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NUOVI SISTEMI TRICICLICI LINEARI bis-TRIAZOLOCHINOLINICI E
bis-PIRIDOCHINOSSALINICI COME ANTITUMORALI.
L. Gherardini; P. Sanna; A. Carta; G. Paglietti Dipartimento Farmaco Chimico Tossicologico Università degli Studi di Sassari, via Muroni, 23/A
Introduzione
I farmaci inercalanti il DNA sono tra i più utilizzati nella terapia antitumorale. Caratteristica principale di queste molecole è la struttura planare policiclica aromatica o eteroaromatica che consente l'interazione con le coppie di basi del DNA distorcendone la morfologia e determinando
un effetto citotossico. Studi cristallografici1 hanno permesso di definire l'esatta collocazione di tali
molecole all'interno della doppia elica suggerendo, come ulteriore potenziale sviluppo della ricerca in questo settore, l'ipotesi del raddoppiamento molecolare al fine di ottenere composti in grado di dar luogo alla bis-intercalazione. Sulla base di tale premessa è stata progettata la sintesi di nuovi sistemi triciclici lineari a struttura triazolochinolinica (I e II) e piridochinossalinica (III), in cui le porzioni planari vengono unite attraverso ponti di tipo N-metilpolialchilaminico (spacer). Studi di Molecular Modeling condotti su tali molecole hanno confermato la validità di tale presupposto teorico, evidenziandone la buona capacità intercalante nei confronti della doppia elica.
N N
N
R
linker spacer linker
N N N R III Chimica
La sintesi dei composti sopra riportati si articola essenzialmente in due parti: costruzione dei nuclei
triazolochinolinico e piridochinossalinico opportunamente funzionalizzati2 (Schema 1) e successiva
condensazione con le catene N-metilpolialchilaminiche (Schema 2).
Biologia
La preliminare valutazione dell’attività antitumorale in vitro, viene effettuata presso il National Cancer Institute (NCI) di Bethesda (Maryland, USA). Il protocollo prevede che le molecole siano sottoposte ad uno screening primario su tre linee cellulari di tumori umani (polmone, seno e SNC) cui segue, in caso di risposta positiva, l’estensione del test ad altre 60 linee cellulari.
N N N N R N N N N R spacer linker linker I II spacer H N N N N R linker H N N N N R linker
Cl Cl NH2 O2N Cl Cl NH O O2N (CH3CO)2O Tamb. Cl Cl NH2 Cl Cl NH O N Cl Cl O2N HO O H O H As2O5*3H2O/H2SO4 H2SO4c. 110°C H Cl N N N N H2NNH2/EtOH ass. N NH2 NO2 Cl NH3/EtOH N NH2 NH2 R H N N N N H2SO4c./KNO3 N N N linker R a: R = H b: R = Cl HCl/NaNO2 b: H2/Pd, 30°C o H2NNH2/EtOH ass. a: H2/Pd, 60°C a b H linker O O Schema 1 Schema 2
1J.B. Chaires, F. Leng et al.; J. Med. Chem., 1997, 40, 261-66.
2P. Sanna, A. Carta, G. Paglietti; Heterocycles, 2000, 53, 423-432. ClCO2Et DMF/TEA N N N N R H N N N N R CO2Et N N N N R CO2H N N N N R COCl NaOH alc. 10% riflusso COCl2 H2N (C H2)n N (CH2)n NH2 N N N N R N O (CH2)n N (CH2)n N O H H N N N N R
