G It Diabetol Metab 2014;34:147-150
A. Franzese, E. Mozzillo, V. Fattorusso
Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali, Università di Napoli Federico II, Napoli
Corrispondenza: prof.ssa Adriana Franzese, Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali, Università di Napoli Federico II, via Pansini 5, 80131 Napoli
e-mail: franzese@unina.it
G It Diabetol Metab 2014;34:147-150 Pervenuto in Redazione il 03-06-2014 Accettato per la pubblicazione il 25-06-2014
Caso clinico
Diabete e celiachia: sintomatici e potenziali; sempre tutto chiaro?
Introduzione
La malattia celiaca (MC) può avere uno spettro di presenta- zione molto variabile, anche in relazione all’età di insorgenza.
Infatti, mentre nel lattante e nel bambino piccolo si manifesta più spesso nella sua forma tipica, con diarrea, distensione ad- dominale e difetto di crescita, nel bambino più grande e nel- l’adolescente prevalgono le manifestazioni atipiche, come mostrato in tabella 1.
L’associazione tra MC e diabete mellito di tipo 1 (T1DM) è ben conosciuta da almeno vent’anni con una prevalenza di MC in pazienti con T1DM di 2-10%(1). Nel bambino diabe- tico, a causa soprattutto dell’alta sorveglianza che viene at- tuata, la MC viene diagnosticata per lo più mediante lo screening(2)e si presenta più spesso in forma atipica o si- lente, o addirittura si può realizzare quella che si definisce celiachia potenziale, dove la mucosa intestinale non è an- cora danneggiata. Infatti, i sintomi gastrointestinali tipici sono
Tabella 1 Nomenclatura dei vari tipi di malattia ce- liaca in relazione ai sintomi e ai test diagnostici.
Sintomatologia Test
Celiachia tipica Gravi sintomi intestinali Anti-tTgasi +, EmA+, mucosa atrofica
Celiachia atipica
Anemia, sideropenia,
bassa statura e Anti-tTgasi +, EmA+, ritardo puberale, mucosa atrofica dolori addominali
Celiachia
Anti-tTgasi +, EmA+, asintomatica No sintomi
mucosa atrofica o silente
Celiachia
Anti-tTgasi +, EmA+, potenziale No sintomi
mucosa non atrofica
o latente
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abbastanza rari; più comunemente, al momento della dia- gnosi, il paziente ha segni e sintomi atipici oppure è com- pletamente asintomatico e solo “a posteriori” si riesce a rintracciare qualche disturbo minore ragionevolmente ricol- legabile alla MC(3). Generalmente la MC è concomitante o segue l’esordio del diabete; meno frequentemente lo pre- cede. Nelle varie casistiche pediatriche, i casi di bambini già diagnosticati per celiachia classica nei primi anni di vita e poi divenuti diabetici negli anni successivi sono pochi: da casi- stiche che ne presentano solo casi aneddotici a casistiche come la nostra del 2002(4)che ne evidenziano una percen- tuale non alta ma comunque consistente (8/56 = 14%). Tutti gli altri casi sono oligo-asintomatici e, volendo considerare sintomi compatibili anche i dolori addominali ricorrenti, non c’è differenza tra la presenza di sintomi nei diabetici celiaci con biopsia positiva e nei diabetici celiaci potenziali (cioè con biopsia negativa). Vi sarebbero solo circa il 15% di “sinto- matici” in entrambe le categorie (dati non pubblicati). Inoltre, la dieta priva di glutine provoca ulteriori limitazioni all’alimen- tazione del bambino diabetico e si discute che abbia anche un indice glicemico sfavorevole.
La storia di Noemi
Noemi nasce a termine da una gravidanza caratterizzata da iperglicemia materna e da parto spontaneo, con peso ade- guato all’età gestazionale. Il padre è di famiglia sarda. Al- l’anamnesi peri- e postnatale nulla da segnalare se non uno scarso accrescimento staturo-ponderale sin dalla nascita as- sociato a uno sviluppo psicomotorio nella norma. Familiarità per T1DM (zie paterne).
All’età di 15 mesi la piccola giungeva alla nostra osservazione, trasferita dal pronto soccorso di un ospedale periferico, per la comparsa di astenia, poliuria, polidipsia, calo ponderale, iper- glicemia e glicosuria. Durante il ricovero presso la nostra strut- tura veniva confermato il sospetto diagnostico di T1DM e veniva instaurata terapia insulinica.
Contestualmente alla diagnosi di T1DM, veniva riscontra- ta positività della sierologia per celiachia (anti-tTgasi IgA 69,1 U/ml; EmA presenti) che veniva riconfermata circa un mese dopo. Veniva, quindi, effettuato prelievo per HLA, risul- tato positivo per DR4 e DQ2, ed esofagogastroduodenosco- pia con prelievo bioptico a livello duodenale che mostrava una mucosa indenne. Veniva, quindi, posta diagnosi di celiachia potenziale (pot-MC) e si decideva di continuare dieta libera e di non eliminare il glutine.
Dopo 5 mesi dalla diagnosi di celiachia potenziale, all’età di 26 mesi, veniva ripetuta sierologia per celiachia che mostrava un incremento del titolo anticorpale (anti-transglutaminasi tes- sutale tTG IgA > 200 U/ml; EmA presenti) in associazione a un arresto della crescita ponderale riscontrato negli ultimi due mesi. Si decideva, pertanto, di ripetere biopsia intestinale che, questa volta, mostrava un quadro di “atrofia sub-totale della mucosa”. Noemi iniziava, quindi, dieta priva di glutine (DSG) con conseguente e persistente negatività dei marker sierologici e risoluzione della sintomatologia.
La storia di Carmine
Carmine è il fratello minore di Noemi; nasce post-termine, a 43 settimane di gestazione, da taglio cesareo d’elezione e gra- vidanza caratterizzata da iperglicemia materna. Peso adeguato all’età gestazionale. A un mese di vita viene posta diagnosi di dermatite atopica, per cui viene introdotto latte idrolisato e viene ritardata l’introduzione del glutine, che veniva quindi as- sunto dal piccolo per la prima volta all’età di 8-9 mesi.
All’età di 24 mesi, per la comparsa di polidipsia e poliuria, e considerata la già nota familiarità per T1DM (sorellina e zie pa- terne), veniva rilevata glicemia con glucometro, che risultava essere pari a 570 mg/dl (31,67 mmol/L). Il piccolo veniva per- tanto inviato alla nostra struttura dove veniva confermato il sospetto diagnostico di T1DM e iniziata terapia insulinica. La sierologia per celiachia era negativa.
All’età di 38 mesi, quindi 14 mesi dopo l’esordio del T1DM, per la comparsa di dolori addominali ricorrenti, veniva rivalu- tata la sierologia per celiachia che risultava positiva (anti-tTgasi IgA > 200 U/ml con EmA presenti). Veniva quindi confermata la presenza di aplotipo HLA compatibile con MC e il piccolo iniziava DSG con conseguente e persistente negatività dei marker sierologici e risoluzione della sintomatologia.
La storia dei due fratellini è riassunta nella flow-chart diagno- stico-terapeutica.
Discussione
Abbiamo presentato 2 casi di MC insorti in età pediatrica e diagnosticati dopo l’insorgenza di T1DM in due fratelli.
Il caso di Carmine descrive una situazione abbastanza tipica:
bambino con esordio di T1DM e, dopo un anno, diagnosi di MC franca con sintomatologia tipica, HLA compatibile e sie- rologia positiva a titolo elevato (> 10 volte il valore normale). In tale situazione, secondo le recenti linee guida ESPGHAN, non è necessario effettuare la biopsia duodenale per poter porre diagnosi di MC, ma il paziente può essere messo direttamente a dieta senza glutine(5). Ancora più tipico sarebbe stato tro- vare la sierologia positiva all’epoca dell’esordio del diabete e senza alcun sintomo.
Il caso di Noemi è, invece, peculiare. La piccola riceve dia- gnosi di T1DM e di pot-MC nella prima infanzia. La pot-MC è una condizione clinica caratterizzata da: presenza in circolo degli anticorpi tipici della MC, HLA compatibile con MC e as- senza di alterazioni della mucosa intestinale alla biopsia (non ipertrofia delle cripte, non subatrofia dei villi, non aumento del- l’infiltrato linfocitario)(6).
Tale condizione risulta essere più frequente tra le popolazioni cosiddette “a rischio”, come i soggetti con altre patologie au- toimmuni, in particolare con T1DM. Secondo Franzese et al.
la prevalenza di tale condizione tra i pazienti diabetici in età pediatrica è del 12,2% (maggiore nel sesso femminile), men- tre la prevalenza di pot-MC nella popolazione di controllo è di 8,4%(2). Inoltre, il rischio di insorgenza di MC è maggiore quando il T1DM esordisce prima dei 4 anni di età(7).Questo dato è in linea con l’ipotesi che esistano fattori genetici e am-
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bientali comuni nell’eziopatogenesi di T1DM e MC nella po- polazione pediatrica(1).
La piccola Noemi riceveva diagnosi di T1DM prima dei 4 anni di età e contestualmente presentava sierologia per celiachia positiva con mucosa duodenale indenne. In accordo con le linee guida ESPGHAN, si decideva di non iniziare DSG e di monitorare la piccola. Tale decisione era supportata dalla let- teratura, anche se non esiste un consenso unanime tra gli esperti su come gestire la pot-MC; non è, infatti, codificato se sia necessario prescrivere la DSG oppure consigliare di continuare ad assumere glutine monitorando periodicamente i marker sierologici della MC. Alcuni autori suggeriscono che la DSG potrebbe essere un beneficio(3); mentre altri, come Volta et al. suggeriscono che i pazienti con pot-MC, soprat- tutto se asintomatici, possono alimentarsi con dieta conte- nente glutine, purché venga effettuato un attento follow-up clinico e sierologico(8). Il disaccordo sulla scelta di trattare o meno la condizione di pot-MC, deriva anche dal fatto che non è ancora ben nota l’evoluzione di tale condizione morbosa, e diversa è l’esperienza dei vari autori. Mentre alcuni affermano che molti pazienti con pot-MC non sviluppano atrofia dei villi(9); altri ipotizzano che la maggior parte dei pazienti sviluppa atro- fia dei villi nei primi 2 o 3 anni dalla diagnosi di pot-MC(2,9,10). Noemi, dopo soli 5 mesi, diveniva sintomatica per MC (dolori addominali), si riscontrava incremento del titolo dei marcatori
sierologici e alla biopsia si riscontrava atrofia dei villi. Si era, quindi, passati da un quadro di pot-MC a un quadro di MC tipica.
Un recente studio prospettico ha dimostrato che i bambini con pot-MC hanno prognosi variabile: su 89 bambini con pot- MC lasciati a dieta libera contenente glutine e seguiti per al- meno 3 anni, 2/3 restavano asintomatici presentando un livello sierico di anti-tTgasi/EmA fluttuante o che addirittura si normalizzava stabilmente. In 1/3 dei casi, invece, si svilup- pava una malattia conclamata anche sul piano istologico(10). In conclusione, la MC è una comorbilità che può affiancare e complicare il management del diabete in età pediatrica. Oltre che i sintomi e il pericolo di malnutrizione, il terapeuta deve te- nere presente le varie possibilità di MC e le diverse età e pro- gnosi. In particolare la pot-MC è una possibilità che rende più complesso il follow-up del piccolo paziente.
Flow-chart diagnostico-terapeutica
Storia di due fratelli con MC insorta in età pediatrica e diagnosticata dopo l’insorgenza di T1DM
Noemi Carmine
Anamnesi
Scarso accrescimento staturo-ponderale sin dalla nascita
Familiarità per T1DM (zie paterne)
All’età di 15 mesi diagnosi di T1DM e positività della sierologia per celiachia
Fratello minore di Noemi
Introduzione del glutine all’età di 8-9 mesi All’età di 24 mesi diagnosi di T1DM Sierologia negativa per MC
A 38 mesi per la presenza di dolori addominali ricorrenti, sierologia per celiachia positiva, dia- gnosi MC
No biopsia
Esame obiettivo
Condizioni cliniche generali buone Peso al 5° ct
P/H 10-25° ct
Condizioni cliniche generali buone Peso al 5-10° ct
P/H 10-25° ct Addome globoso
Follow-up
Dopo 5 mesi arresto della crescita ponderale:
sierologia per celiachia: incremento del titolo anticorpale
Biopsia intestinale: “atrofia sub-totale della mu- cosa”
Iniziava DSG con negativizzazione dei marker sierologici e della sintomatologia
Negativi i marker sierologici e risoluzione della sintomatologia
Controlli clinici ogni 3 mesi e laboratoristici ogni 12 mesi
Terapia Insulina sc e dieta libera contenente glutine Insulina sc e DSG Esami
di laboratorio
anti-tTgasi IgA 69,1 U/ml; EmA presenti HLA-DR4 e DQ2; mucosa duodenale indenne
Anti-tTgasi IgA > 200 U/ml; EmA presenti HLA-DR4 e DQ2
Anamnesi
Esame obiettivo
Follow-up Terapia
Esami di laboratorio
Take home messages
– La diagnosi di pot-MC è improbabile quale diagnosi di durata nella prima infanzia e soprattutto quando i valori di anti-tTgasi sono molto elevati.
– Di fronte a un bambino nella prima infanzia con valori elevati di anti-tTgasi e mucosa duodenale indenne, bi-
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Bibliografia
1. Cerutti F, Bruno G, Chiarelli F, Lorini R, Meschi F, Sacchetti C; Di- abetes study group of the Italian Society of Pediatric Endocrinol- ogy and Diabetology. Younger age at onset and sex predict celiac disease in children and adolescents with type 1 diabetes: an Ital- ian multicenter study. Diabetes Care 2004;27:1294-8.
2. Franzese A, Iafusco D, Spadaro R, Cavaliere O, Prisco F, Auric- chio R et al.; The Study-Group on Diabetes of Italian Society of Pediatric Endocrinology and Diabetology. Potential celiac disease in type 1 diabetes: a multicenter study. Diabetes Res Clin Pract 2011;92:53-6.
3. Holmes GK. Potential and latent coeliac disease. Eur J Gastro - enterol Hepatol 2001;13:1057-60.
4. Paparo F, Petrone E, Tosco A, Maglio M, Borrelli M, Salvati VM et al. Clinical, HLA, and small bowel immunohistochemical features of children with positive serum antiendomysium antibodies and architecturally normal small intestinal mucosa. Am J Gastroen- terol 2005;100:2294-8.
5. Husby S, Koletzko S, Korponay-Szabo IR, Mearin ML, Phillips A, Shamir R et al.; for the ESPGHAN Working Group on Coeliac Dis- ease Diagnosis, on behalf of the ESPGHAN Gastroenterology Committee. European Society for Pediatric Gastroenterology, He- patology, and Nutrition guidelines for the diagnosis of coeliac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012;54:136-60.
6. Kurppa K, Ashorn M, Iltanen S, Koskinen LL, Saavalainen P, Koskinen O et al. Celiac disease without villous atrophy in chil- dren: a prospective study. J Pediatr 2010:157:373-80.
7. Sud S, Marcon M, Assor E, Daneman D, Mahmud FH. Quality of life in children with diabetes and celiac disease: minimal impact of the “double diagnosis”. Pediatr Diabetes 2012;13:163-9.
8. Volta U, Tovoli F, Caio G. Clinical and immunological features of celiac disease in patients with type 1 diabetes mellitus. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2011;5:479-87.
9. Camarca ME, Mozzillo E, Nugnes E, Zito E, Falco MT, Fattorusso V et al. Celiac disease in type 1 diabetes mellitus. Ital J Pediatr 2012;38:10.
10. Tosco A, Salvati VM, Auricchio R, Maglio MA, Borrelli M, Coruzzo A et al. Natural history of potential celiac disease in children. Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9:320-5.
sogna valutare se iniziare comunque una dieta senza glutine.
– Anche la pesante familiarità polimmune e l’origine sarda della famiglia depongono per una forte predisposizione alle immunopatie multiple e indirizzano a un’accurata attenzione nel follow-up dei pazienti.
– Nel caso del fratellino la diagnosi di MC è evidente e si può fare a meno della biopsia intestinale.
