismo secondario e terziario si accompagnano ad atrofia della tiroide, senza alcuna effettiva patologia in questa sede. La ghiandola resta potenzialmente sensibile e capace di reagire funzionalmente alla somministrazione di TSH o di TRH esogeni, a patto che lo stimolo sia quantitativamente adeguato e sufficientemente protratto. All’opposto, nei casi di patologie primarie tiroidee del cane è spesso evidenziabile un progressivo aggravamento delle lesioni anatomo-patologiche, associato ad una parallela riduzione della sensibilità e della capacità di risposta al TSH e al TRH, la cui evidenziazione è spesso sfruttata ai fini diagnostici della condizione ipofunzionale (Feldman E.C., Nelson R.W., 1998).

► Da non dimenticare la forma di ipotiroidismo congenito, determinata da

disgenesia tiroidea (aplasia, ipoplasia, ectasia), da alterazioni dell’organicazione dello iodio, da anomalie del trasporto degli ormoni tiroidei, da ingestione di sostanze gozzigene, da insufficienza dietetica di ioduri.

Eziologia:

Secondo Nelson R.W., Couto C.G., 2006, le potenziali cause di ipotiroidismo nel cane sono le seguenti:

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a) Ipotiroidismo primario:

Trattamento con iodio radioattivo

Farmaci (per esempio sulfametoxazolo)

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b) Ipotiroidismo secondario:

- Soppressione delle cellule tireotrope ipofisarie Ipotiroidismo secondario spontaneo Sindrome del malato eutiroideo

- Cause iatrogene

Farmacoterapia (soprattutto corticosteroidi) Radioterapia

Ipofisectomia

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c) Ipotiroidismo terziario:

- Malformazioni ipotalamiche congenite - Distruzione ipotalamica acquisita

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d) Ipotiroidismo congenito:

- Disgenesia tiroidea (aplasia, ipoplasia, ectasia)

- Disormonogenesi: difetti dell’organicazione dello iodio - Carenza nell’apporto dietetico di iodio

Nel cane l’ipotiroidismo primario è il tipo di patologia più comune ed è causato dalla distruzione della tiroide; istologicamente si riscontrano con maggior frequenza la tiroidite linfocitaria e l’atrofia idiopatica della tiroide. La tiroidite linfocitaria è considerata una malattia immunomediata caratterizzata da una diffusa infiltrazione di linfociti, plasmacellule e macrofagi all’interno del tessuto ghiandolare; essa è nota essere familiare nel Beagle, Great danes, Cocker spaniel inglese, Borzois e Welsh cocker spaniel (Nachreiner, 1998).

Figura 26: Sezione istologica della tiroide di un cane con tiroidite linfocitaria e ipotiroidismo (Nelson R.W., Couto C.G., 2006)

L’atrofia idiopatica è invece caratterizzata dalla perdita del parenchima tiroideo, che viene sostituito da tessuto adiposo, senza infiltrato infiammatorio; questa patologia ha un’origine sconosciuta, anche se si pensa che alla sua base vi sia una malattia degenerativa, oppure potrebbe rappresentare lo stadio finale di una tiroidite immunomediata (Nelson R.W., Couto C.G., 2006).

Figura 27: Sezione istologica della tiroide di un cane con atrofia idiopatica e ipotiroidismo

Caratteristiche cliniche:

I segni clinici dell’ipotiroidismo possono esser vaghi, diffusi e con un inizio insidioso, ed è per questo motivo che l’ipotiroidismo viene compreso nella diagnosi differenziale di molti disordini e spesso non viene diagnosticato (Ettinger S.J, Feldman E.C., 2002).

La sintomatologia genericamente compare in soggetti di media età, tra i 2 ed i 6 anni d’età, come starebbero a dimostrare i riscontri di un’indagine epidemiologica condotta da Milne e Hayes, 1981, secondo la quale su 3.206 casi, il 32 % di questi si ritrovava tra i 4 ed i 6 anni, il 22 % tra i 2 e i 3 anni e un altro 22 % tra i 7 e i 9 anni (Feldman E.C., Nelson R.W., 1998).

Il quadro clinico è molto variabile e dipende, in parte, dall’età del cane al momento della diagnosi; negli animali adulti i segni clinici più caratteristici dell’ipotiroidismo derivano dalla diminuzione del metabolismo cellulare e dagli effetti sullo stato mentale e sull’attività del cane (Nelson R.W., Couto C.G., 2006).

I segni clinici sono variabili anche a seconda della razza.

• L’obesità che accompagna l’ipotiroidismo è il risultato di un ridotto tasso metabolico associato ad un apporto calorico eccedente (Loeb J.N., 1991); la percentuale dei cani obesi ipotiroidei può superare il 15% (Kurzman I.D. et al., 1992). Come conseguenza del rallentato metabolismo si ha anche la letargia.

• Le alterazioni a carico della cute e del mantello si manifestano nel 60% dei cani ipotiroidei (Ettinger S.J, Feldman E.C., 2002) ed includono un’alopecia bilaterale simmetrica, non pruriginosa, che interessa la zona del tronco e tende a risparmiare le estremità; il mantello dei cani ipotiroidei è spesso debole,

secco, si depila facilmente e la ricrescita è lenta; è comune l’iperpigmentazione di grado variabile. Sono assenti lesioni come scaglie, croste e papule (Nelson R.W., Couto C.G., 2006).

Nei casi gravi di ipotiroidismo, nel derma si possono accumulare mucopolisaccaridi acidi e neutri, che legano l’acqua provocando un aumento dello spessore della cute. Analogo al mixedema, questo ispessimento cutaneo si ritrova principalmente sulla fronte e sul muso del cane provocando l’arrotondamento della regione temporale della fronte, il rigonfiamento e l’incremento di spessore delle pliche cutanee facciali e, insieme alla ptosi della palpebra superiore, la formazione di una “espressione facciale tragica”

(Nelson R.W., Couto C.G., 2006).

E’ bene ricordare che l’alopecia endocrina non pruriginosa non è patognomonica dell’ipotiroidismo, in quanto le cause sono anche da ricercarsi nell’iperadrenocorticismo, nanismo ipofisario, dermatosi responsiva all’ormone somatotropo (nel cane adulto), dermatosi responsiva alla castrazione, iperestrogenismo, ipoestrogenismo, deflusso telogeno, diabete mellito, dermatosi da ormoni sessuali surrenalici, eccesso di progestinici; la diagnosi d’ipotiroidismo è la più probabile quando quest’alopecia si manifesta in un cane con un quadro clinico di letargia, incremento ponderale e assenza di poliuria e polidipsia (Nelson R.W., Couto C.G., 2006).

Ulteriori segni clinici associati all’ipotiroidismo sono la seborrea (secca o oleosa) e la piodermite, le quali possono essere focali, multifocali o generalizzate; dato che entrambe provocano prurito, cani ipotiroidei con piodermite o seborrea secondarie vengono portati, inizialmente, dal medico veterinario per via del prurito cutaneo (Nelson R.W., Couto C.G., 2006).

Figura 28: Malamute femmina di 7 mesi con ipotiroidismo congenito; si noti la ritenzione del mantello da cucciolo e le ridotte dimensioni del soggetto ( da Nelson R.W., Couto

C.G., 2006).

Figura 29: Barboncino femmina sterilizzato di 6 anni con ipotiroidismo e alopecia endocrina. Si noti la distribuzione esclusivamente a livello del tronco dei problemi cutanei,

• In alcuni cani con ipotiroidismo i segni clinici neurologici sono il problema principale; la malattia induce una demielinizzazione segmentaria e una assonopatia che possono determinare un quadro clinico rapportabile a interessamento del sistema nervoso centrale o periferico. I segni clinici riferibili all’interessamento del sistema nervoso centrale si possono sviluppare in seguito ad accumulo di mucopolisaccaridi nel perinevrio e nell’endonevrio, ad aterosclerosi cerebrale o grave iperlipemia. Queste manifestazioni sono costituite da crisi convulsive, atassia e movimenti di maneggio e sono spesso presenti insieme a segni di coinvolgimento vestibolare ( per esempio testa ruotata, nistagmo) o paralisi del nervo facciale. La neuropatia periferica comprende paralisi del nervo facciale, paralisi laringea, debolezza e appoggio dell’arto sulla sua parte dorsale o trascinamento delle zampe con eccessivo consumo della parte dorsale delle unghie. E’ ancora oggi discussa la relazione tra ipotiroidismo e la paralisi laringea o ipomotilità esofagea, sia perché è difficile stabilire un rapporto di causa-effetto tra queste alterazioni sia perché il trattamento dell’ipotiroidismo solitamente non porta alla remissione di tale sintomo (Nelson R.W., Couto C.G., 2006).

• Riguardo i segni clinici dell’apparato riproduttore l’ipotiroidismo è stato citato come potenziale causa di anomalie riproduttive sia nel maschio che nella femmina di numerose specie quali il cane, il ratto, il cavallo, la capra e la specie umana (Johnson C.A.,1994), nella quale è stato visto che le irregolarità del ciclo mestruale sono più comuni in donne ipotiroidee che non in quelle eutiroidee.

Nella cagna l’ipotiroidismo può determinare un prolungamento dell’intervallo interestrale o addirittura la scomparsa del ciclo estrale. Ulteriori anormalità riproduttive includono estro silente o scarse manifestazioni cliniche e

sanguinamento estrale prolungato che può essere determinato da problemi acquisiti nel sistema di coagulazione (Nelson R.W., Couto C.G., 2006).

Anche se in rare occasioni, l’ipotiroidismo primario è associato ad un aumento della concentrazione sierica di prolattina (Cortese L. et al., 1997), e, di conseguenza, alla galattorrea. L’iperprolattinemia e la galattorrea si pensa derivino dall’assenza del feed-beack negativo normalmente esercitato dagli ormoni tiroidei sull’ipotalamo; l’incremento del TRH determinerebbe così un potente stimolo alla secrezione di prolattina.

Interessanti sono anche le considerazioni sui rapporti tra ipofertilità e funzionalità tiroidea emerse da uno studio effettuato dall’Università di Parma su 419 bovine da latte, di razza Bruna-Alpina e Frisona, allevate in provincia di Parma, zona con elevata percentuale di gozzo endemico nella popolazione umana (Roti et al, 1986 e 1991). Come gruppo di controllo sono state utilizzate bovine allevate in una zona ricca di sorgenti iodate; ad entrambi i gruppi, a stabulazione semilibera e con stesso menagement aziendale, venivano somministrati alimenti uguali. Dai risultati di tale studio condotto da Marusi A., De Rensiz F., Minelli R., Brugnoli C., Romanici G., è emerso che la valutazione dei livelli serici di fT3 è risultata più bassa nelle aziende iodio carenti rispetto al gruppo di controllo (P < 0,05); la durata dell’intervallo parto-concepimento era di 149 giorni nella zona iodio carente, contro i 139 giorni nella zona di controllo; inoltre il numero di fecondazioni artificiali/gravidanza è risultato maggiore (P < 0,05) per l’azienda iodio carente. Questi dati suggeriscono che in presenza di bassi livelli sierici di ormoni tiroidei ci possa essere un aumento del numero di riassorbimenti embrionali precoci per mancato annodamento uterino.

Secondo Feldman E.C., Nelson R.W., 1998,tra le cause potenziali d’aborto è da includere anche un’eventuale insufficienza tiroidea: al proposito, occorre tener presente che una cagna affetta da qualsiasi malattia

sistemica può essere di fatto eutiroidea, ma al tempo stesso presentare anomalie dei vari test di funzionalità compatibili con una forma d’ipotiroidismo.

• Le alterazioni oculari, cardiovascolari, gastrointestinali e della coagulazione sono manifestazioni cliniche poco comuni nell’ipotiroidismo. La diminuita contrattilità cardiaca risulta da un infiltrazione edematosa del muscolo cardiaco, dal metabolismo miocardico alterato e dalla diminuzione della sensibilità alle catecolamine (Morkin E. et al., 1983).

L’ecocardiografia può mettere in evidenza una riduzione della contrattilità del cuore, che solitamente è lieve e asintomatica ma che può diventare rilevante durante procedure chirurgiche che richiedono lunghe anestesie e fluidoterapie aggressive (Nelson R.W., Couto C.G., 2006).

Solo sporadicamente è stata riscontrata nel cane la riduzione dell’attività dell’antigene collegato al fattore VIII (fattore di von Willebrand) ed i fenomeni di sanguinamento sono rari; la valutazione della cascata della coagulazione o dell’antigene correlato al fattore VIII, nei soggetti con ipotiroidismo non trattato non è consigliata a meno che non vi siano problemi emorragici concomitanti (Nelson R.W., Couto C.G., 2006).

• Non è stata ancora identificata una relazione causa-effetto tra ipotiroidismo e alterazioni del comportamento, per esempio aggressività; la maggior parte degli studi condotti fino ad oggi riguardo tale argomento sono aneddotici e basati sul miglioramento delle anomalie comportamentali in seguito a trattamento con ormoni tiroidei (Nelson R.W., Couto C.G., 2006).

Nella seguente tabella vengono riassunte le manifestazioni cliniche di ipotiroidismo nel cane adulto:

sintomi metabolici

Letargia°, ottundimento mentale°, inattività°, incremento ponderale°, intolleranza al freddo

sintomi dermatologici

Alopecia endocrina° simmetrica o meno (“coda di topo”), mantello secco e fragilità pilifera, iperpigmentazione, seborrea secca o oleosa o dermatite°, piodermite°, otite esterna, mixedema

sintomi riproduttivi

Anestro persistente, scarse o assenti manifestazioni estrali, prolungato sanguinamento estrale, galattorrea/ginecomastia ingiustificata, atrofia testicolare (?), perdita di libido (?)

sintomi neuromuscolari

Debolezza°, posizione accucciata, atassia, movimento in circolo, sintomatologia vestibolare, paralisi del nervo facciale, convulsioni, paralisi laringea

sintomi cardiaci

Diminuzione della contrattilità, bradicardia, aritmie cardiache

sintomi oftalmici

Depositi lipidici corneali, ulcere corneali, uveiti

sintomi gastroenterici

Megaesofago (?), diarrea, costipazione

sintomi ematologici

Anemia°, iperlipidemia°, coagulopatie

Tabella 4: Manifestazioni cliniche di ipotiroidismo nel cane adulto. Il segno (°) indica le manifestazioni più comuni; (dati tratti da Nelson R.W., Couto C.G., 2006).

Nel cucciolo l’ipotiroidismo in forma grave esita nel cretinismo; i caratteri salienti di questa patologia infantile sono rappresentati da ritardi nell’accrescimento somatico e mentale, di cui il proprietario può avvertire le prime avvisaglie già a 3-8 settimane d’età osservando l’aspetto fisico disarmonico, la testa grande e ampia con fenomeni di macroglossia (lingua incontenibile nella cavità buccale), la presenza di un tronco ampio e squadrato su arti brevi (Feldman E.C., Nelson R.W., 1998).

Il soggetto mentalmente tarato è poco intelligente, dall’ atteggiamento letargico e manca di quella vivacità caratteristica del cucciolo sano; con l’accrescimento il mantello tenderà a rimanere soffice e vaporoso, ad assottigliarsi e cadere il pelo sul tronco, lasciando aree alopeciche diffuse e cute seborroica.

Figura 30: Soggetti della stessa cucciolata di schnauzer giganti femmina di otto mesi di età; il cane a sinistra è normale, quello a destra è affetto da ipotiroidismo congenito (cretinismo). Da notare le dimensioni ridotte e sproporzionate del soggetto, la testa ampia

e più grossa del normale, tronco squadrato con arti corti (Feldman E.C., Nelson R.W., 1996).

I sintomi clinici del cretinismo sono dunque:

- Nanismo sproporzionato - Cranio accorciato e ampio - Mandibola accorciata - Testa ingrossata - Arti corti - Cifosi - Ottusità mentale - Costipazione - Inappetenza - Alterazioni dell’andatura - Ritardata eruzione dentaria - Alopecia

- Ritenzione mantello da cucciolo - Secchezza del pelo

- Ispessimento cutaneo - Letargia

GOZZO:

L’incapacità di secernere adeguate quantità di ormone tiroideo spesso provoca un ingrossamento della ghiandola tiroidea, condizione conosciuta come gozzo (Cunningham J.G., 2006).

Figura 31: Il gozzo tiroideo; nel tratteggio, le dimensioni normali della tiroide.

Questa condizione è, od è stata, in molte zone del mondo causata da deficienza dello iodio nella dieta; essa è stata corretta con l’uso di sali iodati.

Alcune piante appartenenti alla famiglia delle crocifere, come ad esempio cavolo, ravizzone, cime di rapa e semi di colza e di ravizzone, contengono un potente composto antitiroideo chiamato progoitrina che è trasformato in goitrina nel tratto digerente. Quest’ultima interferisce con il legame organico dello iodio. Molti degli alimenti goitrogenici contengono anche tiocianati che interferiscono con la captazione dello iodio dalla ghiandola tiroide. L’introduzione di dosi elevate di iodio può compensare qualche volta gli effetti del tiocianato, ma meno quelli della goitrina. Dallo studio di questi fenomeni sono stati sintetizzati composti per il trattamento dell’ipertiroidismo; i più potenti sono le tiocarbamidi, la tiourea ed i tiouracili. Altri farmaci antitiroidei sono i sulfamidici, l’acido paraaminosalicilico, il fenilbutazone e la clorpromazina (Cunningham J.G., 2006).

Feldmann et al, in studi condotti nel 1999 su 100 cani ipotiroidei, hanno osservato che la sintomatologia prevalente dei soggetti considerati era rappresentata dall’incremento ponderale, seguito, come percentuale, dalla letargia ed ottusità mentale, sintomi dermatologici, neuromuscolari e riproduttivi. Il 4% dei cani erano asintomatici con iperlipemia, mentre solo l’1% della popolazione esaminata presentava il gozzo, un altro 1% la lipidosi corneale, ancora un 1% epistassi nasale (Tabella 5).

Sintomi clinici % di casi

♦ Incremento ponderale 48

♦ Letargia, ottusità mentale 35

♦ Sintomi dermatologici

- Ipercheratosi

- Alopecia endocrina simmetrica - Pelo sottile e fragile

- Seborrea - Iperpigmentazione

- Otite esterna - “Coda di topo”

- Piodermite

- Alopecia endocrina a chiazze - Prurito

- Mixedema del muso

33 25 25 16 15 13 12 12 11 9 8 ♦ Sintomi neuromuscolari

- Debolezza, intolleranza eserc. fisico - Grande male epilettico

- Paralisi del nervo facciale - Testa reclinata

12 4 4 3

- Disfagia - Paralisi laringea

3 3

♦ Sintomi riproduttivi cagna

- Anestro persistente 4

♦ Gozzo 1

♦ Lipidosi corneale 1

♦ Epistassi nasale 1

♦ Asintomatici, con iperlipemia 4

Tabella 5: Incidenza dei sintomi clinici in 100 cani adulti ipotiroidei, da Feldman E.C., Nelson R.W., 1998.

Alterazioni ematologiche e sierologiche in corso di

ipotiroidismo:

→ ALTERAZIONI EMATOLOGICHE

In corso d’ipotiroidismo è possibile riscontrare una lieve anemia normocitica normocromica, non rigenerativa, caratterizzata da una sensibile riduzione dell’ematocrito, del numero degli eritrociti circolanti e del loro contenuto emoglobinico (fenomeno riscontrato in meno del 50% dei pazienti sottoposti a studio da Feldman E.C., Nelson R.W., 1998).

La deficiente quantità di ormoni tiroidei circolanti, si traduce in ridotto consumo di ossigeno da parte dei tessuti periferici, in riduzione dei tassi di eritropoietina e in incremento del contenuto di 2,3-difosfo-glicerato eritrocitario, responsabile della liberazione di O2 nei tessuti periferici; nel complesso, questi fattori deprimono la

Il leucogramma è solitamente normale e l’eventuale leucocitosi è, in genere, riferibile a processi flogistici intercorrenti, quali ad esempio le piodermiti (Feldman E.C., Nelson R.W., 1998).

La conta piastrinica può risultare da normale ad aumentata (Nelson R.W., Couto C.G., 2006).

→ ALTERAZIONI BIOCHIMICO-SIERICHE

Secondo quanto riportato da Nelson e Couto (2006), i reperti più indicativi in corso di ipotiroidismo sono l’ipercolesterolemia (aumento della concentrazione ematica di colesterolo) e l’ipertrigliceridemia (aumento della concentrazione ematica di trigliceridi). L’ipercolesterolemia si riscontra nel 75 % circa dei cani ipotiroidei e i valori possono superare 1000 mg/dL.

I risultati emersi dallo studio di Panciera D.L., 1994, su 66 cani ipotiroidei, convengono con tale affermazione: nel 73% dei pazienti era presente l’ipercolesterolemia.

Stimolando gli ormoni tiroidei tutti gli aspetti del metabolismo lipidico (sintesi, metabolizzazione e degradazione dei lipidi), la carenza di tali ormoni conduce inevitabilmente all’inibizione di questi processi (Larsen e Ingbar, 1992); si assiste a un decremento della lipolisi delle lipoproteine periferiche, alla riduzione dell’utilizzazione da parte del fegato e ad un aumento della produzione del colesterolo epatico (Weinberg E. et al., 1987).

E’ bene ricordare che l’ipercolesterolemia a digiuno e l’ipertrigliceridemia possono comparire anche in altre patologie, per cui non possono esser ritenute patognomoniche di ipertiroidismo, tuttavia il loro reperimento in un cane con appropriati segni clinici supporta in maniera significativa la diagnosi di insufficienza tiroidea.

Qui sotto vengono elencate le principali cause, classificandole in primarie e secondarie, di iperlipemia nel cane:

• Iperlipemia postprandiale • Iperlipemia primaria

- iperlipoproteinemia idiopatica (schnauzer nano) - ipercolesterolemia idiopatica • Iperlipemia secondaria - ipotiroidismo - diabete mellito - iperadrenocorticismo - pancreatite - colestasi - insufficienza epatica - sindrome nefrosica

- iperlipemia da farmaco (glucocorticoidi)

Cani ipotiroidei possono avere elevati livelli plasmatici di creatin-chinasi (CK) (Muller G.H. et al., 1983), che vengono segnalati nel 50% dei pazienti ipotiroidei. L’incremento di tale parametro può essere associato ad una miopatia ipotiroidea, talvolta subclinica, per cui l’attività enzimatica può risultare elevata senza che si abbiano segni clinici associati.

L’attività della CK, può rappresentare, infatti, oltre che le alterazioni degenerative delle fibre muscolari di tipo II, anche un riflesso di modificazioni dell’intensità dei processi anabolici/catabolici muscolari o della permeabilità del sarcolemma, che, essendo aumentata, permette l’estrusione dell’enzima dal comparto muscolare (Feldman E.C., Nelson R.W., 1998).

Alcuni cani ipotiroidei possono occasionalmente manifestare incrementi deboli o moderati della lattato-deidroganasi, dell’aspartato-aminotransferasi, dell’alanino-transaminasi e della fosfatasi alcalina; queste attività enzimatiche incrementano tuttavia con estrema incostanza e, per tale ragione, non possono essere direttamente correlate all’ipofunzione della tiroide (Feldman E.C., Nelson R.W., 1998).

Diagnosi:

La diagnosi di ipotiroidismo nel cane non è semplice ed immediata, data la sintomatologia indistinta e simile a quella di altre disfunzioni.

Il sospetto clinico dell’ipotiroidismo dovrebbe insorgere attraverso la valutazione del segnalamento, esame clinico, risultati dell’emogramma, pannello biochimico, analisi delle urine e misurazione degli ormoni tiroidei; è indispensabile l’associazione di tutti questi aspetti per non incorrere in errate diagnosi.

E’ essenziale innanzitutto la stretta conformità tra il quadro clinico e le concentrazioni ormonali basali.

Il segnalamento può indicare al Medico Veterinario se si è di fronte ad una razza ritenuta predisposta all’ipotiroidismo; anche l’anamnesi del paziente rappresenta un momento importante, che fornisce indicazioni sul temperamento dell’animale, sull’eventuale presenza di ipoattività, di incremento di peso, debolezza, intolleranza al freddo, tremori muscolari, sintomi gastroenterici (diarrea/costipazione).

La visita clinica effettuata dal Medico Veterinario deve esser rivolta alla ricerca di patologie dermatologiche, cardiache, oftalmiche e alle alterazioni dell’emogramma; la valutazione di un paziente che supporta la diagnosi di ipotiroidismo deve esser seguita dalla misurazione della concentrazione sierica degli ormoni tiroidei che, valutati nel complesso delle precedenti indagini, possono sostenere o meno la diagnosi di ipotiroidismo.

La concentrazione basale sierica del T4 è spesso utilizzata come test iniziale di screening per la diagnosi di ipotiroidismo nel cane; dobbiamo tener presente però che

tale concentrazione può essere soppressa da notevoli fattori, specialmente in caso di malattie non tiroidee (“euthyroid sick sindrome” o

“sindrome del malato eutiroideo”) o in caso di somministrazione di farmaci, quali glucocorticoidi e fenobarbitale (Nelson R.W., 2007). Appropriati segni clinici uniti ad una diminuzione della concentrazione sierica degli ormoni tiroidei, supportano la diagnosi di ipotiroidismo specialmente in assenza di malattie sistemiche.

La “sindrome del malato eutiroideo”

E’ una condizione nella quale si verifica un annullamento delle concentrazioni sieriche di ormone tiroideo in cani eutiroidei a causa della presenza di malattie sistemiche concomitanti, quali il diabete mellito, malattie epatiche, l’iperadrenocorticismo, insufficienze cardiache e renali (Daminet S., ).

Il motivo di tale riduzione di concentrazioni può essere ricercato in un declino nella secrezione di TSH secondario alla soppressione dell’ipotalamo o dell’ipofisi, in una ridotta sintesi di T4, in una diminuita concentrazione o affinità di legame delle

proteine circolanti, nell’inibizione della deionizazione del T4 a T3 o ancora in una

qualsiasi di queste combinazioni (Nelson R.W., Couto C.G., 2006).

Sembra che la conseguente riduzione di T4 e spesso anche di fT4 , che non può esser

considerata un reale ipotiroidismo, derivi da un adattamento fisiologico dell’organismo al fine di rallentare il metabolismo durante la malattia.

E’ difficile prevedere l’influenza delle varie patologie sulla funzione tiroidea nel singolo paziente. Secondo Nelson R.W. et al, 2006, le riduzioni di tali concentrazioni ormonali riflettono la gravità della malattia; in base agli studi effettuati riguardo ciò, la malattia sistemica avrebbe più di un esito nell’abbassare le concentrazioni sieriche dell’ormone tiroideo rispetto, ad

esempio, alla patologie dermatologiche. Inoltre, più severa è la malattia sistemica, più soppressivo è l’effetto sulle concentrazioni ormonali.

Fattori che influenzano i test per la funzionalità tiroidea:

Numerose variabili possono influenzare le concentrazioni sieriche degli ormoni tiroidei e del TSH endogeno: molte di queste riducono la tirossinemia ed innalzano i valori sierici del TSH, mimando un ipotiroidismo in cani che sono invece eutiroidei. A complicare il quadro, vi sono poi le fluttuazioni casuali dell’ormone tiroideo, in particolare il T4, che può variare in modo imprevedibile sia nei cani sani sia in quelli

affetti da patologie non tiroidee, come pure nei soggetti realmente ipotiroidei; nel cane eutiroideo queste fluttuazioni possono raggiungere valori inferiori a 1.0 µg/dL. Nel cane non è stato ancora identificato un ritmo circadiano di secrezione degli ormoni tiroidei (Nelson R.W.,Couto C.G., 2006).

fattore effetto Età -neonato (< 3 mesi) -anziano (> 6 anni) ↑ T4 ↓ T4 Taglia -piccola (< 10 kg) -grossa (> 30 kg) ↑ T4 ↓ T4 Razza -levrieri ↓ T4, ↓ fT4, n.e. TSH

Periodo del giorno n.e.

Aumento di peso/obesità ↑

Perdita di peso/digiuno ↓ T4, n.e. fT4

Esercizio fisico intenso ↑ T4, ↓ TSH, n.e. fT4

Estro (estrogeno) n.e. T4

Chirurgia/anestesia ↓ T4

Farmaci -carprofen -fenilbutazone -fenobarbitale -furosemide -glucocorticoidi -ipodato -metimazolo -potassio bromuro -progestinici -propiltiouracile -sulfonamidi ↓ T4, ↓ fT4, ↓ TSH ↓ T4 ↓ T4, ↓ fT4, ↓ ritardata TSH ↓ T4 ↓ T4, ↓ fT4, ↓ o inalterato TSH ↑ T4, ↓ T3 ↓ T4, ↓ fT4, ↑ TSH n.e. su T4, fT4, TSH ↓ T4 ↓ T4, ↓ fT4, ↑ TSH ↓ T4, ↓ fT4, ↑ TSH

Apporto dietetico di iodio se eccessivo, ↓ T4, ↓ fT4, ↑ TSH

Autoanticorpi contro gli ormoni tiroidei ↑ o ↓ T4, n.e. su fT4 oTSH

*

esiste una diretta correlazione tra la gravità e la natura sistemica della patologia e la soppressione delle concentrazioni sieriche del T4.

Tabella 6: Variabili in grado di influenzare i test di funzionalità tiroidea che misurano la concentrazione sierica basale degli ormoni tiroidei nel cane. (↑) aumento; (↓) diminuzione; (n.e.)

nessun effetto; (dati tratti daNelson R.W., Couto G.C., 2006).

Test per la valutazione della funzionalità tiroidea:

La funzionalità tiroidea viene valutata misurando le concentrazioni sieriche basali dell’ormone tiroideo. Sono disponibili diversi test per valutare la tiroxina (T4), il T4

libero (fT4, free T4), la 3,5,3’-triiodiotironina (T3), il T3 libero (fT3), la

3,3’,5’-triiodiotironina (T3 inversa, rT3 o reverse T3), e il TSH endogeno.

Il T4 è il costituente più rappresentativo dell’ormone tiroideo; il T3 rappresenta una

piccola quota e ancora meno l’rT3. Una volta immesso in circolo, il 99% del T4 si

attiva, che esercita feedback negativo sulla secrezione ipofisaria di TSH (Nelson R.W., Couto C.G., 2006).

a) Concentrazione basale sierica del T

La concentrazione basale sierica del T4 rappresenta la somma della quota circolante

libera e di quella legata alle proteine plasmatiche.

La misurazione del T4 tramite metodiche radioimmunometriche (RIA,

RadioImmunoAssay) è più accurata rispetto a quella con procedimenti ELISA utilizzati a livello ambulatoriale (NelsonR.W.,Couto C.G., 2006).

In teoria, cani ipotiroidei dovrebbero avere valori bassi rispetto ai cani eutiroidei; sfortunatamente però gli intervalli di questa concentrazione sono sovrapponibili a quelli dei cani normali e ciò è ancora più evidente nei soggetti eutiroidei che presentano patologie non-tiroideo concomitanti.

La sensibilità e la specificità della concentrazione sierica di T4 sono influenzate da

diversi fattori:

- quantità residua funzionante di tiroide al momento del campionamento; - effetti soppressivi di fattori esterni sulle concentrazioni sieriche ormonali; - presenza di anticorpi circolanti antiormone tiroideo.

Per emettere la diagnosi di ipotiroidismo i valori di T4 vanno valutati tenendo in

considerazione i dati anamnestici, la sintomatologia clinica e ed altri dati di laboratorio. Questi elementi forniscono, nell’insieme, le informazioni necessarie per emettere un sospetto di ipotiroidismo o eutiroidismo.

La concentrazione basale del T4 viene utilizzata per determinare lo stato di

eutiroidismo, dato che le malattie concomitanti possono sopprimere tali livelli fino a valori inferiori allo 0,5 µg/dL nei cani eutiroidei, mentre cani ipotiroidei raramente possiedono valori superiori a 0,5 µg/dL (NelsonR.W.,Couto C.G., 2006).

In base a questo, quanto più la concentrazione basale sierica del T4 è elevata, tanto

alta la probabilità che il paziente sia ipotiroideo (ammesso che la diagnosi sia supportata dall’anamnesi, esame obiettivo e dati di laboratorio).

b) Concentrazione basale sierica di fT

L’fT4 sierico (free T4) viene attualmente misurato secondo la metodica (RIA,

RadioImmunoAssay) e la tecnica MED (equilibrio dialitico modificato), considerata di prima scelta per la valutazione della funzionalità tiroidea poichè è in grado di separare l’ fT4 dal T4 legato alle proteine.

Questa metodica ha una precisione del 90% rispetto al 75-80% del T4 sierico

(NelsonR.W.,Couto C.G., 2006).

In compatibilità con l’anamnesi, visita clinica e patologia clinica, livelli di fT4

maggiori di 1,5 µg/dL suggeriscono uno stato di eutiroidismo, mentre livelli al disotto di 1,0 µg/dL supportano la diagnosi d’ipotiroidismo.

Diversamente da quanto accade per il T4 , l’ fT4 non viene influenzato dagli effetti

soppressivi di alcune patologie concomitanti, nonostante alcuni stati patologici gravi possano determinarne un abbassamento anche al disotto di 0,5 µg/dL e indurre quello stato conosciuto come “euthyroid sick sindrome” o “sindrome del malato eutiroideo”.

CONCENTRAZIONE SIERICA DI T4 (µg/dl) CONCENTRZIONE SIERICA DI fT4 (ng/dl) PROBABILITA’ DI IPOTIROIDISMO > 2.0 > 2.0 Molto probabile 1.5-2.0 1.5-2.0 Improbabile 1.0-1.5 0.8-1.5 Non definibile 0.5-1.0 0.5-0.8 Possibile < 0.5 < 0.5 Molto probabile* * quando non è presente allo stesso tempo una grave patologia sistemica.

Tabella 7: Interpretazione delle concentrazioni sieriche basali di tiroxina (T4) e di tiroxina libera (fT4) in cani con sospetto ipotiroidismo (Richard W. Nelson, C. Guillermo Couto, 2006).

c) TSH endogeno sierico

I livelli di TSH costituiscono l’elemento fondamentale per la valutazione della funzionalità tiroidea in endocrinologia umana, dato che nell’ipotiroidismo primario si registra un sensibile aumento dei tassi di TSH prima ancora che si verifichi il calo dell’attività basale della tiroide (Larsen e coll., 1981).

Questo test è disponibile oggi anche in Medicina Veterinaria per la misurazione del TSH canino (cTSH); sono disponibili due test, uno commerciale radioimmunometrico, l’altro di tipo laboratoristico.

Sfortunatamente, in circa il 20% dei cani ipotiroidei, le concentrazioni del TSH sono sovrapponibili a quelle di cani eutiroidei; resta comunque il fatto che si tratta di un test ad elevata sensibilità e specificità (NelsonR.W.,Couto C.G., 2006).

Anche la concentrazione sierica del TSH non andrebbe mai valutata da sola ma sempre insieme al T4 sierico o all’f T4; bassi valori sierici di T4 o di fT4 associati ad

alti livelli di cTSH supportano una diagnosi di ipotiroidismo primario (in un paziente con anamnesi ed esame clinico compatibile), al contrario, non la supportano dei valori normali di T4, fT4 e TSH.

Altre combinazioni di questi ormoni sono difficilmente interpretabili, tuttavia, nelle prime fasi di ipotiroidismo umano, si trovano valori normali di T4 e di fT4 con valori aumentati di TSH; anche nella specie canina si può riscontrare una situazione simile senza segni clinici evidenti per cui è consigliato non sottoporre l’animale a trattamento, ma rivalutare il paziente dopo 2-4 mesi, in particolare se risulta positivo al test anticorpale per la tiroidite linfocitaria (Nelson R.W.,Couto C.G., 2006).

d) Test di stimolazione con TSH e TRH

Si tratta di un test che misura la risposta della tiroide dopo somministrazione esogena di rispettivamente TSH e TRH, permettendo di discriminare i pazienti con ipotiroidismo primario da quelli con “sindrome del malato eutiroideo” nei cani con basse concentrazioni basali di T4 o di fT4.

Questo test non è molto utilizzato nella pratica clinica, sia per la reperibilità che per il costo proibitivo; inoltre, il test di stimolazione con TRH non è esente da effetti collaterali quali scialorrea, poliuria, defecazione, vomito, tachicardia e tachipnea. In letteratura se ne raccomanda l’uso in minimi dosaggi (0,2 mg endovena indipendentemente dalla taglia del cane) e, trascorse 4 ore dalla somministrazione, si determina la concentrazione del T4 sierico totale confrontandola col valore antecedente la somministrazione di TRH.

Cani eutiroidei, dopo l’assunzione, presentano livelli superiori a 2 µg/dL, o almeno al disopra di 0,5 µg/dL rispetto quelli basali di T4; cani con ipotiroidismo primario presentano valori inferiori rispetto ai basali di T4, malgrado la stimolazione esogena.

e) Test per la tiroidite linfocitaria

Questo test non da indicazioni sulla funzionalità tiroidea, ma misura la presenza di anticorpi circolanti diretti contro T3, T4 e tireoglobulina, utilizzato per la diagnosi di tiroidite linfocitaria.

Il reperimento degli anticorpi indica la presenza di un processo patologico tiroideo, senza fornire informazioni sulla gravità, sulla natura progressiva della risposta infiammatoria o sull’estensione di tale processo.

Anche questo test è bene non venga usato da solo per la diagnosi, poiché cani con tiroidite linfocitaria possono risultare negativi alla ricerca anticorpale, mentre soggetti eutiroidei possono risultare positivi, complicando la diagnosi.

Un animale che presenta positività alla ricerca anticorpale e che mostra contemporaneamente sintomi clinici e dati di laboratorio compatiili con ipotiroidismo, è fortemente sospetto di tale patologia.

Al Congresso Internazionale sull’ipotiroidismo canino tenutosi a Bankok (thailand) nel 2003, sono state dettate le linee guida per l’approccio corretto alla diagnosi di ipotiroidismo:

1) La decisione di valutare la funzionalità tiroidea deve essere basata su anamnesi, all’esame clinico e agli esami di laboratorio (CBC, profilo biochimico del siero, analisi delle urine).

2) I test iniziali di screening comprendono la misurazione del T4 e dell’fT4 sierici basali tramite la tecnica dell’equilibrio dialitico modificato (MED)

• La terapia è indicata quando le concentrazioni sieriche del T4 o dell’fT4 sono basse e la valutazione iniziale del paziente supporta fortemente una diagnosi di ipotiroidismo

• La terapia non è indicata se le concentrazioni sieriche del T4 o del’fT4 sono normali e la valutazione iniziale del paziente non supporta fortemente una diagnosi di ipotiroidismo

• I test addizionali (TSH endogeno, autoanticorpi contro la tireoglobulina o contro l’ormone tiroideo) sono consigliati se la concentrazione sierica del T4 è normale e la valutazione iniziale del

paziente supporta fortemente una diagnosi di ipotiroidismo o quando il veterinario non è certo della sua presenza pur avendo considerato

anamnesi, esame clinico, esami del sangue di routine e concentrazioni sieriche di T4 e dell’fT4

3) I protocolli di screening utilizzati comunemente includono la misurazione

basale del T4 e dell’fT4 sierici basali tramite MED e della concentrazione sierica di TSH

• La terapia è indicata quando le concentrazioni sieriche del T4 o dell’fT4 sono basse e la valutazione iniziale del paziente supporta fortemente una diagnosi di ipotiroidismo, indipendentemente dalla concentrazione sierica di TSH

• La terapia non è indicata quando tutti questi test sono normali e la valutazione iniziale del paziente non supporta fortemente una diagnosi di ipotiroidismo

• La terapia non è indicata e i test vanno ripetuti dopo 8-12 settimane quando la concentrazione sierica del T4 è normale e quella del TSH è aumentata

• La valutazione della tireoglobulina sierica o l’esecuzione di un test per gli autoanticorpi contro il T4 sono consigliati quando la concentrazione sierica del T4 è normale, quella del TSH è aumentata e la valutazione iniziale del paziente supporta fortemente una diagnosi di ipotiroidismo

4) Il profilo tiroideo comprende in genere la concentrazione sierica del T4, quella del T4 misurata tramite MED, quella di TSH e un test anticorpale per la tiroidite linfocitica

• La terapia è indicata se tutti questi test sono alterati e la valutazione iniziale del paziente supporta fortemente una diagnosi di ipotiroidismo, indipendentemente dai risultati del test

• La terapia non è indicata se tutti questi test sono normali e la valutazione iniziale del paziente non supporta fortemente una diagnosi di ipotiroidismo, indipendentemente dai risultati del test per gli anticorpi contro l’ormone tiroideo. La positività di questo test è indicativa della presenza di una tiroidite

linfocitaria e della necessità di ripetere il test di funzionalità tiroidea ogni 3-6 mesi

• Quando i risultati dei test di funzionalità tiroidea sono discordanti tra loro, la decisione di trattare un paziente deve basarsi sull’iniziale valutazione dell’animale, sull’indice di sospetto per ipotiroidismo e sulla valutazione critica di ciascuno di questi test. La concentrazione sierica di fT4 determinata tramite MED rappresenta il test di funzionalità tiroidea più attendibile

Trattamento:

La molecola d’elezione per il trattamento dell’ipotiroidismo è la levotiroxina sintetica; la somministrazione per via orale dovrebbe normalizzare le concentrazioni sieriche di T4, T3 e di TSH, affermando il fatto che questi prodotti possono essere

convertiti dai tessuti periferici in T3, metabolicamente più attivo. La dose iniziale è di

0.02 mg/kg di peso corporeo (0.1 mg/5 kg; dose massima 0.8 mg) ogni 12 ore. Il dosaggio iniziale e la frequenza delle somministrazioni sono soltanto indicativi, poiché a causa della variabilità dell’assorbimento e del metabolismo della maggior parte dei cani, i valori potranno richiedere delle correzioni prima di poter osservare una risposta clinica completa (Nelson R.W.,Couto C.G., 2006).

Prima di poter stimare in maniera critica l’efficacia del trattamento, l’integrazione con levotiroxina andrebbe continuata almeno per 6-8 settimane.

Se la terapia è appropriata, si assisterà alla regressione di tutti i segni clinici e delle alterazioni clinicopatologiche associate all’ipotoroidismo.

Generalmente è sufficiente la prima settimana di trattamento perché l’animale diventi più vigile e attento agli stimoli esterni; questo fatto rappresenta un indicatore precoce che conferma la diagnosi di ipotiroidismo. Già nel primo mese di terapia possiamo appurare una ricrescita del pelo, sebbene la completa e significativa riduzione dell’iperpigmentazione richieda alcuni mesi di trattamento. Inizialmente è possibile un peggioramento dello stato del mantello, poiché i peli in fase telogena cadono in grande quantità.

Le manifestazioni neurologiche migliorano entro 1-2 settimane dall’esordio della terapia; la risoluzione completa è difficile da prevedere e può impiegare anche 3-6 mesi per verificarsi (Nelson R.W.,Couto C.G., 2006).

Prognosi:

L’aspettativa di vita di un cane con ipotiroidismo primario trattato in maniera appropriata dovrebbe essere normale; la maggior parte, se non tutte, le manifestazioni cliniche rientrano in seguito a trattamento con l’ormone tiroideo.

La prognosi nei cuccioli ipotiroidei, affetti da cretinismo, è riservata e dipende dalla gravità delle alterazioni ossee e articolari nel momento in cui viene iniziata la terapia. In questi cuccioli infatti, sebbene rientrino molti dei segni clinici grazie alla terapia, i problemi muscolo-scheletrici, soprattutto l’osteoartrite degenerativa, possono evolvere a causa di un anomalo sviluppo osseo e articolare (Nelson R.W.,Couto C.G., 2006).