Immunoterapia e nuovi farmaci a bersaglio molecolare nei tumori uroteliali

Immunoterapia e nuovi farmaci a bersaglio molecolare nei tumori uroteliali

Maria Concetta Cursano

Scuola di Specializzazione in Oncologia medica Università di Roma Campus Biomedico

Immunoterapia e nuovi farmaci a bersaglio molecolare nei tumori uroteliali

 Terapia neoadiuvante nei tumori uroteliali

 Terapia adiuvante nei tumori uroteliali

 Terapia di prima linea nei tumori uroteliali - Paziente Cisplatino fit

- Paziente Cisplatino unfit

 Terapia di mantenimento?

 Terapia di seconda e terza linea nei tumori uroteliali

Terapia neoadiuvante nei tumori uroteliali della vescica: cosa sappiamo?

 When?

cT2-4 cN0 Fit per Cisplatino

 Which?

• dd M-VAC

• Gemcitabina-cisplatino (meno tossico!)

 Why?

• riduzione del 14% del rischio di morte (HR)0.86, p= 0.003)

• Vantaggio in sopravvivenza del 5% a 5 anni (OS a 5 anni dal 45% al 50%)

• Tasso di risposte complete 28,6%

• Efficacia anche negli istotipi rari (sarcomatoide, adenok, micropapillare, neuroendocrino)

Nei pazienti unfit per cisplatino, CARBOPLATINO NON È UNO STANDARD

Advanced Bladder Cancer Meta analysis Collaboration, Eur Urology, 2005; Vetterlein MV et al., Cancer, 2017

Terapia neoadiuvante nei tumori uroteliali della vescica: quali novità?

Studio ABACUS (studio di fase II)

 Pazienti con ca uroteliale della vescica cT2-T4aN0M0 Unfit per Cisplatino, con malattia residua dopo TURB

 Trattamento:

Atezolizumab 1200 mg q21 per 2 cicli, Successiva chirurgia a 4-8 settimane dal 1° ciclo di atezolizumab

 Coprimary endpoints:

• pCR: 29% di tutti i pazienti arruolati, fino al 40% nei pazienti PD-L1 positivi

• Incremento conta CD8+: incrementata espressione di PD-L1 e CD8 dopo trattamento con atezolizumab

Powles T, et al. ASCO 2018. Abstract 4506

Studio PURE 01 (studio di fase II)

 Pazienti con ca uroteliale della vescica < cT3b, indipendentemente da eleggibilità per cisplatino, con residuo dopo TURB

 Trattamento:

• Pembrolizumab 200 mg q21 per 3 cicli

• Successiva ristadiazione con TC, PET/TC e RM multiparametrica della vescica

• Se downstaging cistestomia

Nei non responding: ddMVAC x 4 cicli e successiva cistectomia

 Primary endpoint:

pCR 42% di tutti i pazienti

Risposta All patients N=50

PD-L1 CPS ≥ 10%, n=35

PD-L1 CPS < 10%

n=15

pCR 21 (42%) 19 (54,3%) 2 (13,3%)

Pathologic

downstaging pT<2

27 (54%) 23 (65,7%) 4 (26,7%)

Treatment failure Pt2-4 N0

Any T N+

Additional MVAC RECIST v 1.1 PD

8 (15.8%) 10 (20%) 5 (10%) 0

Necchi A. et al. J Clin oncol, 2018

Terapia neoadiuvante nei tumori uroteliali della vescica: quali novità?

Nel 2019

70 pazienti arruolati:

pRC 38.6%

downstaging pT<2 62.8%

Immunoterapia e nuovi farmaci a bersaglio molecolare nei tumori uroteliali

 Terapia neoadiuvante nei tumori uroteliali

 Terapia adiuvante nei tumori uroteliali

 Terapia di prima linea nei tumori uroteliali - Paziente Cisplatino fit

- Paziente Cisplatino unfit

 Terapia di mantenimento?

 Terapia di seconda e terza linea nei tumori uroteliali

Terapia adiuvante nei tumori uroteliali della vescica: cosa sappiamo?

 When?

Pazienti non sottoposti a chemioterapia neoadiuvante

 Who?

Pazienti con tumori delle basse e alte vie urinarie, pT3-4 pN0 o qualsiasi pT pN+, Fit per Cisplatino

 Why?

DFS: 36% di riduzione del rischio di ricaduta OS: 21% di riduzione del rischio di morte

Kim HS et al, Oncotarget, 2017;

Seisen T et al, J Clin Oncol, 2017

 Non c’è un elevato livello di evidenza a supporto della terapia adiuvante (studi randomizzati incompleti o sottodimensionati)

 Preferibile sempre trattamento neoadiuvante, quando possibile

Terapia adiuvante nei tumori uroteliali della vescica: quali novità?

Presented By Sternberg CN at 2018 ESMO Annual Meeting

 Ruolo dell’ immunoterapia in adiuvante?

Immunoterapia e nuovi farmaci a bersaglio molecolare nei tumori uroteliali

 Terapia neoadiuvante nei tumori uroteliali

 Terapia adiuvante nei tumori uroteliali

 Terapia di prima linea nei tumori uroteliali - Paziente Cisplatino fit

- Paziente Cisplatino unfit

 Terapia di mantenimento?

 Terapia di seconda e terza linea nei tumori uroteliali

Von der Maase H et al, J Clin Oncol 2000

Fit per Cisplatino

Terapia di prima linea nei tumori uroteliali della vescica Pazienti Cisplatino fit: quali novità?

Presented By Jonathan Rosenberg at 2019 ASCO Annual Meeting

CALGB 90601 (Alliance): Randomized, double blind, placebo-controlled phase

III trial comparing gemcitabine and cisplatin with bevacizumab or placebo in

patients with metastatic urothelial carcinoma

Terapia di prima linea nei tumori uroteliali della vescica Pazienti Cisplatino fit: quali novità?

CALGB 90601: Risultati

Aggiungere bevacizumab al trattamento con Cisplatino-gemcitabina:

• Nessun beneficio in Overall survival

• Beneficio in Progression free survival, ma clinicalmente non significativo (Δ 1,1 mese)

Attualmente la doppietta a base di cisplatino rimane lo standard di trattamento

Rosenberg J at 2019 ASCO Annual Meeting

OS PFS

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 Terapia neoadiuvante nei tumori uroteliali

 Terapia adiuvante nei tumori uroteliali

 Terapia di prima linea nei tumori uroteliali - Paziente Cisplatino fit

- Paziente Cisplatino unfit

 Terapia di mantenimento?

 Terapia di seconda e terza linea nei tumori uroteliali

Terapia di prima linea nei tumori uroteliali della vescica Pazienti Cisplatino unfit: cosa sappiamo?

Circa il 50% di pazienti non sono fit per cisplatino:

EORTC Criteria: ECOG PS= 2 e/o GFR < 60 ml/min

 Carboplatino - gemcitabina rappresenta lo standard di trattamento:

ORR 45%; mOS 10 mesi; mPFS 7.5 mesi; 1-yr OS 42%

 Gemcitabina - taxano è una valida alternativa al carboplatino – gemcitabina

ORR 53% ; mOS 13.2 mesi; mPFS 6.8 mesi; 1-yr OS 60%

Necchi A et al, Clin Genitourinary Cancer, 2016

Gemcitabine-Carboplatin vs Gemcitabin-Oxaliplatin in Cisplatin- unfit Advanced Urothelial Cancer: Randomized Phase II study

 GemOx e GCb efficacia comparabile

 GCb non sembra attivo nei pazienti con CrCl < 30 ml/min, mentre GemOx sembra preservare la sua attività (N.B. numerosità campionaria limitata!)

Endpoints GCb (n=39)

GemOx (n=40) ORR (95% CI) 49% (33-64) 55% (40-70) mPFS, mo 5.5 (4.8-6.2) 4.4 (2.7-6.1) mOS, mo 9.1 (5.2-13) 11.0(6.9-15)

Lee JL at Genitourinary Cancers Symposium 2019; Abstract 355

Terapia di prima linea nei tumori uroteliali della vescica Pazienti Cisplatino unfit: quali novità?

Studi di prima linea con Immuno-Checkpoint Inhibitors nei pazienti Cisplatino unfit

Atezolizumab¹ (Imvigor 210 Cohort 1)

Pembrolizumab^2,3 KEYNOTE -052

Phase Phase II Phase II

N°Patients 119 370

Dose 1200 mg q21 200 mg q21

ORR (Primary endpoint)

23% (9%RC) PD-L1 IC 1/2: 21%

PD-L1 IC 2/3: 28%

29% (8%) PD-L1 CPS<10: 20%

PD-L1CPS ≥ 10: 45%

Duration of

response 70% a 17.2 mesi 82% a ≥ 6 mesi

Median OS 15.9 mesi 11.5 mesi

Median PFS 2.7 mesi 2.0 mesi

Adverse Events G3-4 16% 19%

1.BalarAV et al. Lancet 2017; 389:67–76; 2.O’Donnell, ASCO 2017.

Abstract No. 4502. 3. VukyJ ASCO 2018 Abstract 4524.

Terapia di prima linea nei tumori uroteliali della vescica Pazienti Cisplatino unfit: quali novità?

Asco 2019: Presentati i risultati del follow up ≥ 2 anni del KEYNOTE-052

Overall CPS <10 CPS≥10

ORR 28.6% 20.3% 47.3%

DoR 30.1 mo 18.2 mo Not reached

Profilo di safety simile a quanto descritto per altri tumori

O’Donnel PH ASCO 2019 Abstract 4546 47%

24%

19 Luglio 2018

Warning dell’FDA sulla base dei risultati dell’ analisi ad interim degli studi di fase 3 Keynote 361 Imvigor 130: Non arruolare più casi PD-L1 negativi per effetti

detrimentali

Atezolizumab e Pembrolizumab approvati da EMA ed FDA per i pazienti cisplatino unfit con:

 PD-L1≥5% PER ATEZOLIZUMAB (mediante Ventana SP142 Assay; determinazione dell’ espressione di PD-L1 sull’infiltrato infiammatorio)

 CPS ≥ 10 PER PEMBROLIZUMAB (mediante Dako PD-L1 IHC 22C3 assay; determinazione dell’

espressione del PD-L1 sulle cellule tumorali e sull’ infiltrato infiammatorio)

Atezolizumab e Pembrolizumab approvati da EMA ed FDA ineleggibili a chemioterapia a base di platino indipendentemente dal PD-L1

Terapia di prima linea nei tumori uroteliali della vescica Pazienti Cisplatino unfit: quali novità?

O’Donnel PH ASCO 2019 Abstract 4546

Terapia di prima linea nei tumori uroteliali della vescica Pazienti Cisplatino fit e unfit: what’s the next?

Studi di fase III con anti PD-1/Anti PD-L1 ongoing nei tumori uroteliali

C.N. Stenberg at ESMO 2018

Immunoterapia e nuovi farmaci a bersaglio molecolare nei tumori uroteliali

 Terapia neoadiuvante nei tumori uroteliali

 Terapia adiuvante nei tumori uroteliali

 Terapia di prima linea nei tumori uroteliali - Paziente Cisplatino fit

- Paziente Cisplatino unfit

 Terapia di mantenimento?

 Terapia di seconda e terza linea nei tumori uroteliali

Terapia di prima linea nei tumori uroteliali della vescica Pazienti Cisplatino fit e unfit: terapia di mantenimento?

mUC, con SD dopo

≤ 8 cicli di

platinum-based CT

Pembrolizumab

Placebo

mUC, no PD dopo 4-6 cicli di

platinum-based CT

Avelumab + BSC

BSC

HCRN GU14-182: multicenter, randomized, double-blind phase II study¹

 Primary endpoint: PFS a 6 mesi

JAVELIN Bladder 100: multicenter, randomized, open-label phase III study²

 Primary endpoint: OS

1. ClinicalTrials.gov. NCT02500121. 2. ClinicalTrials.gov. NCT02603432. ]

Mantenimento

Se PD

Presented By Matt Galsky at 2019 ASCO Annual Meeting

Terapia di prima linea nei tumori uroteliali della vescica Pazienti Cisplatino fit e unfit: terapia di mantenimento?

mPFS mesi (95%CI) Placebo 3.2 (2.8-5.5)

Pembrolizumab 5.4 (3.6-9.2)

HR 0.64, p= 0.038

rmPFST a 18 mesi Placebo 5.5 mesi

Pembrolizumab 8.1 mesi

Δ rmPFST = 2.6 mesi P= 0.023

HCRN GU14-182: multicenter, randomized, double-blind phase II study of

maintenance pembrolizumab versus placebo after first line chemotherapy in mUC

Beneficio in PFS per switch-maitenance con pembrolizumab, da confermare con studio di fase 3 attualmente in corso

Immunoterapia e nuovi farmaci a bersaglio molecolare nei tumori uroteliali

 Terapia neoadiuvante nei tumori uroteliali

 Terapia adiuvante nei tumori uroteliali

 Terapia di prima linea nei tumori uroteliali - Paziente Cisplatino fit

- Paziente Cisplatino unfit

 Terapia di mantenimento?

 Terapia di seconda e terza linea nei tumori uroteliali

Terapia di seconda linea nei tumori uroteliali della vescica: cosa sappiamo?

Seconda linea: monoterapia con vinflunina (o taxano)

Raggi D et al. Annals of Oncology, 2016;

LG AIOM, 2018

Terapia di seconda linea nei tumori uroteliali della vescica:

quali novità?

Studi con Immuno-Checkpoint Inhibitors nei pazienti platino-refrattari

Presented By Stenberg CN at 2018 ESMO

Terapia di seconda linea nei tumori uroteliali della vescica:

quali novità?

KEYNOTE-045: Studio di fase 3 di Pembrolizumab in pazienti platino refrattari:

Bellmunt J et al, N Engl J Med 2017; 376: 1015-1026

mOS: 10.3 mesi versus 7.4 mesi

Riduzione del 27% del rischio di morte

Bellmunt J et al, ASCO GU, 2018

Follow up a 2 anni del KEYNOTE-045

Il 60.4% dei pazienti del braccio CT a 24 mo ha ricevuto

Immunoterapia (inclusi i pz che hanno ricevuto pembro nel crossover)

Terapia di seconda linea nei tumori uroteliali della vescica:

quali novità?

CPS, combined positive score (defined as percentage of PD-L1+ tumorcells (TC) and infiltrating immune cells (IC) relative to the total number of TC. High PD-L1 expression was defined as CPS ≥10%

OS: CPS ≥ 10 versus CPS <10

Bellmunt J et al, ASCO GU, 2018

Terapia di seconda linea nei tumori uroteliali della vescica:

quali novità?

Atezolizumab in pazienti platino refrattari: Imvigor211, studio fase 3

Primary endpoint: OS, tested hierarchically in pre-specified populations

mOS IC 2/3:

11.1 mo (atezo) vs 10.6 mo (CT) 12 mo OS rate IC 2/3:

46% (Atezo) vs 41% (CT) ORR

23% (Atezo ) vs 22% (CT) AEs G3/4

20% (Atezo) vs 43% (CT)

Powles T, et al. Lancet, 2018

Terapia di seconda linea nei tumori uroteliali della vescica:

quali novità?

os

Imvigor 210: correlazione tra Mutation load, TCGA subtype e ORR

 Le risposte si verificano in tutti i sottotipi TCGA, ma i particolare nel Lumina II^1,2

 Carico mutazionale più alto nei responders, indipendentemente dal sottotipo TCGA²

1. Cancer Genome Atlas Research Network Nature 2014.

2. Rosenberg JE Lancet.2016May 7;387(10031):1909-20

Terapia di seconda linea nei tumori uroteliali della vescica:

quali novità?

Comprehensive Molecular Characterization of Muscle-Invasive Bladder Cancer

Robertson et al, Cell 2017; 171: 540-556

Terapia di seconda linea nei tumori uroteliali della vescica:

quali novità?

Kim J et al, European Urology 75(2019)961-964

 Neuronal subtype (caratterizzato da bassi livelli di espressione di TGFb ed elevato carico mutazionle/neoantigen) sec. classificazione

TCGA 2017 associato a miglior ORR e OS

 Anche il Luminal subtype miglior ORR e OS rispetto agli altri 3 sottotipi

Correlazione tra sottotipi sec. TCGA 2017 e risposta ad Atezolizumab in IMVigor 210

Terapia di seconda linea nei tumori uroteliali della vescica:

quali novità?

Terapia di seconda linea nei tumori uroteliali della vescica:

quali novità?

1 JR Rosemberg at 2018 ESMO Congress 2. BalarA, AACR 2018

Nivo +/- Ipi in platino-pretrattati – Studio Checkmate 032¹

NIVO3 (N=78)

NIVO3+IPI1 (N=104)

NIVO1+IPI3 (N=92)

ORR 25.6 26.9 38.0

mOS 9.9 7.4 15.3

Mpfs 2.8 2.6 4.9

AACR: Durvalumab + Tremelimumab in UC²

PD-L1 ≥ 25%

(N=86)

PD-L1

< 25%

(N=86)

PD-L1 Unknown

(N=14)

Total (N=168)

ORR 29.4 15.1 14.3 20.8

mPFS 3.5 1.8 4.9 1.9

mOS 18.9 8.0 16.4 9.5

 ORR 53% nei PD-L1 ≥1%

trattati con NIVO1+IPI3

 efficacia osservata in tutti i pazienti (indipendentemente

da PD-L1)

Comprehensive Molecular Characterization of Muscle-Invasive Bladder Cancer

Robertson et al, Cell 2017; 171: 540-556

Terapia di seconda linea nei tumori uroteliali della vescica:

quali novità?

Terapia di seconda linea nei tumori uroteliali della vescica:

quali novità?

Erdafitinib in mUC FGFR mut – Studio di fase II

Arruolati 99 pazienti:

 29 (29%) e 14(14%) avevano ricevuto una o due line di trattamento precedente, rispettivamente.

 Dei pazienti pretrattati il 22% aveva ricevuto precedente immunoterapia

 52(53%) avevano CrCl< 60 ml/min

 25 (25%) presentavano fusione di FGFR2 o FGFR 3, 74 (75%) mutazioni di FGFR3

Arlene Siefker-Radtke at 2018 ASCO Annual Meeting

Terapia di seconda linea nei tumori uroteliali della vescica:

quali novità?

ORR (RP+RC) 40%. Ulteriore 39% di pazienti con SD, indipendentemente dalle linee precedenti e dalle sedi di malattia. Tempo medio alla risposta: 1.4 mesi.

 mPFS 5.5mesi

mOS 18.8 mesi

Treatment- related adverse events:

• Maggior parte G1-2 (iperfosforemia, tossicità cutanea)

• 7% dei casi ha discontinuato il trattamento per treatment related AEs (3% retinopatia)

Arlene Siefker-Radtke at 2018 ASCO Annual Meeting

Terapia di seconda linea nei tumori uroteliali della vescica:

quali novità?

Differente risposta per i pazienti con alterazione di FGFR a erdafitinib rispetto a Pembrolizumab?

Arlene Siefker-Radtke at 2018 ASCO Annual Meeting

Terapia di seconda linea nei tumori uroteliali della vescica:

quali novità?

Y. Loriot at 2019 ASCO Annual Meeting

UC FGFR3 Wild type e mutati: Associazione di vofatamab e anti PD1

Terapia di seconda linea nei tumori uroteliali della vescica:

quali novità?

UC FGFR3 Wild type e mutati: Associazione di vofatamab e anti PD1

Endpoint: ORR 36% (8/22); FGFR3 WT ORR 33% (5/15); FGFR3 mut/fus ORR 43% (3/7)

Fierce-21 STUDY¹ (vofatamab monotp) Fierce-22 STUDY² (vofatamab+ pembrolizumab)

ORR: ORR FGFR MUTATI:

1. Necchi et al ASCO GU 2019 2. Siefker-Radtke et al. ASCO 2019

Terapia di seconda linea nei tumori uroteliali della vescica:

quali novità?

Associazione di vofatamab e anti PD1: ORR nei pazienti FGFR Wild type

Biopsie in corso di

trattamento hanno mostrato che Vofatamab induce

upregulation di geni associati

alla risposta infiammatoria ³ La risposta Agli anti FGFR3 è generalmente bassa nei pazienti FGFR3 wild type:

• circa il 20% con rogaratinib ¹

• < 10% con pemigatinib²

• FGFR3 WT ORR 33% (5/15)

• Risposta attesa con pembro circa 21 %

1,Joerger et al. ESMO 2018; 2. Necchi et al. ESMO 2018 3. Y. Loriot at 2019 ASCO Annual Meeting

Terapia di seconda linea nei tumori uroteliali della vescica:

quali novità?

Y. Loriot at 2019 ASCO Annual Meeting

Infigratinib in UBC vs UTUC

Terapia di seconda linea nei tumori uroteliali della vescica:

quali novità?

Y. Loriot at 2019 ASCO Annual Meeting

Terapia di seconda linea nei tumori uroteliali della vescica:

quali novità?

Enfortumab vedotin in monoterapia in pazienti con UC pretrattati con platino e immuno checkpoin inhibitors

Trial design:

Petrylak D. at 2019 ASCO Annual Meeting

Terapia di seconda linea nei tumori uroteliali della vescica:

quali novità?

Enfortumab vedotin, risultati:

Treatment- related adverse events:

• Maggior parte G1-2 (nausea alopecia, fatigue)

• Neutropenia, Rush maculo papulare e anemia tra gli eventi avversi G3-4 più frequenti

• 12% dei casi ha discontinuato il trattamento per treatment related AEs (6% neuropatia sensoriale periferica)

Petrylak D. at 2019 ASCO Annual Meeting

• ORR 44% (12%RC)

• mPFS 5,8 mesi (95% CI 4,9-7,5)

• mOS 11,7 mesi

(95% CI 9,2-not reached)

Immunoterapia e nuovi farmaci a bersaglio molecolare nei tumori uroteliali:

Conclusioni

Nel paziente con malattia localmente avanzata

 Dati promettenti per immunoterapia con pembrolizumab e atezolizumab in neoadiuvante indipendetemente dall’ eleggibilità per cisplatino

 Studi ongoing su immunoterapia in adiuvante

Nei pazienti in prima linea di trattamento per malattia uroteliale avanzata:

 Dati promettenti nei pazienti non fit per cisplatino ma solo nei PD-L1 positivi (atezolizumab e pembrolizumab)

 Studi ongoing di associazione di anti PD-L1/ PD-1 e chemioterapia vs anti PD- 1/PD-L1 vs anti PD-L1/PD-1 e anti CTLA-4

Nei pazienti platino refrattari:

 Dati consolidati per pembrolizumab in seconda linea nei pazienti refrattari alla chemioterapia a base di platino indipendentemente dall’espressione di PD-L1

 Dati promettenti per Nivo1+Ipi3, per FGFR inhibitors e Antibody drugs conjugate (enfortumab vedotin, sacituzumab govitecan)

… ma a chi? Quando? Come?

Immunoterapia e nuovi farmaci a bersaglio molecolare nei tumori uroteliali:

Conclusioni