1.
INTRODUZIONE
1.1
Basi fisiopatologiche dello sviluppo sessuale maschile
Il normale processo di differenziazione sessuale durante l'embriogenesi avviene
attraverso una complessa sequenza di eventi strettamente correlati tra loro (1-3) e
generati dall espressione altamente coordinata di fattori codificati da geni che
mappano sia sugli eterocromosomi, sia sugli autosomi.
Al momento del concepimento, con la costituzione di una coppia di cromosomi
sessuali si stabilisce il sesso cromosomico che, a sua volta, orienta l assetto del sesso
gonadico in senso maschile o femminile inducendo il successivo sviluppo della
gonade bipotente in testicolo o in ovaio. Questa fase del processo, che conduce alla
formazione delle gonadi, viene definita della determinazione sessuale . Il sesso
gonadico viene in seguito comunicato a tutto l organismo, principalmente attraverso
la secrezione di specifici ormoni da parte delle gonadi, generando, in tale modo, il
sesso fenotipico. Durante questa seconda fase, definita anche della differenziazione
sessuale , l esposizione dell embrione alla secrezione di specifici ormoni testicolari
genererà un fenotipo maschile (1,4), mentre la mancata esposizione a tali ormoni per
assenza del testicolo, per una non adeguata produzione ormonale, o per incapacità
degli ormoni testicolari di esplicare la loro azione sui tessuti bersaglio genererà un
Prima della sesta settimana di vita intra-uterina l'embrione, sia esso con cariotipo
46,XY che 46,XX, presenta il medesimo assetto dei genitali interni, caratterizzati
dalla presenza di una gonade primordiale indifferenziata o bipotente, la cresta
genitale, e da due sistemi di dotti: i dotti di Wolff, che derivano dal mesonefro, ed i
dotti di Muller, che derivano dal paramesonefro (1,3).
Tra la 7a-8a settimana di gestazione, la gonade bipotente si sviluppa in testicolo nel
feto con cariotipo maschile. Questo evento si verifica per la presenza di un gene
localizzato sul braccio corto del cromosoma Y, denominato SRY (Sex Determining
Region on the Y chromosome) (2,4-6). (Fig.1) Si tratta di un gene di piccole
dimensioni, circa 1000 bp, privo di introni, il cui meccanismo d azione, non ancora
del tutto chiaro, si ritiene che sia quello di modificare la trascrizione di alcuni geni
bersaglio attraverso un cambiamento della propria condizione sterica. Nell uomo
l espressione di SRY avviene nelle cellule della cresta genitale, che diverranno cellule
di Sertoli, tra 41 e 44 giorni dopo l ovulazione (2).
Il ruolo di SRY nella determinazione del testicolo e nello sviluppo delle cellule di
Sertoli, è dimostrato dall'evidenza di soggetti con sindrome da inversione sessuale
come nel caso di pazienti con cariotipo femminile (46, XX), ma con normale fenotipo
maschile per il trasferimento di questo singolo gene su un cromosoma X, o più
raramente su un autosoma o viceversa di pazienti con cariotipo maschile (46, XY),
ma con fenotipo femminile per delezione o mutazioni inattivanti del gene SRY (6,7).
mutazioni del gene SRY, ha portato, successivamente, all individuazione di altri geni
importanti nel processo di determinazione/differenziazione sessuale. Tra questi vi
sono geni come WT-1 (Wilm's tumor suppressor gene), localizzato sul braccio corto
del cromosoma 11 (4,8), SF-1 (steroidogenic factor 1), presente sul braccio lungo del
cromosoma 1 (4,9), DAX-1, localizzato sul braccio corto del cromosoma X (4,10,11),
SOX9, sul braccio corto del cromosoma 17 (4,12).
WT-1 fa parte della famiglia dei fattori di trascrizione. E altamente e precocemente
espresso nella cresta genitale, nel pronefro e nel mesonefro, che costituiscono le
strutture da cui si svilupperanno le gonadi e il tessuto renale, di cui ne regola la
differenziazione. (Fig.1) Un alterazione dell attività biologica di WT-1 può causare il
tumore di Wilms, la sindrome di Denys Drash, caratterizzata dalla triade disgenesia
gonadica, nefropatia congenita, tumore di Wilms e la sindrome di Frasier,
caratterizzata da disgenesia gonadica (nel paziente genotipicamente maschio),
nefropatia congenita, gonadoblastoma (13).
SF-1 è un componente della famiglia dei recettori nucleari orfani, è espesso
precocemente nella cresta genitale ed è coinvolto nello sviluppo sia delle cellule
ipofisarie a secrezione gonadotropa, sia del tessuto steroidogenico primitivo. Inoltre,
è stato osservato che SF-1 svolge un azione positiva sull espressione di fattori
coinvolti nella differenziazione sessuale in senso maschile, tra cui l AMH
DAX-1 (DSS [Dosage Sensitive Sex reversal]-AHC [Adrenal Hypoplasia Congenita]
critical region on the X chromosome-1), anch esso un componente della famiglia dei
recettori orfani nucleari, è espresso nella cresta genitale, nell ipotalamo, nel tessuto
ipofisario ed in quello surrenalico. La presenza di SRY sopprime l espressione di
DAX-1, mentre se DAX-1 è erroneamente presente in doppia dose causa la sindrome
da inversione sessuale (11) (Fig.1 e Fig.2).
SOX9 (SRY-BOX 9) presenta il 60% di omologia con SRY e, come quest ultimo, è
importante per la differenziazione delle cellule del Sertoli (Fig.1). Nel feto umano
Sox9 è epresso nell area della rete testis e nei tubuli seminiferi alla 18 settimana di
gestazione. Inoltre, la sua espressione è necessaria durante il processo di maturazione
condrocitaria nel piatto d accrescimento cartilagineo, come dimostrato
dall osservazione che una mutazione inattivante di tale gene è responsabile della
displasia campomelica. (14).
La corretta espressione di questi geni è dunque fondamentale per la maturazione della
gonade primitiva, bipotente in testicolo. Una loro alterazione si associa a complessi
quadri clinici polimalformativi o polipatologici, in quanto interessano fasi molto
precoci dello sviluppo embrionario (1,3,4). La figura 1 riassume un possibile modello
Figura 1
Interrelazione dei diversi fattori coinvolti nello sviluppo sessuale in senso maschile. Per descrizione vedi testo.
Come già osservato, SF-1 e WT-1 partecipano alla formazione della gonade
bipotente. SF-1 ha un azione positiva sulla induzione dei geni della differenziazione
in senso maschile, che è repressa da DAX-1. Nell individuo con sesso gentico 46, XY
è presente SRY che inibendo l espressione di DAX-1, dereprime quella di SF-1 che,
attivando la trascrizione dei geni della determinazione/differenziazione sessuale in
senso maschile, induce la formazione del testicolo, la cui specifica secrezione
ormonale proseguirà il processo di differenziazione sessuale (sesso fenotipico), anche
inibendo l espressione di fattori della via di differenziazione in senso femminile
(15,16).
Nella femmina (Fig. 2) l assenza di SRY dereprime DAX-1 che può quindi inibire
SF-1 e quindi la differenziazione in senso maschile. DAX-1 quindi, contrariamente a
quanto potrebbe sembrare, non è un determinante dell ovaio, ma agisce piuttosto + Gonade bipotente Testicolo SF-1 WT-1 Maschio SOX9 AMH Androgeni Femmina WNT4
-(AMH) Ormoni maschili -SRY DAX-1 SF-1 (Y) (X)Periodo dello sviluppo
Geni attivi Geni inattivi
come fattore antitesticolo. L espressione di DAX-1 è ulteriormente indotta da WNT4
(Wingless-type MMTV integration site family, member 4), un gene che mappa sul
cromosoma 1p35 e che codifica per una glicoproteina ricca in residui cisteinici che
agisce come fattore paracrino di segnalazione cellulare. WNT4 regola anche la
steroidogenesi ovarica inibendo la 3 idrossisteroido deidrogenasi e la 17
-idrossilasi, la cui attività è necessaria per la sintesi di testosterone.
Quindi WNT4 è un gene della determinazione sessuale in senso femminile che
assieme a DAX-1 controlla lo sviluppo in senso femminile impedendo la formazione
del testicolo (15-17).
Figura 2.
Interrelazione dei diversi fattori coinvolti nello sviluppo sessuale in senso femminile. Per descrizione vedi testo.
L evoluzione della gonade bipotente, indifferenziata, in testicolo determina la
presenza delle cellule di Sertoli e di Leydig che, già a partire dal secondo mese di + Gonade bipotente Ovaio SF-1 WT-1 Femmina WNT4
-(Ovociti) Ormoni femminili DAX-1 DAX-1 SF1 (X attivo)Periodo dello sviluppo
(X inattivo) Maschio geni attivi geni inattivi SF1 9q33; WT1 11p13; DAX1 Xp21; WNT4 1p35 Maschio SOX9 AMH Androgeni WNT4 +
vita fetale, producono rispettivamente gli ormoni AMH e testosterone (Fig.3) (18).
Figura 3
Rappresentazione schematica dell attività endocrina del testicolo, della sintesi del testosterone e suo meccanismo d azione a livello della cellula bersaglio.
L AMH è una glicoproteina prodotta dalle cellule del Sertoli che induce la
regressione dei dotti di Müller, da cui originano, nei feti 46,XX, le tube di Falloppio,
l'utero e la porzione superiore della vagina (19,20) (Fig. 4).
Il testosterone, sintetizzato dalle cellule di Leydig a partire dalla 11a settimana di
gestazione, svolge la sua funzione sulle cellule bersaglio direttamente o dopo la sua
metabolizzazione in diidroterstosterone per opera dell enzima 5 -reduttasi (21).
Il testosterone agisce, con azione paracrina, sui dotti di Wolff omolaterali alla gonade,
determinando la loro differenziazione in epididimo, vescicole seminali e vasi
deferenti; il diidrotestosterone induce la differenziazione dei genitali esterni maschili
a partire dal tubercolo genitale, dal solco urogenitale e dal rigonfiamento labio-testicolo Sertoli Leydig AMH crom 19 colesterolo pregnenolone progesterone 17-OH-P androstenedione testosterone testosterone DHT AR crom 2; 5 - reduttasi crom X C20-22desm.; crom 15 53 -HSD; crom 1 17, -idrossi.; crom 10 17-KS OxReduc.; crom 9 Cellula bersaglio Insl3 / Lgr8
scrotale (21) (Fig. 4). Alla pubertà il testosterone determina poi lo sviluppo delle
masse muscolari, della spermatogenesi e del feed-back negativo sulle gonadotropine,
mentre il diidrotestosterone determina lo sviluppo della prostata, del pene e dei peli
androgeno dipendenti (5). Piega genitale Rigonfiamenti genitali STADIO INDIFFERENZIATO Tubercolo genitale MASCHIO FEMMINA Glande Glande Pieghe genitali fuse Ano Solco uretrale Scroto Prepuzio Corpo del pene Rafe scrotale Solco uretrale Ano Piccole labbra Grandi labbra Clitoride Orificio uretrale Imene Gonade Mesonefro Dotto di Muller Dotto di Wolff Ovaio Tuba di Falloppio Utero Vagina Epididimo Testicolo Vasi deferenti Vescicola seminale Prostata MASCHIO FEMMINA Testosterone DHT AMH Figura 4.
Differenziazione dei genitali interni ed esterni. Per spiegazione vedi testo.
1.2
Il recettore degli androgeni
Per svolgere la propria attività biologica sia il testosterone, sia il diidrotestosterone
devono legarsi al proprio recettore specifico, il recettore degli androgeni (AR), che ne
media l attività biologica. A tale proposito è necessario sottolineare che il
diidrotestosterone ha un affinità maggiore per l AR rispetto al testosterone. Il gene
dell AR è localizzato sul cromosoma X in vicinanza del centromero tra Xq11 e Xq12
5 3 1 2 3 4 5 6 7 8 GENE Dimensione introne (kb) >26 >15 26 5.6 4.8 0.8 0.7 Introni 1 2 3 4 5 6 7 cDNA Esoni 1 2 3 4 5 6 7 8 Dimensione esoni (bp) 1613 152 117 288 145 131 158 155 p q q11-12 CROMOSOMA X
PROTEINA RECETTORIALE (915 AA)
NH2- -COOH Transcription-regulation Zn++ Zn++ Hinge Steroid-binding Domini DNA-binding 90 kb Figura 5.
Organizzazione del recettore degli androgeni (AR).
Nella figura è schematizzato il cromosoma X sede del gene che codifica per il recettore degli androgeni, l intera lunghezza del gene (esoni e introni) e la porzione codificante (cDNA). E schematizzata, inoltre, la proteina recettoriale con le sue regioni funzionali.
Figura 6.
Rappresentazione tridimensionale della regione di legame per lo steroide dell AR, complessato con l androgeno R1881 (da: the Androgen Receptor Gene Mutations Database World Wide Web Server
http://androgendb.mcgill.ca/)
Il recettore degli androgeni fa parte della superfamiglia dei recettori intracellulari per
gli ormoni steroidei ed è un fattore transattivante, cioè interagisce con i geni bersaglio
e ne attiva la trascrizione. E espresso in vari tessuti, ma in modo particolarmente
elevato nei fibroblasti della cute dell area genitale (22).
Il gene ha una lunghezza di circa 90 kb e comprende 8 esoni. Questi codificano per la
proteina recettoriale che possiede quattro regioni funzionali (23) : una lunga regione
NH2-terminale (esone n. 1), una che interagisce con il DNA dei geni bersaglio (esoni
quarta regione che costituisce il sito di legame per lo steroide (esoni nn. 4-8) (Fig. 6).
Questa struttura modulare è comune a tutti gli altri membri della superfamiglia dei
recettori steroidei.
La regione NH2-terminale costituisce oltre la metà della proteina recettoriale e
contiene le strutture che ne regolano la trascrizione. Tra i componenti della
superfamiglia è la parte di recettore meno conservata, potendo variare anche in
lunghezza per la presenza di un numero variabile di triplette CAG che codificano per
la glutamina e che formano una catena di poliglutamine. Nell individuo normale il
numero di triplette è compreso tra 11 e 35. Un espansione del loro numero è in
rapporto con la malattia di Kennedy, caratterizzata da atrofia progressiva dei muscoli
spinali e bulbari e resistenza agli androgeni (24).
La regione che interagisce con il DNA dei geni bersaglio è altamente conservata.
Contiene due strutture denominate zinc-finger , formati da quattro residui cisteinici
che assieme legano un atomo di zinco. Il primo zinc-finger, codificato dall esone 2, è
coinvolto nella interazione proteina recettoriale-DNA essendo quello che riconosce e
lega il responsive element (ARE, Androgen Responsive Element), una specifica
sequenza di basi presente sul gene bersaglio del recettore.
La hinge region è codificata da una parte dell esone 4 ed è coinvolta nel processo
di migrazione della proteina recettoriale all interno del nucleo cellulare.
La regione COOH-terminale è codificata dalla restante parte dell esone 4 e dagli
esoni 5-8 ed è deputata principalmente al legame con l ormone, evento che dà inizio
Nella fase di riposo, cioè quando il recettore presente nel citoplasma cellulare non è
legato all androgeno, la sua regione COOH è complessata con alcune proteine note
come heat shock proteins (Fig. 7). In questa condizione l AR non è in grado di
migrare nel nucleo, né di legarsi al DNA dei geni bersaglio. L interazione con
l androgeno ne determina la dissociazione dalle heat shock proteins, l ulteriore
fosforilazione, e la migrazione all interno del nucleo cellulare dove il recettore
subisce un processo di omodimerizzazione, cioè due molecole del complesso
ormone-recettore si legano tra loro permettendo il riconoscimento e il legame al
responsive element presente sul gene bersaglio, conducendo alla sintesi di nuove
specifiche proteine (23). P P P P P P P P P Gene target RNA-polym TF AR AR AR AR ARE ARE m-RNA proteina Effetti biologici hsp hsp hsp hsp citoplasma nucleo androgeni Figura 7.
Rappresentazione schematica dei meccanismi molecolari del recettore degli androgeni.
Gli androgeni penetrano nel citoplasma della cellula bersaglio (con meccanismo di diffusione passiva) e si complessano con l AR che così si dissocia dalle heat shock proteins (hsp). Il
complesso AR-androgeni viene fosforilato, migra nel nucleo cellulare, dove subisce un processo di dimerizzazione, e si lega alle sequenze ARE (Androgen Responsive Element) modulando la sintesi di nuove proteine che, a loro volta, produrranno gli effetti biologici noti degli androgeni.
2.
LA
SINDROME
DA
INSENSIBILITA
AGLI
ANDROGENI (SIA)
Si tratta di una condizione clinica eterogenea dovuta ad un'alterazione del gene che
codifica per il recettore degli androgeni, trasmessa con modalità recessiva legata al
cromosoma X (22,25), che costituisce una tra le cause più frequenti di
pseudoermafroditismo maschile (26). La maggiore frequenza di questa forma rispetto
alle altre condizioni di pseudoermafroditismo maschile è dovuta al fatto che il gene
del recettore degli androgeni è espresso sul cromosoma X, e quindi la mutazione si
manifesta in tutti i maschi emizigoti, mentre le femmine portatrici non hanno né
alterazioni fenotipiche, né riproduttive. Infine, la malattia non altera l aspettativa di
vita dei soggetti affetti (23,27).
La sindrome interessa individui che hanno testicoli con normale funzione endocrina.
Per l azione dell AMH, dunque, non sviluppano le strutture mulleriane e quindi
questi pazienti non hanno tube di Falloppio, utero e la porzione alta della vagina, che
risulta corta.
Per quanto riguarda i genitali esterni, il loro aspetto può variare considerevolmente in
rapporto all attività biologica del recettore che può essere parzialmente o totalmente
compromessa dando quadri clinici che possono andare da forme con un aspetto
totalmente femminile, nella insensibilità completa, a forme con genitali ambigui di
grado variabile (28,29). A tale proposito è stata proposta una classificazione in base al
Figura 8
Classificazione della Sindrome da Insensibilità agli Androgeni (SIA) in base al fenotipo secondo Sinnecker GH e Coll (Am.J.Med.Genet. 1996;63:223-30). Per spiegazione vedi testo.
Il tipo 1 corrisponde ad una condizione anatomicamente normale per un maschio nel
quale però è alterata la spermatogenesi e/o la virilizzazione.
Il tipo 2 è intermedio tra il tipo 1 e il tipo 3.
Nel tipo 3 è presente una chiara ambiguità dei genitali con un micropene che può
apparire come un clitoride aumentato di volume. Il meato uretrale sbocca in sede
perineale o può far parte del seno urogenitale, associato a vagina corta a fondo cieco.
I tipi 4 e 5 hanno caratteristiche prevalentemente femminili per la diminuzione
dell efficacia dell azione androgenica, che è assente nel tipo 5 cosicchè non vi sono
segni di virilizzazione e la crescita della peluria pubica e ascellare è ridotta o assente.
2.1
Quadri clinici
La forma completa d insensibilità agli androgeni o sindrome di Morris (30) - o SIA
androgeni e dunque di assente androgenizzazione. Tale condizione ha una prevalenza
di 1: 20.000 - 1: 100.000 nati di sesso maschile per anno (26,31).
Alla nascita questi neonati presentano un fenotipo femminile (Tabella 1, Fig. 9A) con
genitali esterni caratterizzati da vagina corta a fondo cieco, e genitali interni assenti.
(22,27-29,31). Inoltre, per la presenza di SRY, i testicoli sono presenti bilateralmente,
localizzati nell'addome, nel canale inguinale o nelle grandi labbra .
Il principale segno clinico che può indurre il sospetto di sindrome da insensibilità
completa agli androgeni alla nascita può essere la presenza di un'ernia inguinale
bilaterale in un neonato di sesso femminile (22,27). L'ernia inguinale bilaterale si
riscontra, infatti, nel 50-60% dei casi di sindrome di Morris e l'1-2% di neonate con
ernia inguinale risulta affetto da SIA completa (32,33).
Alla pubertà queste pazienti hanno un normale sviluppo dei caratteri secondari, con
una distribuzione del grasso di tipo femminile, normale sviluppo del seno per effetto
degli estrogeni non contrastati dagli androgeni, ma possono presentare uno scarso
accrescimento dei peli pubici ed ascellari (sindrome delle donne senza peli) (26). La
vagina è breve, ma può essere adeguata ai rapporti sessuali; il clitoride è di
dimensioni normali o talvolta ridotte (27,32,34,35). Lo spurt di crescita puberale è
simile a quello delle femmine sia per intensità (picco di velocità 7.4 cm/anno), sia per
cronologia (età media al momento del picco 12.7 anni). La statura finale si colloca in
posizione intermedia tra quella dei maschi e quella delle femmine (172+4,1 cm) (36).
Mancando l utero, il menarca non compare, ed è questo il motivo più frequente di
infatti la terza causa di amenorrea primaria dopo la disgenesia gonadica e la sindrome
di Rokitanski (26,37) .
In queste pazienti, la principale complicanza fisica è rappresentata dalla
degenerazione maligna dei testicoli (39); il rischio neoplastico si ritiene essere simile
a quello del criptorchidismo comune e correlato principalmente alla ritenzione
endo-addominale delle gonadi (40,41). Il rischio di sviluppare un seminoma è di circa il
3% a 20 anni e aumenta progressivamente negli anni successivi (30% a 50 anni) (40).
Viene pertanto suggerita l esecuzione di una gonadectomia preventiva che può essere
effettuata dopo il completamento dello sviluppo puberale o precocemente con
successiva induzione farmacologica dello stesso in età adeguata per il sesso
femminile (27,32,40).
Tabella 1 Principali quadri clinici della sindrome da insensibilità agli androgeni
Genitali Forma Fenotipo Strutture wolffiane Strutture mulleriane Genitali esterni
Completa femmina assenti assenti femminili
Parziale
Femm.Testic. Incom. femmina maschili (rudimentali) assenti femminili (ambigui) S.Reifenstein maschio maschili
(ipoplasiche)
assenti maschili
(ambigui) S.Maschio
Infertile*
maschio maschili assenti maschili
Deficit
Virilizzazione°
maschio maschili assenti maschili
*grave deficit della spermatogenesi; possibile ginecomastia
°normale o ridotta spermatogenesi; ginecomastia; scarsa crescita di peluria androgeno-dipendente
osservato, da diversi quadri clinici ampiamente variabili (27,32,38) (Tabella 1, Fig.
9B). Tali condizioni vanno da forme di resistenza molto severa con fenotipo
prevalentemente femminile, ma con la comparsa di peluria androgeno-dipendente alla
pubertà ed eventualmente di clitoridomegalia (27), a forme molto lievi dove la
mancata risposta agli androgeni si manifesta soltanto con infertilità maschile (Tabella
1 )(42-44).
A B Figura 9.
A. Sindrome da insensibilità agli androgeni completa; si può notare la cicatrice in regione pelvica legata all intervento di gonadectomia.
B. Sindrome da insensibilità agli androgeni parziale.
Pazienti osservati presso la Sezione di Endocrinologia Pediatrica della U.O.Pediatria 2, Dipartimento di Pediatria, A.U.O.P.
In alcuni pazienti si ha quindi un aspetto prevalentemente femminile con un modesto
grado di ambiguità dei genitali (femminilizzazione testicolare incompleta o SIA
ipertrofico (cioè con lunghezza superiore ad 1 cm); può esservi, inoltre, un'ernia
inguinale o un testicolo palpabile nelle pliche labio-scrotali. Alla pubertà si possono
presentare clitoridomegalia e scarsa crescita di peli pubici ed ascellari (27,28).
Altri pazienti possono presentare un aspetto prevalentemente maschile come accade
nella sindrome di Reifenstein o SIA di grado 3/4 ( in passato denominata anche
sindrome di Lubs, sindrome di Gilbert-Dreyfus, sindrome di Rosewater,
pseudoermafroditismo maschile familiare incompleto tipo 1) caratterizzato alla
nascita da genitali esterni scarsamente virilizzati con testicoli criptorchidi, scroto
bifido e micropene (cioè inferiore a 2,5 cm), spesso si può trovare ipospadia
perineoscrotale e talvolta un seno urogenitale con abbozzo vaginale a fondo cieco
(27). Alla pubertà vi è un certo grado di mascolinizzazione con comparsa di peli
pubici ed ascellari e ginecomastia; i testicoli rimangono piccoli con cellule di Leydig
normali o iperplastiche; è presente inoltre ipo-azospermia (27).
La sindrome del maschio infertile o SIA grado 1 è una forma molto lieve di SIA
parziale che si contraddistingue per la presenza di infertilità per azospermia o grave
oligospermia come unica manifestazione di resistenza agli androgeni in soggetti
fenotipicamente maschi (45,46).
La sindrome del maschio fertile scarsamente virilizzato è, invece, una condizione
scarsa crescita dei peli androgeno dipendenti (46).
2.2
Assetto endocrinologico
Dal punto di vista ormonale, i primi mesi di vita e l'età puberale rappresentano i due
periodi in cui si ha fisiologicamente l'attivazione dell'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi,
rendendoli particolarmente idonei per la diagnosi della sindrome (26,37,47).
Nelle prime ore dopo la nascita nei soggetti normali si ha un incremento dei valori di
testosterone che risultano di poco inferiori a quelli dell'età adulta, con una riduzione
intorno alla 72° ora (48); si verifica poi un innalzamento del testosterone con un
picco a 2 mesi e con progressivo decremento intorno al 5-6° mese di vita (49). Segue
quindi una fase di quiescenza fino alla pubertà, epoca in cui vengono
progressivamente raggiunti i valori dell'età adulta. Questi incrementi dei livelli di
testosterone sono sostenuti da analoghe variazioni della produzione di LH (50).
Sono disponibili pochi dati in letteratura sul comportamento del testosterone in
pazienti con sindrome da insensibilità completa agli androgeni in età neonatale.
Secondo alcuni autori vi sarebbe un incremento del testosterone con livelli di LH
normali o aumentati, secondo altri vi sarebbero, invece, valori normali di testosterone
sia alla nascita che dopo i primi due mesi di vita (26) .
Nelle forme parziali della sindrome, l'assetto ormonale sembrerebbe essere meglio
aumentati. In epoca post-puberale, sia nelle forme complete, sia in quelle parziali è
stato osservato un innalzamento dei valori di LH, dovuto ad un aumento dei picchi
secretori per mancanza del feed-back inibitorio, conseguente all'insensibilità
ipotalamica agli androgeni, ed un incremento dei valori di testosterone, per
sovrastimolazione sulle gonadi esercitata dalle maggiori concentrazioni di LH (49). Il
prodotto LH x testosterone sembra pertanto essere il miglior indice endocrino per
individuare i pazienti con la sindrome (26).
Questi soggetti presentano, inoltre, una maggiore secrezione di estrogeni, in parte
dovuta alla stimolazione indotta dall LH sulle cellule di Leydig, ed in parte
all'aromatizzazione periferica dell'androstenedione e del testosterone (51). I livelli di
estrogeni non sono in grado di sopprimere la produzione ipotalamica di LH, a
dimostrazione di un ruolo diretto degli androgeni nella regolazione della secrezione
di LH nei soggetti di sesso maschile (52). Gli estrogeni, non contrastati dall'azione
degli androgeni, sono i responsabili della femminilizzazione del fenotipo di questi
pazienti (51).
Nei soggetti prepuberi, il testosterone deve essere valutato dopo stimolazione con
gonadotropina corionica (HCG test), in quanto i suoi livelli sierici basali sono
fisiologicamente molto bassi o indosabili (53). Una risposta positiva dopo HCG test,
cioè un adeguato incremento dei valori dell ormone, permette usualmente di
escludere un difetto della biosintesi del testosterone; tuttavia una risposta inadeguata
Dopo HCG test sarebbe utile valutare, come parametri clinici e biochimici di
sensibilità agli androgeni, un eventuale incremento delle dimensioni del pene (55) o
una riduzione dei livelli di sex hormone binding globulin (56).
2.3
Mutazioni del gene del recettore degli androgeni
La maggior parte delle mutazioni sono state identificate nella regione dell' "hormone
binding domain" (Fig 6) localizzate tra i residui aminoacidici 726-772 e 829-864, che
costituiscono siti dotati di notevole variabilità. Queste mutazioni alterano in modo più
o meno grave la capacità dell androgeno di legarsi al proprio recettore interferendo
con i processi di trascrizione dei geni androgeno-dipendenti. Più rare sono le
mutazioni che interessano il "DNA binding domain". In questo caso, il recettore
mantiene la propria capacità di legarsi all androgeno, ma il complesso ormone rettore
non è in grado di riconoscere/legare l ARE presente sul gene bersaglio (23).
Sono state descritte più di 600 diversi tipi di mutazioni del recettore degli androgeni e
a questa elevata varietà genetico molecolare corrisponde la notevole eterogeneità
clinica della SIA (57).
Poichè la maggior parte delle mutazioni è stata individuata tra gli esoni 5-8, l'analisi
molecolare di tali esoni potrebbe individuare circa i 2/3 delle mutazioni, ma non
permetterebbe un adeguato inquadramento diagnostico del rimanente 1/3 dei pazienti
2.4
Terapia
Per quanto riguarda l approccio terapeutico, nelle pazienti con la forma completa
della sindrome, deve essere mantenuto il fenotipo femminile e rafforzata nella
paziente l'identità psicologica ad esso correlata (28, 58,59). La gonadectomia può
essere effettuata dopo la pubertà per favorire uno sviluppo puberale spontaneo (60) .
Se la gonadectomia viene effettuata prima della pubertà, vi è la necessità
dell induzione farmacologica dello sviluppo puberale secondo lo schema riportato in
tabella 2 (28,61). Nei soggetti puberi sottoposti a gonadectomia si deve effettuare una
terapia ormonale sostitutiva secondo gli schemi riportati in Tabella 2.
Nei casi di SIA parziale, l'ambiguità dei genitali impone spesso una precoce e non
facile scelta del sesso, che non sempre si dimostra corretta nel successivo sviluppo
del paziente sollevando difficili problematiche psicologiche. I test disponibili non
sono in grado di predire con certezza la risposta agli androgeni ed il possibile grado
di mascolinizzazione alla pubertà (28); nei soggetti con grave ambiguità dei genitali
può quindi essere opportuna una correzione chirurgica in senso femminile,
effettuando la gonadectomia al momento dell'intervento, con successiva induzione
farmacologica della pubertà in epoca adeguata .
Tabella 2 Terapia ormonale sostitutiva: schemi terapeutici
Esteri del testosterone (enantato): 50 mg/4 settimane i.m. per 6-12 mesi, poi raddoppiare la dose per 6-18 mesi; in seguito aumentare gradualmente fino al mantenimento (150-250 mg/2-3 settimane).
Testosterone undecaonato: 40 mg/die x 6-12 mesi, poi 80 mg/die per 6-12 mesi, poi terapia parenterale classica.
Dosi soprafisiologiche di testosterone (250 mg/sett.) possono essere efficaci per la virilizzazione in pazienti selezionati con SIA incompleta o deficit di 5a-reduttasi allevati come maschi.
Pazienti allevate come femmine
Etinil-estradiolo*: 2.5-5 mg/die (o 50-100 ng/kg/die) per os, incrementare gradualmente fino a 20-25 mg/die.
Al raggiungimento della dose di mantenimento l etinil-estradiolo può essere sostituito con estrogeni naturali tenendo conto delle seguenti equivalenze°:
Etinil-estradiolo: 10 mg 17b-estradiolo: 1.0 mg Estrogeni coniugati: 0.3 mg Esteri estrogeni: 1.0 mg
*preferibile per l induzione dello sviluppo puberale (miglior sviluppo del seno e somatico); °preferibili come terapia di mantenimento per i minori rischi di ipertensione.
