Effetti del trattamento persistentecon exenatide a medio-lungo termine in soggetti con diabete mellito di tipo 2: esperienza multicentrica lombarda

(1)

A. Pulcina

¹

, G. Veronesi

²

, S. Bonfadini

³

, A. Ciucci

⁴

, S. Di Lembo

⁵

, I. Franzetti

⁶

, M. Laneri

⁷

, E. Lovati

⁷

, G. Marelli

⁸

, F. Paleari

³

, C. Romano

⁶

, P. Ruggeri

⁵

, L. Sciangula

⁴

, V. Vilei

⁸

, A.C. Bossi

¹

1UO Malattie Metaboliche e Diabetologia, AO Treviglio (BG);

2Centro Ricerche EPIMED, Università degli Studi dell’Insubria (VA); ³UOS Diabete e Malattie Metaboliche, Ospedale San Gerardo, Monza; ⁴SSD Diabetologia ed Endocrinologia, Presidio Ospedaliero di Mariano Comense (CO); ⁵Centro Diabetologico Azienda Istituti Ospitalieri di Cremona; ⁶UOS Diabetologia, A. Ospedaliera Universitaria, Varese; ⁷UO Endocrinologia e CAD, Clinica Medica I, IRCCS Fondazione Policlinico San Matteo, Pavia;

8UO Diabetologia e Malattie Metaboliche, Ospedale di Desio (MB)

Corrispondenza: dott.ssa Anna Pulcina,

Struttura Complessa Dietetica e Nutrizione Clinica, Ospedale Niguarda Ca’ Granda,

piazza Ospedale Maggiore 3, 20162 Milano e-mail: annapulcina@hotmail.it

G It Diabetol Metab 2013;33:61-67 Pervenuto in Redazione il 25-10-2012 Accettato per la pubblicazione il 31-12-2012 Parole chiave: diabete mellito di tipo 2, exenatide, farmaci secretagoghi, farmaci insulino-sensibilizzanti, controllo metabolico

Key words: type 2 diabetes mellitus, exenatide, secretagogues, insulin-sensitizers, metabolic control

Lavoro originale

Effetti del trattamento persistente con exenatide a medio-lungo

termine in soggetti con diabete mellito di tipo 2:

esperienza multicentrica lombarda

RIASSUNTO

Exenatide (Exe) è un agonista recettoriale del GLP-1: aumenta la secrezione insulinica β-cellulare, contrastando l’iperglicemia postprandiale, e sopprime la liberazione di glucagone, senza peraltro inibirne la risposta all’ipoglicemia. Questo lavoro retrospettivo valuta l’efficacia del trattamento persistente con Exe in pazienti diabetici di tipo 2 in cui la “classica” terapia comportamentale e ipoglicemizzante orale non aveva raggiunto un adeguato compenso glicometabolico. Sono stati raccolti i dati di 238 pazienti ambulatoriali (114 M; 124 F); età 58,3 ± 9,5 anni;

durata di malattia 10,1 ± 6,7 anni, seguiti da 7 centri di diabetologia lombardi. Per comprendere se l’effetto di Exe potesse differire in base alle caratteristiche metaboliche o antropometriche dei soggetti, senza aver potuto predefinire i livelli delle variabili in osservazione, la casistica in oggetto è stata dico - tomizzata a posteriori in base al valore mediano di: emoglobina glicata (HbA_1c≤ 8,5% e > 8,5%), indice di massa corporea (BMI ≤ 35,7 kg/m²e > 37,5 kg/m²), glicemia basale (≤ 175 mg/dl e > 175 mg/dl) e durata della malattia (≤ 9 anni e > 9 anni).

Abbiamo quindi analizzato l’andamento temporale delle variabili metaboliche e antropometriche. I pazienti sono stati inoltre differenziati in base al pretrattamento solo con farmaci che riducono la resistenza all’insulina (prevalentemente metformina) (1° Gruppo: Non S = 96 pazienti) o con la presenza di secretagoghi (sulfoniluree o repaglinide) (2° Gruppo: S = 142 pazienti).

I pazienti del Gruppo S erano più anziani rispetto a quelli del Gruppo Non S (p < 0,01); avevano inoltre maggiore durata di malattia nonché peggiore valore di HbA_1cal baseline con glicemia basale più elevata (p < 0,0001). Invece i pazienti del Gruppo Non S mostravano un peso corporeo più elevato al baseline rispetto al Gruppo S (p = 0,001) e un BMI maggiore (p = 0,01). Abbiamo riscontrato un’uniforme e progressiva riduzione delle variabili studiate, con maggiore diminuzione di HbA_1cnei pazienti del Gruppo S che presentavano un peggiore compenso metabolico. Per contro, il peso corporeo ha mostrato una più significativa riduzione nel Gruppo Non S con valore statisticamente significativo dopo 24 mesi (p = 0,01).

Quanto osservato conferma i dati di efficacia di Exe relativa-

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mente al miglioramento glicometabolico e alla riduzione del peso corporeo a medio-lungo termine. Un trattamento pre- esistente con secretagoghi non inficia l’azione di Exe sulla positiva evoluzione di alcuni dei principali fattori di rischio cardiovascolare.

SUMMARY

Effects of medium-long term regular treatment with exe- natide in type 2 diabetic patients: a Lombard multicenter initiative

Exenatide (Exe) is a GLP-1 receptor agonist that boosts β-cell insulin secretion, in order to correct hyperglycemia. Exe also suppresses glucagon release without inhibiting the response to hypoglycemia. This retrospective study examined the efficacy of regular treatment with Exe in type 2 diabetic patients, whose blood glucose was not adequately managed despite lifestyle modifications and oral antidiabetic drugs (OAD). We collected data from 238 outpatients (114 M, 124 F; aged 58.3 ± 9.5 years; diabetes duration 10.1 ± 6.7 years) from seven diabetes centers in Lombardy (Italy). In order to detect any differences in the effects of Exe in relation to baseline levels of the main meta- bolic and anthropometric parameters, we divided this popula- tion post-hoc on the basis of the medians for the following vari- ables: HbA_1c(up to and including 8.5%, or more), fasting plas- ma glucose (FPG, up to 175 mg/dl, or more), body mass index (BMI, up to 37.5 kg/m², or more), and diabetes duration (up to 9 years, or more). This gave a good picture of metabolic and anthropometric patterns over time. We also divided patients on the basis of the OAD they were taking at study entry. Metformin was the most widely used non-secretagogue (Group Non-S: 96 patients); sulphonilureas and repaglinide were the main secret- agogues (Group S: 142 patients). Group S patients were older than Group Non-S cases (p < 0.01), with a longer diabetes duration, and higher HbA_1c and FPG (p < 0.0001). Non-S patients had heavier body weight at baseline (p = 0.001), and higher BMI (p = 0.01). Clinical and anthropometric parameters progressively and uniformly declined, most markedly HbA_1c, which was higher at baseline in Group S. Exe reduced body weight more in the Non-S group, reaching statistical signifi- cance after 24 months (p = 0.01). These findings confirm the therapeutic efficacy of Exe for better glycemic control and body weight reduction after a medium-long period of treatment.

Previous use of oral secretagogues did not invalidate the fa - vorable effect of Exe on some of the main cardiovascular risk factors.

Introduzione

Da tempo si conosce l’esistenza di ormoni secreti da cellule endocrine presenti nel tratto gastroenterico in risposta a nutrienti, in particolare a carboidrati, capaci di stimolare la secrezione insulinica a concentrazioni fisiologiche. La presenza e gli effetti biologici di questi ormoni sono responsa- bili del cosiddetto “effetto incretinico”, cioè di maggiori livelli di insulinemia che si osservano dopo somministrazione orale di glucosio in confronto alla somministrazione endo- venosa. Soprattutto il GLP-1 (glucagon-like peptide-1), per i riconosciuti effetti metabolici, ha ricevuto una crescente

attenzione sia perché in grado di ridurre l’iperglicemia attra- verso una serie di effetti ipoglicemizzanti sia perché sembra promuovere la crescita, la differenziazione e la sopravviven- za delle β-cellule pancreatiche⁽¹⁾. In particolare, il GLP-1 è in grado di ripristinare sia la prima sia la seconda fase della secrezione di insulina dopo stimolo con glucosio. È stato anche dimostrato che è in grado di rallentare lo svuota- mento gastrico, di inibire l’inappropriata secrezione di glucagone dopo un pasto e di ridurre l’introito alimentare indu- cendo un senso di sazietà⁽²⁾. In modelli animali il GLP-1 è capace di stimolare la proliferazione e la differenziazione della β-cellula, prevenendo l’insorgenza del diabete mellito di tipo 2 (DMT2). Per questi motivi le terapie a base di GLP-1 potrebbero arrestare la progressione del decadimento della funzione β-cellulare che inevitabilmente si realizza nel DMT2. Exenatide (Exe) è l’exendin-4 sintetico ed è il primo agonista recettoriale del GLP-1 approvato negli Stati Uniti dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamen- to del DMT2 in pazienti nei quali la terapia “classica” non aveva sortito il raggiungimento di un adeguato compenso glicometabolico. Con il termine “terapia classica” si inten- de, in primo luogo, una modifica dello stile di vita con adeguata educazione nutrizionale, calibrata sulle esigenze metaboliche del soggetto, abbinata a un’attività fisica moderata e costante. Qualora, con la terapia comportamentale, non si riesca a ottenere un significativo miglioramento, in termini di compenso glicometabolico, è opportuno impostare un trattamento con insulino-sensi bilizzanti (metformina) e, in seconda battuta, con altri farmaci anti- diabetici⁽³⁾. In questo lavoro retrospettivo multicentrico, gra- zie a una raccolta coordinata di dati clinici tra 7 centri di diabetologia in Regione Lombardia, è stata valutata l’efficacia di un trattamento persistente con Exe (sommini- strato sc 5 µg bid da incrementare a 10 µg bid se ben tol- lerato) in soggetti portatori di DMT2 in controllo metabolico non ottimale (cioè con HbA_1c> 7,5% secondo protocollo AIFA) in cui la “classica” terapia comportamentale e ipo - glicemizzante orale non aveva ottenuto un adeguato compenso.

Popolazione campionaria

Sono stati raccolti i dati (espressi come media ± DS) di 238 pa - zienti ambulatoriali in trattamento persistente con Exe (114 M; 124 F); età 58,3 ± 9,5 anni; durata di malattia 10,1

± 6,7 anni, le cui caratteristiche demografiche e cliniche sono riassunte in tabella 1. Centosessantuno soggetti hanno completato il follow-up a 12 mesi; 98 risultano seguiti a 24 mesi; 44 pazienti sono in terapia da 30 mesi. Il lavoro di raccolta dati retrospettivo, previo ottenimento del consenso informato da parte di ciascun paziente, ha ricevuto l’approvazione da parte del Comitato etico indipen- dente del centro promotore (AO Treviglio). I pazienti sono stati seguiti da 7 centri di diabetologia lombardi, con un controllo a medio-lungo termine dopo l’introduzione (add- on) di Exe.

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Materiale e metodi

Trattandosi di uno studio retrospettivo, senza avere potuto predefinire i livelli di cut-off delle variabili in osservazione, si è ritenuto adeguato dicotomizzare a posteriori la casistica in oggetto in base al valore mediano delle variabili stesse.

Abbiamo quindi analizzato l’andamento temporale di HbA_1c e peso corporeo rispetto al valore mediano di HbA_1c, BMI e durata di malattia al basale per comprendere se l’effetto di Exe potesse differire in base alle caratteristiche basali metaboliche o antropometriche dei soggetti in studio. I pazienti sono stati poi differenziati anche in base alla terapia che assumevano prima dell’aggiunta di Exe. Da rilevare che la personalizzazione delle diverse scelte terapeutiche era stata dettata dalle condizioni cliniche dei pazienti, in conformità alle indicazioni degli standard italiani per la cura del diabete mellito delle società scientifiche diabetologiche AMD-SID⁽³⁾. È opportuno ricordare che il principale farmaco non secretago- go utilizzato era la metformina. Solo alcuni pazienti assumevano acarbosio o pioglitazone al baseline. I farmaci secretagoghi utilizzati dai pazienti in oggetto erano: glibenclamide, gliclazide, glimepiride, repaglinide. I pazienti in trattamento con farmaci secretagoghi potevano anche assumere farmaci insulino-sensibilizzanti. Si sono così definiti 2 gruppi:

Gruppo Non S (96 pazienti): coloro che assumevano solo farmaci che riducono la resistenza all’insulina (84 risultavano in terapia unicamente con metformina; un paziente in tratta-

mento con acarbosio; 2 soggetti trattati con pioglitazone;

9 in terapia con associazione di pioglitazone e metformina);

Gruppo S (142 pazienti): pazienti in trattamento con secretagoghi (66 con glibenclamide, 20 con gliclazide, 44 con glimepiride, 12 con repaglinide). Tali pazienti, nella maggior parte dei casi, assumevano anche farmaci insulino-sensibilizzanti. Specialmente i soggetti diabetici trattati con glibenclamide assumevano prodotti commerciali con associazione precostituita glibenclamide + metformina (a posologia varia- bile).

Analisi statistiche

I parametri metabolici, clinici e antropometrici alla visita basale sono stati sintetizzati con opportuni indicatori (media, deviazione standard, proporzione). Per descrivere la variazione nel tempo dei parametri di risposta (0-24 mesi) abbiamo utilizzato un modello misto a misure ripetute. Il centro di reclutamento è stato incluso nei modelli come random inter- cept, per tenere conto della natura multicentrica dello studio.

L’età, la durata del diabete e il valore basale del parametro di risposta sono stati inclusi come covariate. Per coloro che hanno raggiunto un follow-up di 30 mesi (n = 44), abbiamo stimato la differenza dal basale nei parametri di interesse alla fine dello studio. Sulla base dei valori mediani alla visita basa-

Tabella 1 Caratteristiche demografiche e cliniche dei pazienti sottoposti a terapia con exenatide alla visita basale. Dove non diversamente indicato, i dati si riferiscono alla media (DS: deviazione standard).

Media (DS) Terapia prima di exenatide

p Non secretagoghi Secretagoghi

n 238 96 142 -

Età (anni) 58,3 (9,5) 56,2 (8,7) 59,7 (9,8) 0,005

Uomini (%) 114 (47,9%) 45 (46,9) 69 (48,6) 0,8

Durata malattia (anni) 10,1 (6,7) 7,2 (5,0) 12,0 (6,9) < 0,0001 Emoglobina glicata (HbA

_1c

%) 8,6 (1,4) 8,1 (1,2) 9,0 (1,4) < 0,0001 Glicemia basale (mg/dl) 184,6 (51,5) 167,9 (46,9) 196,6 (51,5) < 0,0001 Glicemia postprandiale (mg/dl)* 193,6 (71,9) 173,5 (73,0) 201,8 (70,3) 0,06 Microalbuminuria (mg/L)** 63,2 (161,9) 69,5 (185,4) 57,9 (140,6) 0,7

Peso (kg) 101,2 (19,3) 106,0 (19,5) 97,8 (18,4) 0,001

Altezza (cm) 165,1 (9,7) 165,2 (10,2) 164,9 (9,4) 0,8

BMI (kg/m

²

) 37,3 (7,2) 38,7 (6,5) 36,2 (7,5) 0,01

Colesterolo totale (mg/dl) 187,6 (146,9) 179,5 (40,7) 193,6 (191,2) 0,5 Colesterolo HDL (mg/dl) 43,9 (11,4) 43,7 (10,8) 44,1 (11,8) 0,8 Colesterolo LDL (mg/dl) 107,0 (157,5) 100,4 (33,9) 112,0 (207,1) 0,6 Trigliceridi (mg/dl) 176,0 (105,2) 183,5 (130,0) 170,5 (82,6) 0,4 Circonferenza vita (cm) 117,5 (13,9) 120,9 (13,6) 115,2 (13,7) 0,01 PA sistolica (mmHg) 145,8 (91,1) 138,8 (17,0) 149,9 (114,2) 0,4

PA diastolica (mmHg) 81,7 (7,6) 82,6 (8,8) 81,3 (6,9) 0,3

*Dato disponibile per n = 115 soggetti. **Dato disponibile per n = 148 soggetti.

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le, sono stati creati gruppi di pazienti per emoglobina glicata (HbA_1c≤ 8,5% e > 8,5%), indice di massa corporea (BMI ≤ 35,7 kg/m²e > 37,5 kg/m²), glicemia a digiuno (≤ 175 mg/dl e > 175 mg/dl) e durata della malattia (≤ 9 anni e > 9 anni). I modelli di regressione descritti sono stati ripetuti inserendo il sottogruppo e la sua interazione con il tempo, per verificare se l’effetto di Exe su HbA_1ce peso corporeo potesse variare a seconda delle caratteristiche cliniche del paziente al base- line. Le analisi sono state condotte con il software SAS ver- sione 9.2.

Risultati

Si è potuta osservare una soddisfacente evoluzione dei pa - rametri antropometrici e metabolici già a partire dal 4° mese di follow-up (Fig. 1). Anche nei soggetti in trattamento persistente con Exe per 30 mesi, i risultati clinici sono gratificanti con significative riduzioni di HbA_1c, glicemia basale, peso corporeo, BMI e circonferenza addominale (Tab. 2). Le tabel- le 3-6 mostrano gli andamenti temporali delle variabili studiate in relazione ai valori mediani osservati alla visita basale.

Pazienti che partono da valori più elevati di HbA_1cottengono una maggiore risposta proprio in termini di riduzione della stessa HbA_1c(Tab. 3); similmente, soggetti che presentano una maggiore glicemia a digiuno alla visita basale manifesta- no una maggiore riduzione dell’HbA_1c(Tab. 4). Relativamente al calo ponderale ottenuto, non si sono osservate differenze statisticamente significative dicotomizzando la casistica in relazione ai valori basali di HbA_1c o glicemia a digiuno.

Suddividendo i pazienti in base al valore mediano di BMI alla visita basale (35,7 kg/m²), si osserva una maggiore perdita di peso nei soggetti con BMI maggiore, ma la differenza rag- giunge la significatività statistica solo al 24° mese (Tab. 5).

Non vi sono sostanziali differenze nelle risposte terapeutiche in termini di HbA_1ce peso corporeo in relazione alla minore o maggiore durata di malattia al baseline (mediana:

9 anni) (Tab. 6) a eccezione di una transitoria maggiore rispo-

Tabella 2 Analisi della casistica con follow-up completo a 30 mesi (n = 44).

∆ dal basale: differen-

za media dalla visita basale, per ciascuna visita suc- cessiva (valore assoluto).

∆ dal basale:

Parametro Media valore assoluto p*

(IC) HbA

_1c

(%)

Basale 8,7 – –

30 mesi 7,3 –1,4 (–1,9; –0,9) < 0,0001 Glicemia basale (mg/dl)

Basale 185,2 – –

30 mesi 156,5 –28,7 (–48,8; –8,7) 0,01 Peso corporeo (kg)

Basale 101,1 – –

30 mesi 93,4 –7,7 (–9,9; –5,5) < 0,0001 Body mass index (kg/m

²

)

Basale 37,0 – –

30 mesi 33,7 –3,3 (–4,3; –2,2) < 0,0001 Circonferenza vita (cm)

Basale 117,5 – –

30 mesi 108,4 –9,2 (–11,7; –6,6) < 0,0001

Figura 1 Evoluzione di emoglobina glicata (HbA_1c%), glicemia a digiuno (mg/dl) e peso corporeo (kg) alla visita basale e dopo 4, 8, 12 e 24 mesi per il campione complessivo (nero), per il Gruppo non secretagoghi (Non S: ■), per il Gruppo secretago- ghi (S: ●).

IC: intervallo di confidenza al 95%.*Differenza dal basale diversa da zero. Stime aggiustate per età e durata della malattia alla visita basale.

sta dopo 12 mesi nei soggetti con minore durata di malattia (p < 0,01). Peraltro tale differenza non è più riscontrabile dopo 24 mesi di osservazione. Relativamente al trattamento in atto prima dell’associazione di Exe (Tab. 1), si evidenzia che i pazienti del Gruppo S erano più anziani rispetto a quelli del Gruppo Non S (p < 0,01). Avevano inoltre maggiore durata di malattia; peggiore valore di HbA_1c; glicemia basale più elevata (p < 0,0001). Invece i pazienti del Gruppo Non S mostravano un peso corporeo più elevato al baseline rispet-

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Tabella 3 Andamento temporale di emoglobina glicata (HbA

_1c

%), in relazione ai valori mediani di emoglobi- na glicata alla visita basale.

HbA

_1c

basale (%)

≤ 8,5%* > 8,5%*

Parametro ∆ dal basale: ∆ dal basale:

Media valore assoluto Media valore assoluto p

¹

p

²

(IC) (IC) HbA

_1c

(%)

Basale 8,0 – 9,2 – – –

4 mesi 7,5 –0,5 (–0,7; –0,3) 7,7 –1,4 (–1,7; –1,2) < 0,0001

8 mesi 7,7 –0,3 (–0,6; –0,1) 7,8 –1,4 (–1,7; –1,2)

< 0,0001 < 0,0001

12 mesi 7,8 –0,2 (–0,5; 0) 7,8 –1,4 (–1,7; –1,2) < 0,0001

24 mesi 7,8 –0,2 (–0,5; 0,1) 7,5 –1,7 (–2; –1,4) < 0,0001

*Valore mediano. ∆ dal basale: differenza media dalla visita basale, per ciascuna visita successiva, espressa in valore assoluto. IC: intervallo di confidenza al 95%. ¹Differente andamento temporale del parametro di interesse nei due gruppi (sopra e sotto la mediana). ²Differente variazione nel tempo del parametro di interesse tra i due gruppi (sopra e sotto la mediana). Stime aggiustate per età, durata della malattia alla visita basale e valore basale del parametro di interesse.

Tabella 4 Andamento temporale di emoglobina glicata, in relazione ai valori di glicemia a digiuno alla visita basale.

Glicemia basale (mg/dl)

≤ 175 mg/dl* > 175 mg/dl*

Parametro ∆ dal basale: ∆ dal basale:

Media valore assoluto Media valore assoluto p

¹

p

²

(IC) (IC) HbA

_1c

(%)

Basale 8,2 – 9,0 – – –

4 mesi 7,5 –0,7 (–0,9; –0,4) 7,8 –1,2 (–1,4; –0,9) < 0,005

8 mesi 7,8 –0,4 (–0,7; –0,2) 7,8 –1,2 (–1,4; –0,9)

< 0,0003 < 0,0001

12 mesi 7,7 –0,5 (–0,8; –0,3) 7,9 –1 (–1,3; –0,8) < 0,011

24 mesi 7,6 –0,6 (–0,9; –0,3) 7,7 –1,3 (–1,6; –1) < 0,002

to al Gruppo S (p = 0,001) con BMI maggiore e circonferen- za vita pari a 120,9 ± 13,6 vs 115,2 ± 13,7 (p = 0,01). Tutti gli altri parametri metabolici risultavano sovrapponibili al momento dell’introduzione di Exe in terapia. Abbiamo riscontrato un’uniforme e progressiva riduzione delle variabili studiate (Fig. 1), con maggiore risposta in termini di miglioramento di HbA_1cnei pazienti del Gruppo S che presentavano un peggiore compenso metabolico. HbA_1c si riduce dopo 4 mesi dello 0,6% nei pazienti del Gruppo Non S, mentre di - minuisce dell’1,0% nel Gruppo S (p = 0,02); dopo 8 mesi si os - serva rispettivamente una diminuzione di 0,5% vs 1,1% (p = 0,01) e a 12 mesi la riduzione è pari a 0,5% vs 1,0% (p = 0,01). La dif- ferenza di risposta in termini di variazione di HbA_1crispetto al valore basale non è più significativa tra i due gruppi dopo

24 mesi (1,0% in entrambi i gruppi). La glicemia mostra soddisfacente e progressiva riduzione nel tempo, senza significative differenze tra i due gruppi. Il peso corporeo mostra una più significativa riduzione nel Gruppo Non S con valore statisticamente significativo dopo 24 mesi (Non S: da 101,5 kg a 94,2 kg vs S: da 101 kg a 96,2 kg) (p = 0,01). Non sono state osservate differenze significative in relazione a discon- tinuità di trattamento con Exe dopo 24 mesi. Le cause di drop-out a 24 mesi (n = 148) sono risultate pari al 14,6% nel Gruppo Non S (8 pazienti) e pari al 14% nel Gruppo S (13 pazienti) (Chi-quadrato, valore p: 0,92): 7 pazienti hanno sospeso la terapia con Exe per intolleranza (effetti collatera- li gastrointestinali); 14 pazienti hanno modificato il trattamen- to per inefficacia terapeutica di Exe.

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Tabella 5 Andamento temporale di emoglobina glicata (HbA

_1c

%) e peso corporeo (kg), per valori mediani di BMI alla visita basale.

BMI basale (kg/m

²

)

≤ 35,7 (kg/m

²

)* > 35,7 (kg/m

²

)*

Parametro ∆ dal basale: ∆ dal basale:

Media valore assoluto Media valore assoluto p

¹

p

²

(IC) (IC) HbA

_1c

(%)

Basale 8,6 – 8,6 – – –

4 mesi 7,6 –1 (–1,3; –0,8) 7,6 –0,9 (–1,2; –0,7)

0,5

0,7

8 mesi 7,6 –0,9 (–1,2; –0,7) 7,8 –0,8 (–1,1; –0,5) 0,4

12 mesi 7,6 –0,9 (–1,2; –0,7) 7,9 –0,7 (–1; –0,4) 0,2

24 mesi 7,7 –0,9 (–1,2; –0,6) 7,5 –1,1 (–1,4; –0,7) 0,6

Peso corporeo (kg)

Basale 101,0 – 101,6 – – –

4 mesi 97,9 –3,1 (–4,3; –2) 97,8 –3,8 (–4,9; –2,7)

0,1

0,4

8 mesi 97,3 –3,7 (–4,9; –2,6) 96,7 –4,9 (–6; –3,7) 0,2

12 mesi 96,8 –4,2 (–5,4; –3) 95,7 –5,9 (–7,1; –4,6) 0,06

24 mesi 96,3 –4,8 (–6,1; –3,4) 94,3 –7,3 (–8,8; –5,7) 0,02

Tabella 6 Andamento temporale di emoglobina glicata (HbA

_1c

%) e peso corporeo (kg), per durata mediana della malattia alla visita basale.

Durata malattia (anni)

≤ 9 anni* > 9 anni*

Parametro ∆ dal basale: ∆ dal basale:

Media valore assoluto Media valore assoluto p

¹

p

²

(IC) (IC) HbA

_1c

(%)

Basale 8,5 – 8,7 – – –

4 mesi 7,7 –0,9 (–1,1; –0,6) 7,6 –1,1 (–1,3; –0,8)

0,4

0,2

8 mesi 7,6 –0,9 (–1,2; –0,7) 7,9 –0,8 (–1,1; –0,6) 0,6

12 mesi 7,6 –0,9 (–1,2; –0,7) 7,9 –0,7 (–1,0; –0,5) 0,4

24 mesi 7,5 –1,1 (–1,4; –0,8) 7,8 –0,9 (–1,2; –0,5) 0,3

Peso (kg)

Basale 101,5 – 101,1 – – –

4 mesi 97,8 –3,7 (–4,7; –2,6) 98,0 –3,1 (–4,3; –2,0)

0,06

0,50

8 mesi 96,5 –5,0 (–6,1; –3,8) 97,6 –3,5 (–4,7; –2,3) 0,08

12 mesi 95,3 –6,1 (–7,3; –4,9) 97,3 –3,8 (–5,0; –2,6) 0,01

24 mesi 94,8 –6,7 (–8,1; –5,3) 96,2 –4,9 (–6,3; –3,5) 0,09

*Valore mediano. ∆ dal basale: differenza media dalla visita basale, per ciascuna visita successiva, espressa in valore assoluto. IC: intervallo di confidenza al 95%.¹Differente andamento temporale del parametro di interesse nei due gruppi (sopra e sotto la mediana).²Differente variazione nel tempo del parametro di interesse tra i due gruppi (sopra e sotto la mediana). Stime aggiustate per età, durata della malattia alla visita basale e valore basale del parametro di interesse.

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Discussione

Tre studi clinici della durata di 30 settimane avevano prece- dentemente valutato l’efficacia e la sicurezza di Exe nella terapia di pazienti diabetici di tipo 2^(5-7). Questi lavori, insieme a quello di Zinman et al.⁽⁸⁾, della durata di 16 settimane, hanno esaminato gli effetti di Exe a un dosaggio iniziale di 5 µg poi portato a 10 µg bid, in pazienti in scarso controllo glicometabolico con sulfoniluree e metformina (da soli o in combinazione) o con glitazoni (da soli o in associazione con metformina). Alla 16^a e 30^a settimana i livelli di HbA_1c nel gruppo dei pazienti trattati con Exe 10 µg bid risultavano ridotti di circa l’1,0% rispetto al gruppo placebo. Un simile risultato è stato ottenuto nei nostri pazienti, confermando una rapida ed efficace azione di Exe anche in soggetti con discreta durata di malattia già in trattamento con farmaci secretagoghi. Exe può quindi essere annoverato tra le pos- sibili terapie da associare a farmaci stimolanti la secrezione insulinica, apportando ulteriori benefici in termini di controllo glicemico presumibilmente per gli effetti sulla secrezione di glucagone e per le azioni extra-pancreatiche. Relativamente al peso corporeo, si è osservato un significativo calo ponderale nei pazienti in trattamento persistente con Exe, raggiun- gendo una riduzione di ben 7,3 kg durante terapia con Exe 10 µg bid nel Gruppo Non S, cioè in coloro trattati con farmaci attivi sulla resistenza insulinica, mentre una diminuzione di circa 4,8 kg si è osservata quando Exe è stata aggiunta a soggetti che assumevano anche farmaci secretagoghi.

Nonostante la minore risposta assoluta, sottolineiamo che Exe permette comunque di ottenere un soddisfacente risultato in termini ponderali in pazienti comunque a rischio di ulteriore incremento di peso proprio per il persistente utilizzo di secretagoghi. Anche nella nostra esperienza la perdita del peso è risultata dose-dipendente e non è stata determinata solamente dall’insorgenza di nausea, frequente effetto inde- siderato di questa terapia, come indicato in letteratura⁽⁹⁾. Un dato da sottolineare è la persistenza dell’efficacia di Exe nel tempo, sia per i pazienti del Gruppo S sia del Gruppo Non S.

Ciò vale per i parametri diabetologici (HbA_1c, glicemia a digiuno), ma anche per gli aspetti antropometrici (progressiva riduzione del peso corporeo e del BMI). Non si evidenzia, cioè, alcun effetto di failure, cioè di inefficace azione del far- maco con il perdurare del trattamento. È però necessario prolungare ulteriormente l’osservazione per avere conferma di questo aspetto di durability. Da rimarcare, inoltre, che gli effetti benefici della terapia sulla riduzione del peso corporeo spesso si associano (secondo dati di letteratura) anche a un miglioramento dei valori di pressione arteriosa e del profilo lipidico. Purtroppo, la raccolta “a posteriori” dei parametri non ha permesso un’adeguata rilevazione di questo impor- tante aspetto clinico: evidenziamo, con ciò, il limite di uno studio retrospettivo che ha coinvolto 7 centri diversi. È opportuno inoltre sottolineare un’altra limitazione del presen- te lavoro: sono stati presi in considerazione solo i pazienti in trattamento persistente con Exe, escludendo di fatto dallo studio tutti coloro che avevano iniziato la terapia con Exe, dovendola poi precocemente sospendere (per varie ragioni).

Peraltro, questa è un’osservazione retrospettiva della “realtà

ambulatoriale” di numerosi centri diabetologici lombardi.

Riteniamo possa apportare un contributo alla conoscenza del “mondo reale” nel quale i clinici si trovano a operare quo- tidianamente con soggetti portatori di diabete mellito di tipo 2.

Quanto osservato conferma i dati di efficacia di Exe già presenti in letteratura relativamente al miglioramento glicometabolico e alla riduzione del peso corporeo a medio-lungo termine, senza perdita di efficacia del farmaco nel tempo, evi- denziando che un trattamento pre-esistente con secretagoghi non inficia l’azione della terapia persistente di Exe sulla positiva evoluzione di alcuni dei principali fattori di rischio cardiovascolare sia antropometrici sia biochimici. L’azione di farmaci agonisti del recettore del GLP-1 si pone quindi come valida opportunità terapeutica nei soggetti portatori di DMT2 non adeguatamente controllati da farmaci di “prima linea”.

Conflitto di interessi

Nessuno.

Bibliografia

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