Diabete mellito di tipo 1 e poliendocrinopatie autoimmuni

Diabete mellito di tipo 1 e poliendocrinopatie autoimmuni

Betterle C

, Garelli S

, Conton P

, Presotto F

1

UOC di Endocrinologia, Dipartimento di Medicina, Università di Padova, Padova;

UOSD Malattie Endocrine, del Ricam- bio e della Nutrizione, Dipartimento di Medicina, Ospedale dell’Angelo, Mestre-Venezia;

UOC Medicina Interna, Diparti- mento di Medicina, Ospedale dell’Angelo, Mestre-Venezia

Corrispondenza: prof. Corrado Betterle, UOC di Endocrinologia, Dipartimento di Medicina, Università di Padova, via Ospedale 105, 35128 Padova • e-mail: [email protected]

Pervenuto il 14-10-2016 • Revisione del 28-10-2016 • Accettato il 31-10-2016

Parole chiave: diabete mellito di tipo 1, poliendocrinopatie autoimmuni, sindrome poliendocrina autoimmune • Key words: type 1 dia- betes, autoimmune polyendocrinopathies, autoimmune polyendocrine syndrome

Abbreviazioni: AADC, autoantibodies to aromatic L-amino acids decarboxylase; ACA, autoanticorpi anti-surrene; AIE-75, antigene di 75 kDa;

AIE-75Abs, autoanticorpi contro AIE-75; AIRE, auto-immune regulator; AP, anemia perniciosa; APECED, autoimmune polyendocrinopathy candidiasis ectodermal dystrophy; CMC, candidiasi mucocutanea cronica; CYP-1A2Abs, autoanticorpi anti-citocromo 1A2; CYP-2A6, autoanticorpi anti-citocromo 2A6; DI, disfunzione intestinale; DM-1, diabete mellito di tipo 1; EA, epatite autoimmune; GAD, gluta- mic acid decarboxylase, decarbossilasi dell’acido glutammico; GADAbs, autoanticorpi anti-decarbossilasi dell’acido glutammico; GCA, gastrite cronica atrofica; HLA, human leukocyte antigen, antigene leucocitario umano; IAAbs, autoanticorpi anti-insulina; IA2Abs, au- toanticorpi anti-tirosina fosfatasi; IC, ipoparatiroidismo cronico; ICA, islet cell autoantibodies, autoanticorpi anti-insula pancreatica;

IDAbs, autoanticorpi anti-istidina decarbossilasi; IFA, anti-fattore intrinseco; IFNAbs, anti-interferone-ω; II, ipogonadismo ipergonado- tropo; IPEX, immunodysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked; IVGTT, intravenous glucose tolerance test; LADA, latent au- toimmune diabetes of the adult, diabete autoimmune latente dell’età adulta; LED, lupus eritematoso discoide; LES, lupus eritematoso sistemico; MA, morbo di Addison; MC, morbo celiaco; MG, morbo di Graves; MP, menopausa precoce; MPCA, autoanticorpi anti-cel- lule producenti melanina; NALP-5, NACHT leucine-rich protein; NALP5Abs, autoantibodies to NACHT leucine-rich protein; NIRAD, non in- sulin-requiring autoimmune diabetes; OGTT, oral glucose tolerance test, test da carico orale di glucosio; 17alfa-OHAbs, autoanticorpi anti-17alfa-idrossilasi; 21-OHAbs, autoanticorpi anti-21-idrossilasi; PCA, autoanticorpi anti-cellule parietali gastriche; POEMS, polyneu- ropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal protein, skin changes; SCCAbs, autoanticorpi anti-side chain cleavage; SPA, sindrome plurighiandolare autoimmune; StCA, autoanticorpi contro le cellule steroido-producenti; TA, tireopatie autoimmuni; TC, tiroidite cro- nica; TgAbs, autoanticorpi anti-tireoglobulina; Th, T helper; THAbs, autoanticorpi anti-tirosina idrossilasi; TPHAbs, autoanticorpi anti- triptofano idrossilasi; TPOAbs, autoanticorpi anti-tireoperossidasi; TRAbs, autoanticorpi anti-recettore del TSH; Treg, cellule T regolatorie;

tTGAbs, autoanticorpi anti-transglutaminasi tessutale; TSH, thyroid-stimulating hormone, ormone tireotropo; ZnT8Abs, autoanticorpi anti-ZnT8.

RIASSUNTO

Il diabete mellito di tipo 1 (DM-1) è una malattia autoimmune che può associarsi ad altre malattie autoimmuni organo- o non organo-specifiche cliniche, subcliniche o potenziali (cioè solamente sierologiche) contribuendo a costituire delle sindromi plurighiandolari autoimmuni (SPA). Se il DM-1 si associa a ipoparatiroidismo, candidiasi e/o al morbo di Addison rientra in una SPA di tipo 1 (SPA-1), se si associa al morbo di Addison in una SPA di tipo 2 (SPA-2), se si associa a una tireopatia autoimmune in una SPA di tipo 3 (SPA-3), mentre se si associa ad altre malattie (gastrite cronica, celiachia, vitiligine e altre patologie autoimmuni) rientra in una SPA di tipo 4 (SPA-4). Nei pazienti affetti da DM-1 isolato la ricerca di anticorpi diretti contro altri organi permette di identificare i soggetti con una sottostante malattia autoimmune subclinica o potenziale che sono a rischio di sviluppare una SPA conclamata. Queste sindromi sono dovute a mutazioni del gene AIRE (SPA-1) o da geni dell’HLA di classe II (SPA-2, SPA-3, SPA-4).

SUMMARY

Type 1 diabetes and autoimmune polyendocrine syndromes

Type 1 diabetes mellitus (T1-DM) is an autoimmune disease that is frequently associated with other clinical, subclinical or potential (i.e.

only serological) organ- or non-organ-specific specific autoimmune diseases, contributing to the autoimmune polyglandular syndromes (APS). When T1-DM is associated with hypoparathyroidism, candidiasis and/or Addison’s disease, it is part of type 1 autoimmune polyglandular syndrome (APS-1). When it is associated with Addison’s disease it is part of APS-2. When it is associated with autoimmune thyroiditis it is part of APS-3, while when it is associated with any other autoimmune disease (chronic atrophic gastritis, celiac disease, vitiligo, etc.) it is part of APS-4. In patients with T1-DM the detection of autoantibodies toward other organs means they can be identified as also possibly having subclinical autoimmune disease or being at risk of developing additional autoimmune disease(s), in the context of an APS.

These syndromes are related to mutations of the AIRE gene (APS-1) or to class II HLA genes (APS-2, APS-3, APS-4).

Introduzione

Il diabete mellito di tipo 1 (DM-1) è una malattia autoimmune caratterizzata da una progressiva distru- zione delle cellule beta del pancreas endocrino pro- ducenti l’insulina. La patogenesi della malattia è multifattoriale, come per tutte le malattie autoim- muni, e dipende da un assetto genetico potenzial- mente in grado di condurre a una perdita di tolleranza verso antigeni self in presenza di fattori esogeni che, per quanto riguarda il DM-1, non sono stati ancora ben indentificati

.

Il DM-1 è caratterizzato dal punto di vista anatomopato- logico da un processo infiammatorio a carico dell’insula pancreatica (insulite) con la presenza di un infiltrato co- stituito soprattutto da linfociti T-citotossici (T-CD8+), ma- crofagi (CD68+), linfociti T-helper (T-CD4+), linfociti B (CD20+) e plasmacellule (CD138+). Le cellule regolato- rie FOXP3+ sono invece rare nell’insulite

.

Dal punto di vista sierologico è caratterizzato dalla pre- senza in circolo di autoanticorpi contro antigeni delle cel- lule beta, rappresentati dagli autoanticorpi anti-insula pancreatica (ICA), anti-insulina (IAAbs), anti-decarbossi- lasi dell’acido glutammico (GADAbs), anti-tirosina fosfa- tasi (IA2Abs) e anti-ZnT8 (ZnT8Abs)

.

I geni HLA di classe II che conferiscono suscettibilità al DM-1 riguardano gli aplotipi DRB1*0401-DQB1*0302 e DRB1*0301-DQB1*0201, mentre gli aplotipi DRB1*1501 e DQA1*0102-DQB1*0602 conferiscono invece prote- zione

.

Il DM-1 è una malattia cronica con una lunga fase di la- tenza in cui un ipotetico stimolo esogeno ambientale (ancora oggi non identificato) provoca l’innesco di una reazione autoimmunologica diretta contro l’insula con rilievo di autoautoanticorpi anti-pancreas endocrino cir- colanti e una infiltrazione citotossica dell’insula pan- creatica. Inizialmente la disfunzione si manifesta con un’alterazione della prima fase della secrezione insuli- nica all’IVGTT, seguita da un’alterazione della tolleranza glicemica all’OGTT fino al calo della produzione del peptide C e all’aumento della glicemia con la comparsa delle manifestazioni cliniche con poliuria, polidipsia e calo ponderale. Questa modalità di presentazione è ti- pica del DM-1 autoimmune nella sua forma classica.

Tuttavia esiste anche una forma di DM autoimmune, che compare prevalentemente nell’adulto normopeso con un DM classificato inizialmente come di tipo 2, ma che sotto il profilo immunologico si caratterizza per la presenza di GADAbs e/o ICA e con la necessità di ini- ziare la terapia insulinica dopo pochi mesi o dopo qual- che anno dalla diagnosi di DM. Questa forma è stata definita in diversi modi, principalmente latent autoim- mune diabetes of the adult (LADA), ma anche non insu- lin-requiring autoimmune diabetes (NIRAD) o diabete di

tipo 1.5 proprio per indicare una forma “ibrida” tra il tipo 1 e il tipo 2.

Anche se il DM-1 può manifestarsi in tutto l’arco della vita, la malattia ha un picco di incidenza tra i 5-7 anni e attorno alla pubertà. Diversamente dalla maggior parte delle malattie autoimmuni che si manifestano prevalen- temente nelle femmine, il DM-1 colpisce con lieve mag- giore prevalenza i maschi

.

Come tutte le malattie autoimmuni anche il DM-1 tende ad aggregarsi con altre malattie autoimmuni contri- buendo a costituire lo spettro delle sindromi plurighian- dolari autoimmuni (SPA). Nei paragrafi successivi descriveremo le caratteristiche delle SPA e definiremo in particolare come il DM-1 contribuisce alla loro composi- zione come malattia principale o come malattia “minore”

nello spettro di tali sindromi.

Sindromi plurighiandolari autoimmuni (SPA)

La prima classificazione organica delle SPA risale al 1980, quando Neufeld e Blizzard

proposero quattro tipi prin- cipali (Tab. 1).

Sindrome plurighiandolare autoimmune di tipo 1 (SPA-1) o autoimmune

polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED)

La SPA-1 è una malattia molto rara, presente in alcune popolazioni con una maggiore prevalenza: 1 caso/

25.000 abitanti in Finlandia, 1 caso/14.000 in Sardegna, 1 caso/9.000 fra gli Ebrei iraniani

. In Italia la prevalenza media è di 2-3 casi su 1.000.000

.

La SPA-1 è una malattia ereditaria su base autosomica re- cessiva non legata al sesso. Nel 1997 è stato scoperto che essa è correlata a mutazioni del gene AIRE (auto-immune re- gulator), posto sul braccio lungo del cromosoma 21 (locus 21q22.3) e costituito da 14 esoni. Questo gene controlla la produzione di fattori trascrizionali espressi nel timo (da cellule midollari epiteliali e da cellule dendritiche),

Tabella 1 Classificazione della SPA

. Candidiasi mucocutanea cronica SPA-1 Ipoparatiroidismo cronico

Morbo di Addison (almeno 2 presenti)

SPA-2 Morbo di Addison + tireopatia autoimmune e/o diabete mellito di tipo 1

SPA-3 Tireopatia autoimmune associata con:

3a) diabete mellito di tipo 1

3b) gastrite autoimmune semplice o con anemia perniciosa

3c) vitiligine, alopecia o miastenia gravis SPA-4 Due o più patologie autoimmuni non incluse

nelle precedenti classi

nella milza, nei linfonodi (da cellule stromali), da mono- citi e linfociti T-CD4+ e gioca un ruolo essenziale nel pro- cesso di immunoregolazione. In particolare, a livello timico la proteina AIRE contribuisce alla selezione nega- tiva dei linfociti T autoreattivi: la sua assenza o disfun- zione porta perciò alla mancata apoptosi dei linfociti diretti verso proteine self dell’organismo. A livello perife- rico AIRE controlla la proliferazione dei linfociti autoreat- tivi e regola la risposta immunologica anche contro agenti microbici, in particolare controlla i linfociti T hel- per (Th) che svolgono un’attività immune naturale con- tro la Candida albicans. Il deficit di AIRE porta ad alterazioni della comunicazione intercellulare tra mono- citi e Th, con produzione di anticorpi contro le interleu- chine 17 e 22 e ridotta risposta contro le infezioni fungine (vedi oltre)

. Sino a oggi sono state identificate

oltre 115 diverse mutazioni alcune pressoché esclusive di alcune popolazioni o aree geografiche, come la R139X in Sardegna o la W78R in Puglia; le più comuni sono la R257X (tipica di Finlandesi e del Nord Italia) e la del13, che si ritrova soprattutto negli anglosassoni (ma anche nel Nord Italia)

.

La SPA-1 si caratterizza per la presenza di numerose pa- tologie autoimmuni, di candidiasi cronica, di patologie non autoimmuni e di alterazioni ectodermiche. La triade classica di manifestazioni comprende la candidiasi mu- cocutanea cronica, l’ipoparatiroidismo cronico e il Morbo di Addison, a cui si possono associare altre patologie co- siddette minori autoimmuni e non autoimmuni (vedi avanti)

.

Nel 2009 sono stati pubblicati i nuovi criteri diagnostici basati non solo sulla clinica, ma anche su dati genetici e Tabella 2 Frequenza delle patologie caratteristiche e dei rispettivi marker autoanticorpali della SPA-1 nei 150 pazienti italiani e nei 408 pa- zienti delle rimanenti casistiche (modificata da Betterle 2016)

.

Casistica Italiana Casistica

Situazioni cliniche di altre popolazioni Autoanticorpi associati Frequenza di positività

n casi 150 n casi 408

Familiarità per SPA-1 9,4% 13-95%

Presenza di una malattia

maggiore o minore IFN-Abs 100%

Candidiasi mucocutanea

72% 17-100% IL-22Abs,

80-100%

cronica IL-17Abs

Ipoparatiroidismo cronico 87% 50-100% NALP5Abs 70-80%

Morbo di Addison 81% 22-100% ACA 95%

21-OHAbs

Tireopatie autoimmuni 29% 4-50% TPOAbs, TgAbs, TRAbs 90%

Menopausa precoce 49% 0-68% StCA, 17OHAbs 90%

SCCAbs

Diabete mellito di tipo 1 8% 3-33% ICA, GADAbs, IA2Abs 90%

Deficit di GH,

Diabete insipido 15% 5-58% Anticorpi anti-ipofisi 30-40%

Gastrite autoimmune con

o senza anemia perniciosa 29% 5-31% PCA, IFAbs 90%

Morbo celiaco 1% 5-14% tTGAbs

Epatite autoimmune 22% 3-43% CYP-1A2Abs,

CYP-2A6Abs 90%

Disfunzione intestinale 15% 5-28% TPHAbs, IDAbs, AADC 100%

Cheratocongiuntivite

flittenulare 26% 5-50%

Alopecia 35% 12-52% THAbs –

Vitiligo 25% 6-50% MPCAbs,

THAbs 90%

Distrofia ungueale Non definita 4-42%

Displasia dentaria 23% 2-72%

Asplenia 6% 2-11%

immunologici per la diagnosi di certezza e di probabilità della SPA-1

.

Per la diagnosi di certezza occorre che sia soddisfatto uno dei seguenti criteri:

1) presenza di almeno due delle tre patologie “maggiori”;

2) presenza di almeno una patologia “maggiore” (in presenza di un fratello o di una sorella con SPA-1);

3) indipendentemente dalla malattia, in presenza di mu- tazioni del gene AIRE in omozigosi o in eterozigosi combinata.

Per la diagnosi di probabilità è necessario che sia soddi- sfatto almeno uno dei seguenti criteri:

1) presenza di una patologia maggiore esordita entro i 30 anni di età e di almeno una patologia minore;

2) presenza di una qualsiasi patologia associata a parti- colari autoanticorpi che sono peculiari della SPA-1, quali: gli anti-interferone- ω (IFNAbs), gli anti-tripto- fano idrossilasi (TPHAbs), gli anti-aromatic L-amino acids decarboxylase (AADC), gli anti-NACHT leucine- rich protein (NALP-5).

In passato sono stati pubblicati numerosi studi che inclu- devano pazienti con SPA-1 di diverse nazionalità. In totale questi studi comprendevano 408 pazienti. In Italia, grazie alla collaborazione di molti endocrinologi del bambino e dell’adulto, abbiamo raccolto 153 soggetti provenienti dalle diverse regioni del nostro Paese, che rappresenta la casistica più numerosa mai descritta in un unico Paese

. La tabella 2 riassume le principali patologie caratteristiche della SPA-1 delle casistiche internazionali raffrontate a quella Italiana as- sieme agli autoanticorpi presenti nelle varie patologie.

Malattie principali

C ANDIDIASI MUCOCUTANEA CRONICA (CMC)

La CMC è in genere la prima malattia a comparire a un’età media di 8 anni (range 1-58 anni). Nella popolazione ita- liana è presente nel 72% dei casi. È dovuta a un’infezione da Candida albicans ad andamento cronico o ricorrente, lo- calizzata in sede ungueale e mucosale (orale, esofagea e ge- nitale). Nel corso degli anni questa infezione cronica può provocare alcune complicanze: tipo esofagite cronica ca- ratterizzata da rigidità parietale e stenosi, neoplasie maligne a livello della mucosa orale e delle prime vie digerenti, can- didiasi sistemica (in corso di intercorrenti terapie immuno- soppressive o altre condizioni di immunosoppressione)

.

I POPARATIROIDISMO CRONICO (IC)

L’IC è la seconda patologia a comparire a un’età media di 9,6 anni (range 1-51 anni). Nella popolazione italiana è presente nell’87% dei casi

. Solo nei pazienti con IC in questa sindrome può essere presente uno specifico au- toanticorpo diretto contro la NACHT-leucine-rich protein 5 (NALP5Abs) mentre è assente in tutti gli altri pazienti con IC isolato o associato ad altri tipi di SPA

.

M ORBO DI A DDISON (MA)

Il MA è in genere la terza malattia della triade a compa- rire a un’età media di 15 anni (range 2-41 anni). Nella popolazione italiana è presente nell’81% dei casi

. I pa- zienti al momento della diagnosi presentano, nella quasi totalità dei casi, una positività degli autoanticorpi anti- surrene (ACA) e/o anti-21-idrossilasi (21OHAbs). Tali an- ticorpi possono precedere la comparsa della malattia clinica e permettono di predirne la comparsa nei pazienti affetti già da CMC e/o IC. Si riscontrano fino al 45% di questi pazienti

la totalità dei quali svilupperà il MA entro 10-12 anni dal loro primo riscontro

.

Malattie minori

Nella SPA-1 possono essere presenti patologie cosiddette minori autoimmuni e non autoimmuni che sono di se- guito elencate:

– endocrine: tireopatie autoimmuni (TA), ipogonadi- smo ipergonadotropo (II), DM-1 e ipopituitarismo (con deficit di GH e/o con diabete insipido);

– gastrointestinali: gastrite cronica atrofica con anemia microcitica (GCA) o con anemia perniciosa (AP), morbo celiaco (MC), epatite autoimmune (EA), di- sfunzione intestinale DI (con diarrea e/o stipsi);

– dermatologiche: alopecia (areata o universale), vitili- gine, rash periodico con febbre;

– reumatologiche: sindrome di Sjögren;

– ematologiche: anemia emolitica o ipoplastica, pia- strinopenia autoimmune, asplenia acquisita;

– ectodermiche: cheratocongiuntivite flittenulare, ca- taratta sublenticolare, distrofia ungueale, displasia dello smalto dentario, calcificazioni della membrana timpanica;

– neurologiche: calcificazioni dei nuclei della base;

– rare: colelitiasi, insufficienza del pancreas esocrino, bronchiolite autoimmune, nefrite tubulo-interstiziale, ipertensione con ipopotassiemia (non iatrogena), di- splasia metafisaria reversibile e miopatia progressiva

. SPA-1 e DM-1

Nelle casistiche internazionali di SPA-1 la prevalenza del DM-1 è molto variabile, essendo stata descritta tra il 3%

e il 33%: se però escludiamo la casistica finlandese

, in

cui la prevalenza è più elevata (33%) rispetto agli altri

Paesi, la media mondiale è di circa l’8%, simile a quella

italiana (Tab. 2). L’età media di comparsa del DM-1 in

questa sindrome è di 8,5 anni (range 3-13). La maggior

parte dei pazienti all’esordio della malattia è positiva per

ICA e/o GADAbs

. Nella nostra casistica ICA e/o GAD -

Abs sono stati ritrovati nel 36% dei casi

. In aggiunta ai

GADAbs, i pazienti con SPA-1 senza DM-1 sono stati ri-

scontrati positivi anche per anticorpi contro un antigene

dell’insula pancreatica di 51-kDa (51-kDa Ab)

. Questo

antigene è stato successivamente identificato nella L-amino-acid decarboxylase

. A differenza di altre pato- logie autoimmuni dove tali autoanticorpi sono a elevato rischio di DM-1

fra i soggetti con SPA-1, pur essendo frequentemente positivi per gli autoanticorpi contro il pancreas endocrino, meno dell’1% per anno sviluppa il diabete

. La scarsa tendenza a sviluppare il DM-1 in que- sta popolazione è stata confermata in un paziente con SPA-1 positivo per ICA/GAD/51-kDaAbs con normale OGTT deceduto all’età di 18 anni per una emorragia ce- rebrale, nel quale all’autopsia non furono dimostrate cel- lule infiammatorie del pancreas endocrino

. Sulla base dell’alta frequenza di GADAbs e/o ICA nei pazienti con SPA-1 e il basso rischio di DM-1 alcuni hanno ipotizzato che i pazienti con SPA-1 abbiano anticorpi reattivi con epitopi della GAD differenti da quelli riconosciuti dai pa- zienti con DM-1

. Sono stati ricercati fattori genetici che possano spiegare l’insorgenza del DM-1 in questo gruppo di soggetti, ma con scarso successo: il DM-1 non si associa infatti a particolari mutazioni del gene AIRE, ma risultano predisponenti gli stessi geni della popolazione generale (HLA DRB1*03 e DRB1*04), così come sono protettivi gli HLA DRB1*15 e DQB1*0602

.

Sindrome plurighiandolare autoimmune di tipo 2 (SPA-2)

La SPA-2 è una condizione più frequente della precedente con una prevalenza di 14-20 pazienti ogni 1.000.000 di abitanti con un suo incremento di incidenza negli ultimi

anni grazie anche alla possibilità di identificare casi con SPA-2 subclinica e/o potenziale. La malattia può svilup- parsi a qualsiasi età, anche se vi è un picco nei soggetti di età media (30-40 anni) e di sesso femminile, con un rapporto F/M fino a 3,7/1

. La SPA-2 si caratterizza dall’associazione di MA (sempre presente) con una TA e/o il DM-1.

In passato sono stati pubblicati diversi studi sulla SPA-2, quattro dei quali hanno incluso una coorte di 543 pa- zienti

le cui caratteristiche sono riassunte nella tabella 3. Presso la nostra Unità Operativa di Endocri- nologia abbiamo raccolto e seguito 561 pazienti affetti da SPA-2 che provenivano prevalentemente dal Nord Italia, ma anche da altre regioni del territorio nazio- nale

. Si tratta della più vasta casistica di pazienti con questa patologia raccolta fino a ora in un’unica Nazione.

I pazienti sono stati arruolati non solo secondo i criteri proposti di Neufeld

che implicavano la presenza ob- bligatoria del MA associato a una TA e/o al DM-1 clini- camente manifesti, ma includendo anche i casi subclinici o potenziali (cioè anche quelli che con il MA avevano anche la sola presenza degli autoanticorpi marker delle TA e/o del DM-1). In questi pazienti possono essere pre- senti altre patologie autoimmuni minori (vedi avanti).

Malattie principali

M ORBO DI A DDISON

L’età media di comparsa del MA in questa sindrome è stata di 35 anni (range 1-85). Tuttavia la malattia poteva

Tabella 3 Malattie maggiori e minori e loro frequenza nella SPA-2 in 4 coorti di pazienti.

Studio Ref. 21 Ref. 22 Ref. 23 Ref. 20 Range

Casi studiati (n) 224 22 146 151 Totali 543

Femmine/Maschi n.d. 2,7 4/1 3/1 2,7-4/1

COMPONENTI

FONDAMENTALI % % % % %

Morbo di Addison 100 100 100 33 33-100

Malattie autoimmuni 69 73 88 61 61-88

della tiroide

DM di tipo 1 52 41 23 44 23-52

COMPONENTI MINORI % % % % %

Vitiligo 4,5 4,5 12 20 4,5-20

Ipogonadismo 3,6 9,0 10 5,3 3,6-10

ipergonadotropo

Alopecia 0,5 n.d. 4 n.d. 0,5-4

Gastrite atrofica con/ n.d. n.d. 3 5,3 3-5,3

senza anemia perniciosa

Artrite cronica n.d. n.d. 2 n.d. 2

Epatite autoimmune n.d. n.d. 3 n.d. 3

Miastenia gravis n.d. n.d. 0 n.d. 0

Ipoparatiroidismo 0 0 0 3 0-3

Ipopituitarismo n.d. n.d. 0 2 0-2

comparire tra i 6 mesi e gli 80 anni, con F/M di 2/1.

Il 13% dei pazienti ha sviluppato la SPA-2 in età inferiore ai 18 anni. I pazienti presentano, nella quasi totalità dei casi al momento della diagnosi, una positività degli ACA e/o dei 21OHAbs

.

T IREOPATIE AUTOIMMUNI

Tra le TA la tiroidite cronica (TC) è la più frequentemente associata al MA. Infatti, è presente nel 76% dei nostri pazienti con SPA-2, si presenta a un’età media di 36,5 anni (range 8-80 anni). Il rapporto F/M è di 3,4/1, la quasi to- talità dei pazienti è positiva per gli anticorpi anti-tireope- rossidasi (TPOAbs) e/o agli anti-tireoglobulina (TgAbs), il morbo di Graves (MG) è presente nel 12,7% dei casi, si presenta a un’età media di 32 anni (range 7-55), con F/M 2,4/1. Alla diagnosi del MA il 20% dei pazienti sono ri- sultati positivi per TPOAbs e/o TgAbs con TSH normale ma questi hanno dimostrato un rischio di sviluppare una disfunzione tiroidea dell’8% per anno

.

DM-1

Nella SPA-2 il DM-1 (è la terza malattia fondamentale di questa sindrome) è presente nel 15% dei pazienti. La ma- lattia esordisce a un’età media di 28,5 anni (range 2-91 anni) con F/M 1,5/1. La maggior parte dei pazienti al- l’esordio della malattia è positiva per ICA e/o GADAbs e/o IA2Abs

.

Come si combinano le tre patologie fondamentali nella SPA-2

La tabella 4 riassume come si combinano le tre patolo- gie principali nei 561 pazienti con SPA-2 della nostra ca- sistica

.

Malattie minori

I pazienti con SPA-2 oltre alla triade classica possono pre- sentare anche altre patologie autoimmuni minori. Quelle più frequenti sono: a) la menopausa precoce (MP) pre- sente nel 19% delle femmine, b) la GCA con anemia

micro- o macrocitica (19% dei casi), c) la vitiligine (10%

dei casi), d) le malattie reumatiche autoimmuni (6,4% dei casi), e) l’alopecia (3,3% dei casi), f) le patologie emato- logiche autoimmuni (3,3% dei casi), g) la celiachia (2,3%

dei casi), h) le patologie neurologiche autoimmuni e i) le malattie infiammatorie intestinali (0,7% dei casi). Inoltre, una parte dei pazienti con SPA-2 in assenza di tali patolo- gie può risultare positiva per gli autoanticorpi specifici delle varie patologie minori soprariferite, per cui vanno periodi- camente rivalutati per la funzione degli organi bersaglio

.

Relazione temporale tra la comparsa del MA e delle altre patologie autoimmuni nella SPA-2

Il rapporto temporale tra insorgenza delle diverse pato- logie rispetto al MA nei nostri pazienti è stato evidenziato nella tabella 5 nella quale si può vedere che le TA, il DM- 1 e la MP tendono a comparire più frequentemente prima del MA, mentre la gastrite cronica e la celiachia tendono a comparire successivamente. Risulta quindi im- portante al momento dell’esordio del MA ricercare i mar- catori delle altre possibili malattie autoimmuni, qualora non fossero già note (Tab. 5). Per quanto riguarda i pa- zienti affetti da DM-1 nei quali avviene lo sviluppo suc- cessivo del MA occorre ricordare che oltre ai sintomi classici dell’iposurrenalismo possono presentare crisi ipo- glicemiche con la necessità di ridurre la terapia insulinica.

Infine occorre ricordare che al momento della diagnosi del MA i pazienti che non hanno il DM-1 debbono es- sere testati per ICA e/o GADAbs e/o IA2Abs perché in caso di positività hanno un rischio direttamente corre- lato al numero degli autoanticorpi presenti di sviluppare un DM-1 e calcolato al 2% per anno

.

Genetica della SPA-2

La SPA-2 è abitualmente associata con HLA di classe II, par- ticolarmente DQ2 e DQ8. Molti pazienti con SPA-2 presen- tano HLA-DR3 e/o HLA-DR4

. Nei nostri pazienti con SPA-2 è stata documentata una frequenza significativamente au- mentata di HLA-DR3 e/o DR4, mentre la frequenza di DR2, DR11 e DR13 è risultata significativamente ridotta indipen- dentemente dalla presenza o meno del DM-1

.

Tabella 4 Combinazioni della triade principale su 561 pazienti con SPA-2.

Combinazioni SPA n casi %

Morbo di Addison +

Tiroidite cronica 372 66

Morbo di Addison +

Morbo di Graves 63 11

Morbo di Addison + DM-1 24 4

Morbo di Addison +

Tiroidite cronica + DM-1 50 10

Morbo di Addison +

Morbo di Graves + DM-1 6 1

MA + anticorpi anti-tiroide

e/o anti-pancreas endocrino 46 8

Tabella 5 Rapporto tra comparsa delle malattie autoimmuni ri- spetto al morbo di Addison nella SPA-2.

Insorgenza rispetto alla diagnosi di morbo di Addison

Malattia autoimmune Prima Dopo

Tiroidite cronica 52% 48%

Morbo di Graves 66% 34%

Diabete mellito 74% 26%

Menopausa precoce 58% 16%

Gastrite cronica atrofica 23% 77%

Celiachia 23% 77%

Sindrome plurighiandolare autoimmune di tipo 3 (SPA-3)

La SPA-3, come proposto da Neufeld

e come da noi modificata

, rappresenta l’associazione tra una TA con altre malattie autoimmuni (con esclusione del MA). La SPA-3 può essere suddivisa in quattro sottogruppi (3A, 3B, 3C, 3D) (Tab. 6). La 3A è costituita dall’associazione tra TA con altre endocrinopatie autoimmuni (tra cui par- tecipa il DM-1), la 3B tra TA e patologie autoimmuni del tratto gastrointestinale e del fegato, la 3C tra TA e pato- logie autoimmuni della cute, del sistema nervoso ed emopoietico, e infine la 3D tra TA e malattie reumatiche autoimmuni e vasculiti

.

SPA-3 e DM-1

In questa sindrome la malattia principale è la TA nelle sue varie forme cioè come TC, MG od oculopatia endocrina che, associate al DM-1, costituiscono una delle possibili combinazioni della SPA-3A (Tab. 6). Numerosi lavori sono stati condotti nel corso degli anni sulla frequenza delle TA in pazienti con DM-1. Noi abbiamo studiato

1741 pa- zienti con DM-1 con età media di 28 ± 17 anni di cui 890 erano femmine e 851 erano maschi e in questo gruppo abbiamo identificato una TA clinica o subclinica nel 2,4%

dei pazienti (nelle femmine 4,1%; nei maschi 0,7%), una TA potenziale nell’11,8% dei casi (nelle femmine 15,2%;

nei maschi 8,5%), in totale una TA clinica, subclinica o la- tente era presente nel 14,1% dei pazienti (nelle femmine 19,3%; nei maschi 9,2%) rispetto ai controlli in cui la TA era presente nel 5,7% dei casi (nelle femmine 9,5%; nei maschi 1,9%). Una recente rassegna della letteratura

sull’argomento su oltre 50.000 pazienti con DM-1 valutati ha trovato che la frequenza di una TA clinica, subclinica o potenziale variava dal 3,9% al 24%

. I dati sono molto variabili perché i lavori comprendevano pazienti differenti per età (bambini, adolescenti o adulti), differenti per etnia, differenti per numero di soggetti valutati e differenti per metodi di valutazione della malattia.

Molti studi hanno valutato anche la frequenza del DM-1 nei pazienti con TA e hanno dimostrato che nella TC la frequenza del DM-1 era tra il 3-8% mentre nel MG era tra l’1-4%

.

Sindrome plurighiandolare autoimmune di tipo 4 (SPA-4)

La SPA-4 è una combinazione che comprende tutte le possibili associazioni tra malattie autoimmuni che non trovano collocazione nei gruppi precedenti. Per esempio, in un paziente affetto da DM-1 l’associazione con una gastrite autoimmune o con la celiachia o con la vitiligine rappresenta una SPA-4.

In un’ampia rassegna

che ha valutato i rapporti esistenti tra DM-1 e patologia gastrica autoimmune nei pazienti con DM-1 è stata trovata una positività per gli anticorpi anti-cellule parietali gastriche nel 15% dei casi e per anti- corpi anti-fattore intrinseco (IFA) nel 4% dei casi, mentre una gastrite autoimmune era presente nel 10% e un’ane- mia perniciosa nel 3% dei casi. Inoltre, è stata trovata una debole associazione tra presenza di anticorpi anti-stomaco (PCA) e l’aplotipo HLA-DQA1*0501-B1*0301, correlato al HLA-DR5. I pazienti che manifestavano sia anemia che altre endocrinopatie autoimmuni talora avevano il genotipo Tabella 6 Combinazioni presenti nella SPA-3

.

Tireopatie autoimmuni (tiroidite cronica, morbo di Graves, oculopatia endocrina, mixedema pretibiale)

Diabete mellito di tipo 1 Gastrite cronica Vitiligo LES

Sindrome di Hirata Anemia perniciosa Alopecia LED

Sindrome di Flier Malattia celiaca Pemfigo Artrite reumatoide

Menopausa precoce Epatite autoimmune Pemfigoide Sclerodermia

Adenoipofisite Cirrosi biliare primitiva Orticaria autoimmune Connettivite mista Neuroipofisite Colangite sclerosante Miastenia gravis Sindrome di Sjögren Ipoparatiroidismo cronico Malattie infiammatorie croniche dell’intestino Sclerosi multipla Polimiosite/dermatomiosite Mastopatia linfocitica Pancreatite autoimmune Neurite ottica retrobulbare Sindrome da anti-fosfolipidi

Sindrome di Guillain-Barrè Vasculiti Sindrome della persona rigida

Anemia emolitica autoimmune Piastrinopenia autoimmune Leucopenia autoimmune

3A 3B 3C

3D Endocrinopatie autoimmuni Patologie autoimmuni Malattie autoimmuni

Malattie reumatiche autoimmuni, (escluso morbo di Addison) gastrointestinali ed della cute, del sistema nervoso

vasculiti

epato-pancreatiche e dell’apparato emopoietico

DR3/DR4. In un’altra review, nei pazienti adulti con DM-1 la prevalenza di PCA è stata trovata essere tra il 3-30%, mentre nei bambini o adolescenti con DM-1 tra il 5,3 e il 7,5%

.

Due rassegne hanno valutato la frequenza della malattia celiaca in 13.305 bambini con DM-1 rilevando la pre- senza di una malattia celiaca clinica, subclinica o poten- ziale tra il 4-10% dei casi

.

Un’altra malattia associata con il DM-1 è la vitiligine, pre- sente con frequenza 10 a 20 volte maggiore rispetto alla popolazione di controllo. In particolare, nei bambini con DM-1 la prevalenza della vitiligine è stata riportata nel 6% dei casi

.

Altre rare associazioni sono state dimostrate nel DM-1, con l’artrite reumatoide (0,2%), con la sindrome di Sjö- gren (0,1%)

o con l’artrite reumatoide giovanile

. Tutte queste combinazioni del DM-1 contribuiscono alla realizzazione della SPA-4 (Fig. 1).

Sindrome IPEX (immunodysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked)

La sindrome IPEX è rarissima, caratterizzata da mutazioni nel gene FOXP3 situato sul cromosoma Xp11.23. Questo gene codifica per la scurfina che è un transcription activa- ting factor che gioca un ruolo fondamentale nello sviluppo delle cellule T regolatorie (Treg) CD4+CD25+ e provoca una severa autoimmunità e un deficit immunitario

. La sindrome compare dopo pochi mesi di vita in maschi, ca- ratterizzata da enteropatia con diarrea, dermatite ecze- matosa o psoriasiforme, malattie autoimmuni della cute (alopecia universale, malattie bollose) crescita insuffi- ciente, linfoadenopatie ed endocrinopatie che includono il DM-1 e l’ipotiroidismo

. Il DM-1 è comune in questa sindrome essendo presente in circa il 60% dei casi e talora si manifesta molto precocemente con iperglicemia alla nascita. Il tessuto pancreatico rivela delle infiltrazioni lin- focitarie come nel DM-1 autoimmune classico. Gli auto-

anticorpi (ICA, GADAbs) possono essere presenti ma non sono stati studiati in tutti i pazienti con IPEX data la rarità della malattia

. I pazienti in genere muoiono entro i primi due anni di vita per il malassorbimento di nutrienti, deficit di crescita o infezioni. La disfunzione immune com- porta una diarrea protratta che compare precocemente nell’infanzia e richiede un intervento immunosoppressivo aggressivo o un trapianto di cellule staminali. La diarrea dell’IPEX è associata agli autoanticorpi anti-enterociti. Uno dei target degli autoanticorpi è stato identificato in un an- tigene di 75 kDa (AIE-75) che è espresso nell’orletto a spazzola del piccolo intestino e nei tubuli renali. Autoan- ticorpi contro AIE-75 (AIE-75Abs) possono essere riscon- trati in pazienti con IPEX anche se alcuni pazienti sono risultati negativi pur avendo una reattività contro gli en- terociti. Recentemente è stato identificato un altro auto- antigene dell’orletto a spazzola che è la villina. Quindi AIE-75Abs e autoanticorpi anti-villina possono essere usati come marker sierologici in pazienti con disturbi gastroin- testinali sospetti di sindrome IPEX

.

Sindrome POEMS (polyneuropathy,

organomegaly, endocrinopathy, monoclonal protein, skin changes)

POEMS è stata dimostrata sia in maschi sia in femmine adulte. Essa è caratterizzata da una grave neuropatia pe- riferica, da organomegalia (splenica, epatica, linfonodale), endocrinopatie (insufficienza gonadica ipotiroidismo, diabete mellito, insufficienza surrenalica), gammapatia monoclonale, disordini cutanei (iperpigmentazione, iper- tricosi, ispessimento cutaneo). La patogenesi non è chiara, in alcuni casi è paraneoplastica

.

Conclusioni

In conclusione, il DM-1 è una malattia autoimmune che può associarsi ad altre patologie autoimmuni sia organo- DM-1

+

Gastrite autoimmune o anemia perniciosa

DM-1 + Malattia celiaca

DM-1 + Vitiligine o alopecia

DM-1 + Altre malattie

autoimmuni (miastenia, LES, artrite reumatoide,

s. di Sjögren ecc.)

SINDROME PLURIGHIANDOLARE AUTOIMMUNE TIPO 4 (SPA-4)

Figura 1 Esempi di SPA-

4 con coinvolgimento di

DM-1.

che non organo-specifiche, in quanto può condividere geni comuni di predisposizione. Se il DM-1 si associa a ipoparatiroidismo, candidiasi e/o MA formerà una SPA di tipo 1, se si associa a MA formerà una SPA di tipo 2, se si associa a una TA una SPA di tipo 3, mentre se si associa ad altre malattie (gastrite cronica, celiachia e altre patologie autoimmuni) costituirà una SPA-4. Le caratteristiche delle singole SPA sono riassunte in tabella 7. Nei pazienti af- fetti da DM-1 apparentemente isolato la determinazione di anticorpi diretti contro altri organi consente di indivi- duare coloro che hanno una sottostante malattia au- toimmune subclinica o che sono a rischio di svilupparne una conclamata e quindi una sindrome plurighiandolare autoimmune. Rare forme di poliendocrinopatie con pre- senza del DM-1 sono la sindrome IPEX e la POEMS.

Conflitto di interessi

Gli autori dichiarano di non avere alcun conflitto di inte- ressi.

Bibliografia

1. Atkinson MA, Eisenbarth GS, Michels AW. Type 1 diabetes. Lan- cet 2014;383:69-82.

2. Kakleas K, Soldatou A, Karachaliou F, Karavanaki K. Associated autoimmune diseases in children and adolescents with type 1 dia- betes mellitus. Autoimmun Rev 2015;14:781-97.

3. Neufeld M, Blizzard RM. Polyglandular autoimmune diseases. In:

Pinchera A, Doniach D, Fenzi GF, Baschieri L, eds. Symposium on autoimmune aspects of endocrine disorders. New York: Academic Press 1980 pp. 357-65.

4. Husebye ES, Perheentupa J, Rautemaa R, Kampe O. Clinical manifestations and management of patients with autoimmune polyendocrine syndrome type I. J Intern Med 2009;265:514-29.

5. Betterle C, Salvà M, Sabbadin C, Garelli S. La sindrome polien- docrina autoimmune di tipo 1 in Italia. L’Endocrinologo 2016;

17:10-20.

6. Anderson MS, Su MA. AIRE expands: new roles in immune tole- rance and beyond. Nat Rev Immunol 2016;16:247-58.

7. Fierabracci A. Type 1 diabetes in autoimmune polyendocrinopathy- candidiasis-ectodermal dystrophy syndrome (APECED): A “rare”

manifestation in a “rare” disease. Int J Mol Sci 2016;17:1106.

8. Alimohammadi M, Björklund P, Hallgren A, Pöntynen N, Szin- nai G, Shikama N et al. Autoimmune polyendocrine syndrome type 1 and NALP5, a parathyroid autoantigen. N Engl J Med 2008;

358:1018-28.

9. Betterle C, Volpato M, Rees Smith B, Furmaniak J, Chen S, Zan- chetta R et al. II. Adrenal cortex and steroid 21-hydroxylase auto- antibodies in children with organ-specific autoimmune diseases:

markers of high progression to clinical Addison’s disease. J Clin En- docrinol Metab 1997;82:939-42.

10. Betterle C, Garelli S, Presotto F, Furmaniak J. From appearance of adrenal autoantibodies to clinical symptoms of Addison’s disease:

natural history. Front Horm Res 2016;46:133-45.

11. Perheentupa J. Autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis- ectodermal dystrophy. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:2843-50.

12. Tuomi T, Bjorses P, Falorni A, Partanen J, Perheentupa J, Lernmark A et al. Antibodies to glutamic acid decarboxylase and insulin-dependent diabetes in patients with autoimmune polyendo- crine syndrome type I. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:1488-94.

13. Betterle C, Scarpa R, Garelli S, Morlin L, Lazzarotto F, Presotto F et al. Addison’s disease: a survey on 633 patients in Padova. Eur J Endocrinol 2013;169:773-84.

14. Velloso LA, Winqvist O, Gustafsson J, Kampe O, Karlsson FA. Au- toantibodies against a novel 51 kDa islet antigen and glutamate decarboxylase isoforms in autoimmune polyendocrine syndrome type I. Diabetologia 1994;37:61-9.

15. Rorsman F, Husebye ES, Winqvist O, Björk E, Karlsson FA, Kämpe O. Aromatic-L-amino-acid decarboxylase, a pyridoxalphosphate- dependent enzyme, is a beta-cell autoantigen. Proc Natl Acad Sci USA 1995;92:8626-9.

16. Betterle C, Spadaccino AC, Presotto F, Zanchetta R, Pedini B, Lai M et al. The number of markers of pancreatic autoimmunity is proportional to the risk for type 1 diabetes mellitus in Italian and English patients with organ-specific autoimmune diseases. Ann N Y Acad Sci 2002;958:276-80.

Tabella 7 Caratteristiche dei 4 tipi di SPA, in particolare con le frequenze del DM-1.

Sindrome pluriendocrina autoimmune SPA-2 SPA-1 SPA-3 SPA-4

Femmine/maschi 2,3 2,1 1,0 0,4

Adulti/bambini 16 0,8 5 4

Range di età di comparsa della SPA 1-85 2-41 8-60 1-84

Associazione con aplotipi HLA di classe II Sì No Sì Sì

Mutazione del gene AIRE No Sì No No

Storia familiare per malattie autoimmuni Sì Sì Sì Sì

Malattia di Addison 100% 81% No No

Candidiasi cronica No 76,0% No No

Ipoparatiroidismo cronico No 90,0% No No

Tireopatie autoimmuni 93,7% 30,0% 100% No

Diabete mellito di tipo 1 14% 8,0% 5-20% 100%

Distrofia ectodermica No Sì No No

Anticorpi anti-interferone No Sì No No

Altre malattie autoimmune minori (menopausa precoce, gastrite cronica, vitiligine, alopecia, epatite autoimmune, ipofisite, malattia celiaca ecc.)

Fino al 43% Fino al 57% Presenti 100%

17. Betterle C, Greggio NA, Volpato M. Autoimmune polyglandular syndrome (APS) type 1. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:1049-55.

18. Björk E, Velloso LA, Kämpe O, Karlsson FA. GAD autoantibodies in IDDM, stiff-man syndrome, and autoimmune polyendocrine syn- drome type I recognize different epitopes. Diabetes 1994;43:161-5.

19. Betterle C, Garelli S, Salvà M. La sindrome poliendocrina di tipo 2 in Italia. L’Endocrinologo 2015:16;68-76.

20. Kahaly GJ. Polyglandular autoimmune syndromes. Eur J Endocri- nology 2009;161:11-20.

21. Neufeld M, Maclaren NK, Blizzard RM. Two types of autoimmune Addison’s disease associated with different polyglandular autoim- mune (PGA) syndromes. Medicine (Baltimore) 1981;60:355-62.

22. Papadopoulos KI, Hallengren B. Polyglandular autoimmune syn- drome type II in patients with idiopathic Addison’s disease. Acta Endocrinol (Copenh) 1990;122:472-8.

23. Betterle C, Lazzarotto F, Presotto F. Autoimmune polyglandular syndrome type 2: the tip of an iceberg? Clin Exp Immunol 2004;

137:225-33.

24. Betterle C, Dal Pra C, Mantero F, Zanchetta R Autoimmune adre- nal insufficiency and autoimmune polyendocrine syndromes: au- toantibodies, autoantigens, and their applicability in diagnosis and disease prediction. Endocr Rev 2002;3:327-64.

25. Betterle C, Presotto F. Autoimmune polyendocrine syndromes (APS) or multiple autoimmune syndromes (MAS). In: Walker SE, Jara LJ, eds. Handbook of systemic autoimmune diseases. Endocrine mani- festations of autoimmune diseases. Elseviers Publisher 2008.

26. Presotto F, Betterle C. Insulin-dependent diabetes mellitus: a con- stellation of autoimmune diseases. J Pediatr Endocrinol Metab 1997;10:455-69.

27. Guastamacchia E, Triggiani V, Aglialoro A, Aiello A, Ianni L, Mac- cario M et al. Italian Association of Clinical Endocrinologists (AME)

& Italian Association of Clinical Diabetologists (AMD) Position Sta- tement: diabetes mellitus and thyroid disorders: recommendations for clinical practice. Endocrine 2015;49:339-52.

28. De Block CE, De Leeuw IH, Van Gaal LF. Autoimmune gastritis in type 1 diabetes: a clinically oriented review. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:363-71.

29. Collin P, Kaukinen K, Välimäki M, Salmi J. Endocrinological disor- ders and celiac disease. Endocr Rev 2002;23:464-83.

30. Barker JM, Yu J, Yu L, Wang J, Miao D, Bao F et al. Autoantibody

“subspecificity” in type 1 diabetes: risk for organ-specific autoim- munity clusters in distinct groups. Diabetes Care 2005;28:850-55.

31. Barker JM. Type 1 diabetes-associated autoimmunity: natural hi- story, genetic associations, and screening. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:1210-7.

32. Wildin RS, Smyk-Pearson S, Filipovich AH. Clinical and molecu- lar features of the immunodysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X linked (IPEX) syndrome. J Med Genet 2002;

39:537-45.

33. Husebye ES, Anderson MS. Autoimmune polyendocrine syndro- mes: clues to type 1 diabetes pathogenesis. Immunity 2010;

32:479-87.

34. Kobayashi I, Kubota M, Yamada M, Tanaka H, Itoh S, Sasahara Y et al. Autoantibodies to villin occur frequently in IPEX, a severe immune dysregulation, syndrome caused by mutation of FOXP3.

Clin Immunol 2011;141:83-9.

35. Dispenzieri A. POEMS syndrome: update on diagnosis, risk-strati-

fication, and management. Am J Hematol 2015;90:951-62.