Degenera nel M. Parkinsonidiopatico e in quello tossico da MPTP

Controllo della motilità e del

tono muscolare: inibisce vie colinergiche pallido-talamiche-corticali eccitatorie e i centri motori bulbo-spinali

Degenera nel M. Parkinson

idiopatico e in quello tossico da MPTP

MPTP: 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina è un impurità che si produce nella preparazione di un oppiaceo destinato al mercato della droga. Produce segni simili al Parkinson cronico e lesioni anatomo-patologiche caratterizzate da degenerazione delle cellule della pars compatta della SN

Vie devolute:

1) Alla Filtrazione degli stimoli sensoriali

2) A Motivare i comportamenti 3) A Trarre gratificazioni da atti

istintivi

4) A Modulare il livello emozionale La loro incontrollata eccitazione

Schizofrenia

Psicosi tossiche (cocaina, anfetamine psicostimolanti

Via mesolimbica:

I corpi cellulari sono localizzati nell’area tegmento ventrale del mesencefalo ed inviano proiezioni a zone del sistema limbico compresi il nucleo accumbens e l’amigdala.

Il nucleo accumbens è importante per la formazione degli effetti di rinforzo legati a certi stimoli, compresa ad esempio l’assunzione di sostanze d’abuso, l’amigdala è importante nel controllo delle emozioni.

Via mesocorticale:

I corpi cellulari sono sempre localizzati nell’area tegmento ventrale, ma proiettano alla corteccia frontale, dove esercitano effetti eccitatori importanti per la memoria a breve termine.

Via Meso-cortico e Meso-limbica

Le cellule dopaminergiche della regione VTA ricevono segnali disparati e numerosi neurotrasmettitori e peptidi sono stati rilevati in quest'area. La distruzione selettiva di queste cellule tramite impulsi a radio-frequenza produce una complessa sindrome comportamentali caratterizzata da: iperattività locomotoria con ridotta esplorazione; profondi deficit nella capacità di regolare il comportamento; soppressione di comportamenti innati considerati fondamentali per la sopravvivenza del singolo e della specie.

Tali deficit sono correlati con una riduzione dei livelli di dopamina nella corteccia frontale antero- mediale e, in misura minore, nel nucleus accumbens ma non nel caudato-putamen o con i livelli di serotonina o noradrenalina che, viceversa, restano nella norma in ciascuna di queste regioni.

Questo sistema è ritenuto quello maggiormente implicato nel controllo delle funzioni cerebrali superiori e delle emozioni.

Sistema tubero-infundibolare

N.arcuato eminenza mediana e infundibolo trasduttori neuroendocrini RF releasing factor degli ormoni ipofisari e con i taniciti (astrociti ependimali) che regolano il trasporto ependimale dei RF tra liquor e capillari del sistema portale ipotalamo-ipofisi

Agonisti = (-) secrezione di prolattina

Antagonisti= (+) ginecomastia nel maschio (+) tumori al seno nella donna

Neuroni con assoni di lunghezza intermedia come quelli dell'ipotalamo mediobasale che proiettano dai nuclei arcuato e periventricolare dell’ipotalamo verso l'eminenza mediana ed il lobo intermedio dell'ipofisi e liberano dopamina direttamente nei vasi del sistema portale ipotalamo-ipofisario. La dopamina raggiunge così recettori di tipo D2 presenti nelle cellule mammotrope dell'ipofisi anteriore, inibendo la secrezione di prolattina. Quando i recettori dopaminergici di questa via vengono bloccati, i livelli di prolattina aumentano, talvolta così tanto che nelle donne può comparire galattorrea

La dopamina è anche un mediatore periferico

1) mediatore presinaptico inibitore nei gangli del SNA e della trasmissione noradrenergica nel simpatico cardiovascolare.

2) facilita la trasmissione inibitrice del simpatico gastrico-

intestinale

un nucleo catecolico (un anello benzenico con due gruppi ossidrilici), al quale è legato un gruppo etilaminico

La DOPA decarbossilasi non è specifico per la DOPA,potendo decarbossilare altri aminoacidi dotati di un anello benzenico ed è così rapido che non viene mai saturato dal substrato.

Importante implicazione farmacologica; proprio perchè la DOPA-decarbossilasi è un enzima ad altissima affinità ed è normalmente non saturato, i livelli endogeni di L-DOPA sono praticamente nulli, è quindi possibile potenziare in modo considerevole la sintesi di dopamina mediante la somministrazione esogena di DOPA

Metabolism of dopamine

La dopamina deaminata dalla MAO diviene 3,4-diidrossi-fenil-acetaldeide (DHPA), ed è

quindi trasformata per opera di un'aldeide deidrogenasi in acido 3,4-diidrossifenilacetico

(DOPAC). La dopamina rilasciata nello spazio sinaptico può anche essere inattivata e

trasformata in acido omovanillico (HVA) al di fuori del neurone mediante una doppia

conversione enzimatica tramite la catecol-O-metiltrasferasi (COMT) prima e la MAO

poi.

There are at least 5 dopamine receptors denoted by subscripts D1-D5.

1) the D1 and D5 receptors (referred to as the D1 family of receptors) act on G-protein coupled receptors which activate adenylate cyclase, increase cyclic AMP, and cause phosphorylation of DARRP2 proteina and are excitatory. Gs

2) the D2, D3, and D4 receptors (the D2 family act on G-protein coupled receptors which inhibit adenylate cyclase, decrease C-AMP, suppress calcium current and are inhibitory. This family of receptors are more concentrated in the meso-limbic and meso-cortical pathways and are associated with psychosis and its treatment. Gi

L-Dopa /precursore della dopamina. Viene trasformata in Dopamina in tutte le sedi che contengono gli enzimi per la trasformazione (nuclei striato, neuroni dopaminegici del mesenterio, dei plessi e dell’arteria mesenterica e renale, neuroni dell’aria mesolimbica e ipotalamica.

Aumenta anche la produzione periferica di noradrenalina e adrenalina ( poiche è un intermedio della sintesi delle catecolamine)

M. Parkinson

Mitochondrial monoamine oxidase (MAO) degrades intraneuronal dopamine, norepinephrine, and serotonin which is not protected by the storage vessicle. Inhibition of this enzyme results in a marked increase in the levels of these transmitters both centrally and peripherally. Increased levels of norepinephrine and/or serotonin are responsible for the antidepressant effects of non-specific MAO inhibitors such as tranylcypromine. The selective inhibition of the more selective is coenzyme MAOB by selegiline is the basis for its use in increasing dopamine stores in treating Parkinson's disease. Inhibition of hepatic MAO and other enzymes by the non-selective agents is responsible for a large number of interactions which limit the use of these drugs.

Dosi medie: aumentano la stimolazione dei recettori della dopamina, per blocco delle proteine di trasporto che recuperano questi trasmettitori nei terminali neuronici

Dosi maggiori: aumentano la concentrazione della DA al recettore anche mediante il rilascio dell quote non-vescicolari (Pool II) di DA di recente sintesi

L’anfetamina penetra nel terminale presinaptico attraverso i trasportatori delle catecolamine, che contemporaneamente veicolano anche Na+, qui lo ione Na+ viene rilasciato e, poi espulso all’esterno, mentre l’anfetamina dissocia le molecole di DA dai legami citoplasmatiche, e abbondona quindi il terminale nervoso: La DA liberata raggiunge il proprio trasportatore e si riversa nello spazio sinaptico per, poi, raggiungere il proprio recettore

Cocaine inhibits the active uptake of the catecholamines dopamine and norepinephrine into neuron terminals thereby allowing accumulation of the transmitters in the synapse. The accumulation of dopamine, and its action on dopamine receptors, is responsible for the stimulant, euphoric, and possibly psychotogenic activity of the drug and its consequent abuse. The effect on norepinephrine results in anorectic and peripheral sympathomimetic effects.

Most dopamine antagonists, or neuroleptics (e.g. the phenothiazine, chlorpromazine)act non-selectively on most or all dopamine receptors; some of the newer ones are more selective (e.g., clozapine on the D1 and D4

receptor). The primary use of the agents in psychosis is based on dopamine antagonism in the meso-limbic and meso-cortical pathways. This action is based antagonism of dopamine on the D2 family of receptors, perhaps more specifically the D4 receptor. Actions in the nigro-striatal pathways by most, produce extrapyramidal side effects, and some minor indications. Antagonism in the chemoreceptor trigger zone is the basis for the antiemetic use of some of these agents.

It act as an antagonist depleting dopamine from neuron terminals

Il sistema noradrenergico

IL SISTEMA ADRENERGICO forma un ampia rete di interconnessione nervosa ed umorale ad opera della Noradrenalina e della Adrenalina. E’ formato da due compartimenti:

1) COMPARTIMENTO PERIFERICO: utilizza - la trasmissione postgangliare del simpatico

- la secrezione endocrina della midollare del surrene

- la secrezione paracrina del sistema neuroendocrino diffuso (APUD), del tessuto cromaffine del glomo carotideo, dei corpi paraaortici, dei pargangli e delle cellule SIF

regolazione del sistema cardiocircolatorio

modulazione della muscolatura tracheobronchiale, gastrointestinale, urogenitale, iridea, miometrio controllo del metabolismo glucidico, lipidico, funzione renale ed immunita

2) COMPARTIMENTO CENTRALE :

>>Nucleus coeruleus

Via ceruleo- cerebellare (A6) Via tegmentale- dorsale (A6)

Reazioni di adattamento stress ambientale Memorizzazione emozioni

Tono umore Depressione psichica

Via tegmentale- ventrale (A1-A2-A3-A4-A5-A7)

Comportamenti alimentari

Controllo secrezione vagale dell’insulina Funzioni endocrine

Vie efferenti di un sistema noradrenergico di regolazione neurocircolatoria, e di controllo del dolore

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Catecholamines synthesis

(Midollare del surrene)

(Acido ascorbico)

(++ corticoidi glicoattivi)

Life cycle of chromaffin granules

Uptake and hydroxylation of catecholamines by chromaffin granules.

Distribuzione subcellulare

Due tipi di accumulo:

Pool I: nei granuli - CA legate allo ATP e alla cromogranina e alla dopa - idrossilasi

- pool di riserva

- pool mobile (rilasciata in seguito ad PA)

Pool II: nel citosol formato dalla NA recuperta dalla sinapsi.

Non viene rilasciata in seguito ad impulso nervoso, ma solo da alcuni farmaci

Inattivazione ad opera della COMT (catecol- ossimetiltransferasi) e della MAO (monoaminossidasi mitocondriale) vari metaboliti nelle urine (scopo diagnostico)

*Recupero neuronico (uptake 1): è un flusso all’interno del neurone, utilizza un trasportatore che richiede Na+, altamente stereoselettivo per la L-adrenalina; è inibito dalla cocaina;

*Recupero extraneuronico (uptake 2) : nelle cellule muscolari cardiache, nei fibroblasti, nella muscolatura liscia dei vasi, nelle ghiandole salivari.

Non è stereospecifico: recupera sia adrenalina che noradrenalina

Le catecolamine recuperate confluiscono nel pool II di storage

Recettori adrenergici

Sono distinti in in due popolazioni:  e 

Sono recettori accoppiati a proteina G

RECETTORI DELLE CATECOLAMINE

Sono stati definiti  i recettori che mediano la contrazione Sono stati definiti  i recettori che mediano il rilassamento

1980-90 Gli studi molecolari di cloning hanno messo in evidenza l’esistenza di 10 recettori diversi per la NA

In particolare sono state definite due famiglie eterogenee:



: 

,



,



,





: 

,



,



 : 

,



,



Negli anni ‘70 lo sviluppo di farmaci agonisti del recettore  ha suggerito l’esistenza di eterogeneità nell’ambito di questi recettori

Fenossibenzamina: recettori ₁ post-sinaptici giunzionali

Clonidina: recettori ₂ pre-sinaptici

recettori ₂ postsinaptici extragiunzionali

Recettori 

OCCHIO

muscolo radiale dell’iride contrazione

MUSCOLATURA LISCIA VASALE

arteriole e vene contrazione

MUSCOLATURA LISCIA ORGANI

stomaco rilassamento

intestino: pareti sfinteri

rilassamento contrazione

tratto genito-urinario contrazione

FEGATO glicogenolisi

gluconeogenesi

CUORE contrazione

Distribuzione e funzione dei recettori 1

RECETTORI RECETTORI   _{ }

Famiglia Sottotipi Trasduzione











IP3/DAG IP3/DAG IP3/DAG

?

TERMINALI NERVOSI catecolaminergici

gangli intramurali dello stomaco

inibizione liberazione NA inibizione liberazione ACh

arteriole:

coronarie, pelle e mucose, renali

contrazione

MUSCOLATURA LISCIA ORGANI stomaco

intestino rilassamento

rilassamento RENE

PANCREAS CELLULE b

tubuli prossimali diminuzione escrezione Na⁺, k⁺, Cl^-

diminuzione secrezione insulina

PIASTRINE aggregazione

Recettori 2

Distribuzione e funzione dei

Famiglia Sottotipi Trasduzione









cAMP; K⁺ Ca⁺⁺

cAMP; Ca⁺⁺

cAMP Recettori 2

b b

b

b

Famiglia Sottotipi Trasduzione

cAMP cAMP cAMP Recettori

CUORE Nodo SA Atrio Nodo AV

aumento di frequenza aumento della contrattilità aumento della velocità di conduzione

aumento dell’automatismo Hiss-Purkinje aumento della velocità di conduzione aumento dell’automatismo

Ventricolo aumento della contrattilità

aumento della velocità di conduzione aumento dell’automatismo RENEApparato

juxta-glomerulare aumento della secrezione di renina Distribuzione e funzione dei recettori 1

(NA = A)

VASIarteriole: coronarie

muscoli scheletrici polmonari

renali

gastrointestinali

vasodilatazione

MUSCOLATURE LISCE ORGANI stomaco

intestino bronchi

tratto genito-urinario

rilassamento

FEGATO

glicogenolisi gluconeogenesi MUSCOLATURA SCHELETRICA glicogenolisi

Distribuzione e funzione dei recettori 2 (A>NA)

Recettori 3 sono distribuiti nel tessuto adiposo e determinano LIPOLISI

Effetto ionotropo e cronotropo positivo

_ 2

Catecolamine e vasi

1 e cuore

variano a seconda dei distretti e sono mediati dai recettori:

a

, a

e b

distretto cutaneo:

muscoli scheletrici:

rene:

distretto splacnico:

vasocostrizione vasodilatazione vasocostrizione

vasodilatazione

a₁ giunzionali a_2Aextragiunzionali b₂

a₁ e a_2A b₂ distretto polmonare: vasocostrizione b₂

Effetti delle catecolamine sui vasi

effetti renali delle catecolamine

tubulo prossimale

diminuzione del flusso diminuzione dell’escrezione di Na

, K

e Cl

apparato juxta-glomerulare

aumento secrezione di renina

₁

_2A e _2C

effetti delle catecolamine sulle muscolature lisce

rilassamento diretto intestino

sfinteri contrazione

b₂

a₁

stomaco rilassamento indiretto a_2A

bronchi rilassamento diretto b₂

effetti metabolici delle catecolamine

glicogenolisi glicogeno glucosio

fegato

gluconeogenesi acidi grassi nel plasma

tessuto adiposo

secrezione insulina e glucagone

Beta-Adrenergic Receptor Structure

Structure of the human b1-adrenergic receptor.

The amino acid sequence and hypothesized membrane organization of the human b1-receptor are shown in both panels.

(a) Amino acid residues identical to those of the avian b-receptor are highlighted.

(b) Residues identical to those of the human b2-receptor are highlighted.

In both cases,note the high degree of sequence homology, particularly in the putative transmembrane domains.

Proposed binding site for epinephrine in the 2-adrenergic receptor.

The binding site for EPI 9and presumably also for NE) in the b2-adrenergic is thought to reside within the membrane, in a cleft formed by transmembrane (TM) domains III, IV, V and VI.

Beta-Adrenergic Receptor Binding Site

Vari sottotipi:

1: >> miocardio ventricolo sx, grasso addominale e rene. Sono extragiunzionali, localizzati nella membran dei cardiomiciti.

Ligandi: Adrenalina, noradrenalina e isoproterenolo;

sono sia extragiunzionali chepresinaptici. Questi ultimi mediano la facilitazione del rilascio di noradrenalina

>> miocardio atriale, arterie coronarie, muscolatura dei vasi arteriosi e venosi, parete bronchiale e tracheale, muscolatura viscerale. B2 presinaptici : SNC e SNA

Ligando: >>> adrenalina

: >> adipociti umani - mutazioni del gene obesità, diabete mellito

 Gs AMPc PKA Ca

Azione ionotropa positiva, rinforzo della sistole e diastole più efficace.

Aumento ingresso del calcio , modulazione della glicogeno-sintasi, lipasi, fosforilasi b chinasi

Inibizione della contrazionee del tono dei muscoli lisci,

tracheobronchiali, vascolari e la contrazione del miometrio. Riduzione ingresso del Calcio ed aumento della captazione del calcio nei

mitocondri

Non noto

Recettore -adrenergico

Recettori  adrenergici

1: (1B e 1C) postsinaptico e 2: presinaptico

1:

-contrazione della muscolatura vasale e del miocardio, miometrio, glicogenolisi, rilasciamento muscolatura intestinale (per aumento della conduttanza del K)

- stimolazione di una Gp attivazione della fosfolipasi C con produzione di IP3 e DAG, rilascio di calcio dagli storage, attivazione di PKC, attivazione di lipasi con liberazione di acido arachidonico

2:

** effetto a2 postsinaptico eccitatorio sulla muscolatura vasale è dovuta alla apertura di canali del calcio.

** effetto a2 presinaptico inibitorio sarebbe dovuto alla inibizione del influsso di calcio nel neurone

** effetto a2 postsinaptico inibitorio >> sulla muscolatura gastrointestinale sarebbe associato ad una corrente rettificante del K mediata da una G protein sensibile alla tossina della pertosse

** sulle coronarie recettori a2 mediano il rilasciamento della muscolatura attraverso la liberazione di nitrossido

Mechanism of agonist-induced -receptor desensitization .

L a desensitizazione del recettore ha luogo quando l’agonista adrenergico viene mantenuto a contatto con il recettore.

Rimosso dalla membrana nel giro di pochi minuti

Per fosforilazione ansa 3 Sottoregolazione nel giro di qualche ora

Clinicamente è una condizione di inefficacia dei beta agonisti (cardiopatie) o nei trattamenti tocolitici durante la gravidanza.

Donne asmatiche trattate con B2 agonisti per lungo tempo = problemi a distanza per il neonato , perché la desensitizzazione del recettore produce problemi nel trofismo delle cellule adrenergiche e nello sviluppo delle vie noradrenergiche

Hypothesized role of sequestration in - receptor desensitization and

resensitization.

La teoria adrenergica della depressione

La tesi catecolaminica della depressione ipotizza un difetto di Noradrenalina in alcune aree cerebrali; per contro la mania sarebbe un eccesso di noradrenalina in queste aree cerebrali

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