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TRUMENTI COMPUTAZIONALI PER LA MEDICINA E LA
BIOLOGIA: DINAMICA MOLECOLARE DI PROTEINE E DNA
Le simulazioni di dinamica molecolare consentono di analizzare la struttura e la flessibilità di macromolecole im-portanti dal punto di vista biomedico, come proteine e DNA. Questo permette di studiare le cause di molte malattie genetiche, spesso provocate da una mutazione di un gene che codifica per una proteina, ma anche di progettare nuovi farmaci più efficaci. In particolare, lo studio delle mutazioni che insorgono su proteine di mem-brana come i canali ionici voltaggio-dipendenti permettono di delucidare i meccanismi molecolari alla base delle più importanti patologie neurologiche e muscolari. Le moderne risorse di calcolo parallelo, basate sui nuovi pro-cessori GPU ad architettura multi-core, consentono di estendere la simulazione di questi sistemi biologici su scale di tempo molto maggiori e quindi di modellare funzioni biologiche più complesse. Ma lo sviluppo non è solo nelle tecnologie. Nuovi algoritmi e campi di forza che regolano le interazioni inter-atomiche vengono continua-mente proposti e implementati nell’ambiente di calcolo del CASPUR.
Offerta
Il CASPUR offre agli utenti di biologia computazionale un ambiente in cui i più diffusi codici modellistici sono installati e configurati per utilizzare al meglio le risorse di calcolo parallelo disponibili e facilitare sia la fase di generazione dei dati, che la loro analisi. Il Consorzio, inoltre, mette a disposizione dell’utenza accademica personale con diverse competenze (dalla biofisica alla biologia molecolare, dalla bioinformatica alla statistica) per affrontare, insieme ai ricercatori dei partner accademici e degli enti convenzionati, problematiche partico-larmente complesse. Nell’ambito della ricerca biomedica, infine, il CASPUR offre supporto all’installazione e sviluppo di applicazioni per l’analisi delle simulazioni di macromolecole biologiche e fornisce competenze utili alla risoluzione delle principali problematiche legate sia all’aspetto scientifico che a quello tecnologico.
Collaborazioni
Nell’ambito dello studio della medicina computazionale il CASPUR ha attivato alcune collaborazioni su pro-getti specifici, volti allo studio dell’effetto di mutazioni puntiformi sulla funzionalità di proteine di membrana e globulari. In particolare, è stata consolidata la collaborazione con il gruppo del Prof. Pessia del Dipartimento di Medicina Interna dell’Università di Perugia per quanto riguarda lo studio dei canali al potassio rettificatori.
Fig. 1 Struttura tri-dimensionale del canale al potassio Kir4.1 utilizzata per lo studio del ruolo di questa proteina nell’insorgenza dell’autismo. Le colorazioni rosso e blu identificano due ca-tene proteiche distinte; la porzione di mem-brana cellulare è rappresentata con molecole di fosfolipidi colorate di azzurro e arancione.
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Nel 2011 è stata attivata una collaborazione con il Dipartimento di Fisica della Sapienza, Università di Roma, per lo studio della funzione della proteina Tau, appartenente alla classe delle proteine intrinsecamente disordinate, rispetto all’insorgenza di malattie neurodege-nerative quali il morbo di Parkinson.
Prosegue infine la collaborazione con l’Istituto Nazionale per le Malattie Infettive L. Spal-lanzani e il Dipartimento di Biologia dell’Università Tor Vergata per lo studio del virus HIV.
Risultati
Lo studio della dinamica molecolare del canale Kir4.1 nella formawild type e di alcuni suoi mutanti noti per il loro effetto deleterio sulla funzione della proteina ha permesso di evidenziare il ruolo delle mutazioni R18Q e V84M in relazione al meccanismo molecolare che conduce a un incremento dell’espressione del canale in membrana o alla conduttanza del Kir4.1 stesso.
Le simulazioni di dinamica molecolare ci hanno permesso anche di comprendere meglio il meccanismo con cui il virus HIV penetra nelle cellule umane, attraverso l’interazione tra la sua proteina gp120, il recettore umano CD4 e un corecettore tra CCR5 e CXCR4.
Bibliografia essenziale
Sicca, F., Imbrici, P., D’Adamo, M.C., Moro, F., Bonatti, F., Brovedani, P., Grottesi, A., Guerrini, R., Masi, G., Santorelli, F.M., Pessia, M. (2011). Autism with Seizures and Intellectual Disability: Possible Causative Role of Gain-of-Function of the Inwardly-Rectifying Kir4.1. Neurobiology of Desease 43, 1, 239-47.
Battisti, A., Ciasca, G., Grottesi, A., Bianconi, A., Tenenbaum, A. (2011). Transient secondary structures in tau, an intrinsically disordered protein. Molec. Simulation, doi: 10.1080/08927022.2011.633347 Balasubramanian, C., Chillemi, G., Abbate, I., Capobianchi, M.R., Rozera, G., Desideri, A. (2012). Im-portance of V3 Loop Flexibility and Net Charge in the Context of Co-Receptor Recognition. A Mo-lecular Dynamics Study on HIV gp120. Jour of Biomol Struct & Dynamics 29, 5.
