(Versione 1. 4/4/2020) IRCCS G. Gaslini (Genova)

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1 PROPOSTE PER LA GESTIONE ASSISTENZIALE DEI PAZIENTI COVID19 IN ETA’ PERINATALE, PEDIATRICA E ADOLESCENZIALE

(Versione 1. 4/4/2020) IRCCS G. Gaslini (Genova)

La letteratura scientifica non fornisce al momento indicazioni chiare sulle terapie somministrabili ai pazienti affetti da COVID-19, sia nella fase di degenza sia nella fase di dimissione o di isolamento domiciliare

(pazienti positivi al tampone o altamente sospetti). Attualmente vengono utilizzati farmaci resi disponibili per COVID-19 al di fuori delle indicazioni terapeutiche, utilizzabili empiricamente con schemi e protocolli terapeutici suggeriti da società scientifiche, enti regolatori, che però spesso non sono sovrapponibili.

Questo documento si pone l’obiettivo di fornire le indicazioni per il trattamento dei pazienti pediatrici e adolescenti affetti da COVID19 sulla base delle evidenze che si stanno raccogliendo nel corso delle ultime settimane di pandemia nei pazienti adulti. L’insorgenza della polmonite interstiziale è rara nei pazienti pediatrici (Xia et al.), con insorgenza apparentemente eccezionale di quadri di ARDS grave.

Quadro generale

L’infezione da COVID-19 determina un quadro clinico molto variabile, con un decorso benigno nell’80 % dei pazienti affetti in età adulta. Tuttavia, una complicanza grave e spesso letale è rappresentata dallo sviluppo della sindrome di insufficienza respiratoria nei vari gradi definiti di ARDS.

Nota importante:

Questo documento è stato redatto alla luce dell’estrema urgenza imposta dallo sviluppo della epidemia in Italia. Le evidenza sono quelle possibili evidenziabili dai dati disponibili in letteratura, dalle linee guide internazionali e dalla esperienza clinica maturata nelle prime settimane di contagio nei pazienti adulti e, in generale, sul trattamento maturato negli anni nei nostro Istituto sulle condizione da rilascio citochinico sistemico e tissutale. Ulteriori aggiornamenti/modifiche saranno resi disponibili sulla base delle evidenze che saranno raccolte nelle prossime settimane

Indice

1) Definizione di ARDS pag 2

2) Approccio terapeutico ai pazienti con polmonite/ARDS da COVID-19 pag 4

a) razionale per l’uso della terapia anti-infiammatoria pag 4

b) trattamento anti-virale pag 5

c) prevenzione complicanze trombo-emboliche pag 6

d) Assistenza respiratoria pag 6

3) Proposta operativa per trattamento polmonite/ARDS da COVID-19 pag 7

4) Tabelle pag 10

5) Referenze pag 13

6) Autori pag 16

(2)

2 Definizione di ARDS

L’ARDS (Acute Respiratory Distress Syndrome) viene definita nel paziente adulto in base alla “Berlin definition” (Tab. 1)

¹

.

Tab. 1: “The Berlin definition of ARDS”.

Definizioni più specifiche sono state elaborate per il paziente pediatrico (Pediatric Acute Lung Injury Consensus Conference), introducendo il concetto di pediatric ARDS (PARDS)

²

. Non sono indicati limiti di età per l’applicazione delle definizioni, tuttavia sono escluse le cause di insufficienza respiratoria ad origine neonatale (distress respiratorio del neonato prematuro, sindrome da inalazione di meconio, polmonite o sepsi perinatale, ernia diaframmatica congenita, etc.). Per quanto riguarda il paziente adolescente o giovane adulto, le definizioni PALICC possono essere utilizzate, a meno che non esistano controindicazioni sostenute da un razionale fisiopatologico o relativo alla fattibilità di uno specifico studio clinico. Si suggerisce quindi di utilizzare le definizioni PALICC in ambiente pediatrico, in modo da poter avere dati confrontabili tra centri differenti. Nella classificazione PALICC, la stratificazione in classi di gravità utilizza parametri maggiormente diffusi in ambito pediatrico, come l’Oxygenation Index (OI) o l’Oxygen Saturation Index (OSI), che tengono conto anche dell’entità del supporto ventilatorio meccanico applicato. Inoltre, vengono introdotti parametri derivabili dalla pulsossimetria (OSI, rapporto saturazione d’ossigeno/FiO2 o S/F ratio) che possono essere calcolati indipendentemente dalla presenza di un catetere arterioso in sede.

Infatti, contrariamente al rapporto PaO

2

/FiO

2

ed all’OI, non richiedono un prelievo arterioso per la determinazione della PaO

2

. Spesso, nei bambini, durante le fasi iniziali dell’assistenza respiratoria, non vengono posizionati accessi arteriosi.

Tab. 2

(3)

3 L’evoluzione temporale delle manifestazioni cliniche è descritta in figura 1, con i corrispettivi quadri radiologici

³

.

Tab. 3

(4)

4 APPROCCIO TERAPEUTICO A PAZIENTI CON POLMONITE/ARDS DA COVID-19

Al momento le basi per il trattamento dell’infezione da COVID si sono sviluppate su 4 diverse strategie 1) trattamento immunosoppressivo/immunomodulante

2) trattamento anti-virale

3) prevenzione complicanze trombo-emboliche 4) assistenza respiratoria

1) Razionale per l’Uso della terapia anti-infiammatoria/immunomodulante nei pazienti COVID-19 Dai dati disponibili in letteratura si evidenzia in modo chiaro la correlazione tra la persistenza

dell’elevazione degli indici di flogosi e la progressione del danno polmonare con esito fatale nei pazienti con COVID-19 (Zhou et al).

(5)

5 I grafici dimostrano che l’esordio del grave quadro infiammatorio (febbre elevata e deciso incremento indici di flogosi) che porta a polmonite e insufficienza respiratoria avviene dopo la prima settimana dall’esordio dei sintomi. La presenza di chiari segni di attivazione macrofagica a livello sistemico e polmonare appare assolutamente compatibile con un quadro di intensa attivazione infiammatoria con cytokine release che ricordano in molti casi una sindrome di attivazione macrofagica a prevalente localizzazione polmonare (Metha et al.)

Nel corso delle ultime settimane è apparso evidente come un approccio anti-infiammatorio precoce nei pazienti che sviluppano il quadro di polmonite interstiziale si stia rilevando cruciale al fine di prevenire il danno polmonare che porta ad insufficienza respiratoria e necessità di ventilazione assistita.

- Idrossiclorochina

Recenti studi hanno evidenziato il ruolo della clorochina e dell’idrossiclorochina nella modulazione della risposta infiammatoria polmonare, nonché della clearance virale. L’FDA ha recentemente autorizzato il loro utilizzo nell’infezione da COVID-19.

- Cortisonici

L’uso dello steroide è stato sconsigliato nelle prime settimane di epidemia in Italia. Tuttavia tali indicazioni non sembrano supportate da evidenze convincenti. Al contrario: le linee diffuse delle Autorità Cinesi sulla gestione dei pazienti COVID-19 lo raccomandano nei pazienti che sviluppano una forte componente infiammatoria (“Handbook of COVID-19 and treatment”). Un recente studio retrospettivo sui pazienti COVID-19 ha evidenziato il ruolo protettivo dell’uso dello steroide nei pazienti che hanno sviluppato ARDS (Wu C et al, JAMA). Un altro studio cinese ha evidenziato il suo favorevole utilizzo anche nella fase precoce della malattia (Wang et al).

Questo comitato sostiene l’indicazione all’utilizzo precoce dello steroide nei pazienti che presentano la polmonite severa da COVID-19.

- Farmaci biologici anti-citochine

Alcune esperienze preliminari in Cina hanno evidenziato l’effetto dell’inibizione di IL-6 (Tocilizumab) nella ARDS da COVID-19 (Xu et al.). Tale risposta sembra essere confermata su casi anedottici e casistiche trattate con farmaco ad uso compassionevole in queste settimane in Italia. Oltre al Tocilizumab, per cui sono state avviate in Italia 2 sperimentazioni cliniche, in queste settimane si sono praticate altre strategie terapeutiche con farmaci analoghi, come gli inibitori di interleuchina IL-1 e interferone gamma. Anche per queste molecole sono appena state avviate delle sperimentazioni approvate da AIFA.

Alla luce dell’esperienza maturata in questi anni nel trattamento delle malattie da attivazione macrofagica questo comitato sostiene l’indicazione primaria agli inibitori di IL-1 nei soggetti in età pediatrica con forme precoci di ARDS.

2) Trattamento anti-virale

Al momento attuale nessuno dei trattamenti con farmaci specificamente antivirali la combinazione

lopinavir/ritonavir non si è dimostrata efficace su larga scala (e potrebbe anche avere interazioni importanti con altri trattamenti), mentre remdesivir e favipravir non sono al momento studiati a sufficienza in modo tale da poterne stabilire l'efficacia. Inoltre non si conosce una dose pediatrica per questi composti.

Per quanto riguarda l'uso di azitromicina, la sua combinazione con idrossiclorochina può aumentare il rischio di allungamento dell'intervallo QTc e quindi causare gravia ritmie potenzialmente mortali

Alla luce di questi dati, per il momento non si raccomanda l'utilizzo di farmaci antivirali al di fuori di quanto

raccomandato nel protocollo

(6)

6 3) Prevenzione complicanze trombo-emboliche

La presenza di complicanze a carico del sistema emostatico sono sempre più segnalate nei soggetti affetti sa COVID-19, soprattutto quando la compromissione respiratoria aumenta (1); da un iniziale incremento dei parametri di attivazione la coagulopatia secondaria al processo infiammatorio può arrivare fino ad una Coagulazione Intravascolare Disseminata conclamata (2;3) In aggiunta, sono riportate complicanze trombo emboliche e microtrombosi polmonare (4;5). Ultimamente sono comparsi in letteratura o sui siti web delle società scientifiche che descrivono le alterazioni coagulative secondarie all'infezione da COVID19 e suggeriscono delle strategie di prevenzione e/o gestione (2;4;6-8). Due gruppi cinesi, inoltre, su riviste non

"peer reviewed", ipotizzano una attività antireplicazione virale oltre che anti trombotica per l'eparina (4) e il dipiridamolo, un blando antiaggregante piastrinico(9). Quanto sopra è segnalato nella fascia di età con maggiore espressione della patologia, adulti ed anziani mentre la rarità dei casi con sintomatologia seria o grave in età pediatrica ed adolescenziale (10;11) non consente di trarre alcuna informazione sugli aspetti specifici delle complicanze dell'infezione. Inoltre, i media hanno recentemente riportato rari decessi di adolescenti e neonati quantomeno correlati se non secondari alla infezione da COVID-19 (12-15).

La proposta di protocollo che segue pertanto si basa ed è estrapolato sulla analisi della comunque scarna letteratura che riporta l'evoluzione degli adulti sulla base delle nostre conoscenze della emostasi pediatrica e delle complicanze trombotiche così come della loro gestione in questa fascia di età.

Il bambino presenta una incidenza di complicanze trombotiche molto inferiore rispetto all'adulto, anche in condizioni a rischio quali la chirurgia maggiore o il politrauma (16;17). L'incidenza delle complicanze trombotiche sotto i 18 anni è però maggiore nel neonato e nell'adolescente, sia per le particolarità del sistema emostatico in età neonatale, dove è latente una condizione di relativa trombofilia (18) , che per ragioni costituzionali e ambientali tipiche del la seconda fascia di età (16).

E' pertanto ipotizzabile che il neonato e l'adolescente possano presentare maggiori complicanze trombotiche rispetto alle altre età pediatriche a seguito della infezione da COVID19 con complicanze infiammatorie gravi e conseguente iperattivazione del processo coagulativo come comincia ad emergere dai citati media.

In tutti i casi Verificare sempre la compatibilità tra i farmaci in proposti e con eventuali altre terapie:

https://reference.medscape.com/drug-interactionchecker

4) Assistenza respiratoria

I pochi dati a disposizione indicano una grave insufficienza respiratoria ipossiemica, secondaria a pneumopatia interstiziale che, almeno nelle fasi iniziali, poco si giova di elevate pressioni positive di fine espirazione (PEEP). La compliance polmonare è relativamente elevata.

Devono essere applicate strategie di ventilazione protettiva, titolando la PEEP in base alla risposta emodinamica ed all’eventuale impatto sullo spazio morto rapporto tra end-tidal CO

2

e PaCO

2

(ETCO

2

/PaCO

2

). Quanto più tale rapporto è inferiore a 1, tanto maggiore è lo spazio morto. È possibile che alla grave ipossiemia contribuisca in modo significativo la vasocostrizione ipossica, reversibile con l’utilizzo dell’ossido nitrico inalatorio. La TAC del torace può essere utile nell’identificare pattern di consolidamento polmonare che rientrino in quadri più tipici di ARDS, maggiormente responsivi al reclutamento ed alla pronazione

³

.

(7)

7 PROPOSTA OPERATIVA PER TRATTAMENTO POLMONITE/ARDS DA COVID-19

In tutti i casi Verificare sempre la compatibilità tra i farmaci in proposti e con eventuali altre terapie:

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1) Avvio di idrossiclorochina fino dai primi giorni di malattia, nei pazienti adolescenti o giovani adulti che presentano sintomi severi (febbre alta, intensa spossatezza) fin dai primi giorni di malattia.

2) Approccio anti-infiammatorio precoce nei pazienti che sviluppano un quadro infiammatorio severo con febbre alta e persistente, specie se si associato a dispnea ingravescente con segni iniziali di ARDS.

Si suggerisce un approccio a fasi modulari (vedi anche Tabella 1):

A) Steroide

Avvio di metil-prednisolone come approccio iniziale di routine alla dose di 1 mg / kg per via endovenosa una o due volte al giorno. La dose consigliata è quella di 1 mg/kg/die e.v. (ad es. 40 mg due volte al giorno per giovani adulti), incrementabile fino al 2 mg/kg (80 mg ogni 12 ore per giovani adulti). L’indicazione attuale è di effettuare brevi cicli della durata massima di 7 giorni.

Non esistono al momento indicazioni per dosi superiori. Tuttavia, è possibile sulla base della nostra esperienza, anche possa essere necessario l’utilizzo di boli di metil-prednisolone (500-1000 mg x 3 gg) potrebbero essere ipotizzati in pazienti con chiari segni di sistemici di attivazione macrofagica sistemica, come avviene nella sindrome da attivazione macrofagica virus-indotta (La Rosè et al).

B) Farmaci anti-citochine ad alte dosi (anti-IL-6 o, se non disponibile, anti IL-1)

- Anakinra: 5-10 mg/kg ev in 3 dosi refratte, come da esperienze in letteratura su sepsi e sindrome da attivazione macrofagica (Shakoory B et al.; Eloseily EM et al.).La somministrazione del dosaggio sopra citato potrà essere effettuato per 3 giorni sulla base della risposta clinica (andamento dei parametri infiammatori, funzionalità respiratoria), con successiva graduale riduzione del farmaco fino a normalizzazione degli indici di flogosi.

- Tocilizumab: 8 mg/kg mg (dosaggio massimo 800 mg nei giovani adulti) ev in 1 unica somministrazione ripetibile a giudizio clinico dopo 24-48 ore. Il comitato, alla luce delle esperienza nell’utilizza di questo farmaco in età pediatrica sconsiglia la seconda somministrazione ad alto dosaggio.

C) plasma exchange con filtri anti-citochine.

Nei pazienti non responder o in setting con adeguato monitoraggio potrebbe essere considerato l’uso di plasma exchange con filtri anti-citochine collegati o meno a circuiti di renal replacement therapy (Bottari et al.)

Parametri infiammatori di laboratorio da monitorare: leucociti totali, linfociti, neutrofili, PCR, LDH, ferritina, D-dimero.

3) Avvio profilassi/terapia anticoagulativa

A) Anamnesi trombotica personale e familiare

(8)

8 Sarà opportuno un approfondimento anamnestico che indagherà in merito alla presenza di familiarità per eventi trombotici venosi in età < 45 aa o assunzione di terapie antitrombotiche per cause non anatomiche (cardiopatie) o funzionali (fibrillazione atriale) nei genitori e fratelli oltre che nel probando.

B) Ricerca trombofilie ereditarie

La letteratura non parla del ruolo delle trombofilie ereditarie nell'ambito delle complicanze trombotiche da COVID19. L'esperienza però ci insegna che in occasione di condizioni infettive/infiammatorie anche banali i bambini portatori di omozigosi o doppia eterozigosi per le mutazioni del Fattore V Leiden o della Protrombina G20210A, asintomatici fino al momento dell'infezione, possono sviluppare gravissime complicanze trombo emboliche venose. La presenza di tali mutazioni quindi andrà cercata in tutti i pazienti che richiedono ospedalizzazione per complicanze respiratoria da COVID 19 (ARDS moderata o grave)

C) Vitamina K

A tutti i pazienti con problemi respiratori, soprattutto se neonati, andrà garantito un adeguato apporto di vitamina K , perché non si verifichino carenze di Proteina C e S per tale ragione ( 0,5 mg/kg/settimana e.v.) D) Monitoraggio di laboratorio

I pazienti con ARDS moderata o grave di qualunque grado dovranno essere monitorati quotidianamente per screening coagulativo (PT e PTT), dosaggio di fibrinogeno, Antitrombina, Proteina C e Proteina S.

E) Profilassi antitrombotica generale:

evitare accessi venosi in vena femorale

F) Profilassi antitrombotica meccanica (calze elastiche)

NON si ritiene di attuarla preferendo la profilassi antitrombotica farmacologica.

G) Profilassi antitrombotica farmacologica (Vedi Tabella 2) H) Selezioni dei pazienti (vedi Tabella 3)

Poiché la letteratura non consente di individuare dei parametri coagulativi critici sui quali basare l'indicazione e l'intensità del trattamento anticoagulante, l'avvio della profilassi o terapia anticoagulante sarà modulato in base al quadro clinico respiratorio, all'età e alla presenza di fattori di rischio accessori.

I) Indicazioni alla profilassi antitrombotica in Adolescenti e giovani adulti:

Applicando il "Padua prediction score" (28) accettato a livello internazionale, considerando gli adolescenti simili agli adulti, si ravvisa indicazione alla tromboprofilassi già in presenza di ipomobilizzazione e infezione acuta. L'insufficienza respiratoria è un ulteriore motivo di profilassi. Per le peculiarità della patologia COVID19 si ritiene di preferire la tromboprofilassi farmacologica a quella meccanica.

L) Trattamenti aggiuntivi

In caso di diminuzione della proteina C confermato in pazienti con quadro di ARDS moderata o grave si prevede la somministrazione di concentrato di proteina C plasmaderivata (Ceprotin) 100 U/kg e poi 50 U/kg ogni 8 h. Le dosi successive andranno discusse con il consulente UOSD Emostasi e Trombosi

4) Assistenza respiratoria

A) Assistenza respiratoria non invasiva

L’utilizzo di nasocannule ad alto flusso (HFNC) è generalmente sconsigliato per il rischio di aerosolizzazione delle secrezioni e contaminazione ambientale con il virus. Si tratta, tuttavia, di una modalità di supporto generalmente molto ben tollerata dai bambini, in grado di erogare miscele aria/ossigeno titolabili ed umidificate. Le HFNC sono indicate se il paziente è isolabile, se mantiene una SatO

2

< 92% in aria ed è tachipnoico in base ai valori normali di frequenza respiratoria per l’età.

I flussi (L/min) vengono così impostati:

- 3-4 Kg: 5

(9)

9 - 4-7 Kg: 6 - 8-10 Kg: 7-8 - 11-14 Kg: 9-10 - 15-20 Kg: 10-15 - 21-25 Kg: 15-20 - > 30 Kg > 25

La FiO

2

viene impostata inizialmente a 0.4 ed incrementata sino a 0.6 se necessario. I target terapeutici sono:

- Miglioramento della dinamica respiratoria;

- Frequenza respiratoria prossima ai valori normali per età;

- SatO

2

> 94-97%

- PaCO

2

< 55 mmHg, pH > 7.25

Se le HFNC sono inefficaci, si passa a casco CPAP con i seguenti parametri:

- CPAP incrementabile da 7.5 a 12 cmH

2

O - FiO

2

incrementabile da 0.4 a 0.6

Se i target terapeutici sopra descritti non vengono raggiunti, si passa a ventilazione meccanica invasiva

²

. B) Ventilazione Meccanica Invasiva

Parametri di ventilazione protettiva:

- PEEP 7.5-15 cmH

2

O, titolata in base all’ossigenazione, al rapporto ETCO

2

/PaCO

2

, alla saturazione venosa di ossigeno (SvO

2

) ed alla pressione di plateau (ventilazione volumetrica);

- Volume Tidal 5-8 mL/Kg, valori fisiologici possono essere tollerati;

- Ventilazione volumetrica: pressione di plateau 28 cmH

2

O (tollerabile sino a 32), diriving pressure 12-14 cmH

2

O;

- Ventilazione pressiometrica: pressione sopra PEEP 10-18 cmH

2

O;

- Frequenza respiratoria regolata in base ai valori normali per l’età.

Se OSI > 12, pH < 7.25, PaCO

2

> 55-60, considerare ventilazione oscillatoria ad alta frequenza, ossido nitrico inalatorio ed ECMO

²

.

(10)

10 Tabella 1. Proposta per il trattamento anti-infiammatorio pazienti con malattia COVID-19 (Versione 1. 02/4/20)

Criteri per decisione terapeutica in COVID-19 +

Parametri laboratoristici utili per identificare l’iperinfiammazione

Trattamento proposto Forme Lievi

• Febbre isolata e/o altri sintomi caratteristici senza febbre

• In assenza di disturbi respiratori o fabbisogno di O2 Tp

• Assenza di polmonite

Giovani adulti: Idrossiclorochina 400 mg q12 il 1° giorno, quindi 200 mg q12 per 7-10 giorni totali

Bambini/adolescenti: 4-6 mg/kg per 7- 10 giorni

Comparsa o persistenza di febbre elevata dopo 5-7 giorni dall’esordio, tosse insistente e almeno uno di questi segni:

• FR > 30 atti min

• SO2 in AA < 92%

• PaO2/FiO2< 300

• Estesi Infiltrati polmonari

Nessun sospetto clinico di sovrainfezione batterica

(improbabile nella prima settimana e in chi non è ospdalizzato o con comorbidità)

• Linfopenia

• PCR > 10 mg/dL

• Aumento LDH 2x valori normali

• Aumento d-dimero > 2 VN

• Aumento ferritina > 2 VN

• Ospedalizzazione se non c’è possibilità di recall telefonico o altro monitoraggio (pz a rischio di rapido deterioramento)

• Idrossiclorochina (come sopra)

• Metilpredisolone

Giovani adulti : 40 mg x 2 da incrementare a 80 mg x 2, se non risposta clinica entro 48 ore

Bambini: 1 mg/kg/die , da

incrementare a 2 mg/kg/die se non risposta clinica entro 48 ore

• Profilassi anticoagulativa (Vedi Tab 2 e 3)

Incremento fabbisogno ossigeno

Persitenza di elevazione parametri

infiammatori o insufficiente riduzione

• Anakinra

Dose d’attacco.

Giovane adulto: 100 mg e.v. tre volte al giorno per 3 giorni

Paziente pediatrico 5-10 mg/kg e.v.

(max 300 mg) per 3 gg

Modulare il farmaco con dosi a scalare sulla base dell’andamento clinico fino a normalizzazione degli indici di flogosi e/o miglioramento della funzione respiratoria

• Tocilizumab 8 mg/kg mg (dosaggio massimo 800 mg) ev in 1 unica somministrazione

Ulteriore peggioramento Persitenza di elevazione parametri

infiammatori o insufficiente riduzione filtri per citochine

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(11)

11 Tabella 2 Farmaci utilizzabili per profilassi e terapia anticoagulante

Neonato > 28 gg Monitoraggio

Eparina sodica

Profilassi 15U/kg/h 10U/Kg/h antiFXa

0,1-0,3 UI/ml

Terapia Bolo 100 U/Kg 28U/Kg/ora

Bolo 75 U/Kg 20/U/Kg/h

antiFXa 0,3-0,7 UI/ml

Enoxaparina

¹

Profilassi 150U/Kg/die s.c 100U/Kg/die s.c antiFXa

²

0,2-0,4 UI/ml

Terapia 150 U/kg/12h s.c. 100 U/kg/12h s.c. antiFXa

²

0,5-1.0 UI/ml

Fondaparinux

³

Terapia Da un anno di età 0,1 mg/kg/24 h s.c. Nessun monitoraggio

Bivalirudina

⁴

Terapia 0,125 mg/kg/bolo

0,125 mg/kg/h

aPTT doppio del basale

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1 In caso di problemi di compliance la stessa dose prevista sottocute può essere somministrata e.v. in 30'(23)

2 da misurare su campione raccolto a 4h dalla somministrazione

3 Solo da 1aa (24) – privo di antidoto

4 in caso di inefficacia dell' eparina o sospetta piastrinopenia da eparina - priva di antidoto - emivita 25' (25-27)

(12)

12 Tabella 3. Selezioni dei pazienti per profilassi/terapia anticoagulante

ETA' FATTORI DI RISCHIO ARDS Profilassi Terapia

≤ 28gg

⁵

Nessuno Moderata !

Grave !

Trombofilia familiare (anamnesi) o di laboratorio

Moderata !

Grave !

29gg-12aa

⁶

Nessuno Moderata

Grave !

Trombofilia familiare (anamnesi) o di laboratorio

Moderata !

Grave !

>12aa

Nessuno Moderata !

Grave !

Trombofilia familiare (anamnesi) o di laboratorio

Moderata !

Grave !

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5 in caso di nato pretermine considerare fino a due mesi

6 in caso di nato pretermine considerare dall'inizio del terzo mese di vita

(13)

13 Referenze generali e per terapie anti-infiammatoria

1. Ahn M, Anderson DE, Zhang Q, et al. Dampened NLRP3-mediated inflammation in bats and implications for a special viral reservoir host. Nat Microbiol 2019;4(5):789-99. doi: 10.1038/s41564-019-0371-3

2. Bottari et al. Extracorporeal blood purification techniques in children with hyper-inflammatory syndromes: a clinical overview 2019 vol. 85 (5) pp. 1265-12

3. Eloseily EM, Weiser P, Crayne CB et al. Benefit of Anakinra in Treating Pediatric Secondary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Arthritis Rheumatol. 2020 Feb;72(2):326-334.

4. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020;395(10223):497-506. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5

5. La Rosée P1, Horne A2, Hines M3 et al. Blood. Recommendations for the management of hemophagocytic lymphohistiocytosis in adults. 2019 Jun 6;133(23):2465-2477.

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8. Ren R, Wu S, Cai J, et al. The H7N9 influenza A virus infection results in lethal inflammation in the mammalian host via the NLRP3-caspase-1 inflammasome. Sci Rep 2017;7(1):7625. doi: 10.1038/s41598- 017-07384-5

9. Smith T, Bushek J; Prosser T. COVID-19 Drug Therapy – Potential Options.

https://www.elsevier.com/__data/assets/pdf_file/0007/988648/COVID-19-Drug-Therapy_Mar-2020.pdf 10. Shakoory B, Carcillo JA, Chatham WW et al. Interleukin-1 Receptor Blockade Is Associated With Reduced mortality in Sepsis Patients With Features of Macrophage Activation Syndrome: Reanalysis of a Prior Phase III Trial. Crit Care Med. 2016 Feb;44(2):275-8.

11. Wang Y. et al. Early, low-dose and short-term application of corticosteroid treatment in patients with severe COVID-19 pneumonia: single-center experience from Wuhan, China MedRxiv March 13

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https://doi.org/10.1101/2020.03.06.20032342

12. Wu C, Chen X, Cai Y et al Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med. 2020 Mar 13:e200994. doi: 10.1001/jamainternmed.2020.0994

13. Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72314 Cases From the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA 2020 doi: 10.1001/jama.2020.2648

14. Xia W, Shao J, Guo Y, Peng X, Li Z, Hu D. Clinical and CT features in pediatric patients with COVID-19 infection: Different points from adults. Pediatr Pulmonol. 2020 Mar 5. doi: 10.1002/ppul.24718.

15. Xu X, Han M, LI T, et al. Effect treatment of severe COVID-19 patients with tocilizumab.

ChinaXiv.20200300026.v

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