Argomenti di Tesi
Unità di Ricerca del Prof. Franco Ghelfi Dipartimento di Chimica
Università di Modena e Reggio Emilia
Modena, 20 ottobre 2011
1
Settori di interesse del gruppo
Sintesi e reattività nell’ambito delle reazioni di ciclizzazione radicalica a trasferimento di atomo (ATRC), rame catalizzate
ATRC 1
nuovi metodi di ciclizzazione
preparazione dei precursori
valorizzazione dei prodotti
I metodi di sintesi propri, o adattati dalla letteratura, devono essere pratici e fare un uso ragionevole delle risorse
1) (a) Nagashima, H.; Itoh, K. J. Synth. Org. Chem. 1995, 53, 298–307; (b) Clark, A. J. Chem. Soc. Rev. 2002, 31, 1–11; (c) Alcaide, B.; Almendros,
P.; Luna, A. Chem. Rev. 2009, 109, 3817–3858. 2
Settori di interesse del gruppo:
I) sintesi di substrati carbonilici α -perclorurati
R H
O
R OH
R H
O Cl Cl
R OH
O Cl Cl
Cl2/Cl- KMnO4
rif. 1) rif. 2)
rif. 3)
R = alchile, arile
R
O TCIA O
R OMe
O Cl Cl
R Cl
O Cl Cl
R Cl
O Cl2/Cl- rif. 4)
1) Bellesia, F.; De Buyck, L.; Ghelfi, F.; Pagnoni, U. M.; Parsons, A. F.; Pinetti, A. Synthesis 2004, 1680.
2) De Buyck, L.; Casaert, F.; De Lepeleire, C.; Schamp, N. Bull. Soc. Chim. Belg. 1988, 97, 525.
3) Bellesia, F.; Boni, M.; Ghelfi, F. ; Pagnoni, U. M. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 2961.
4) Bellesia, F.; D’Anna, F.; Felluga, F.; Frenna, V; Ghelfi, F.; Parsons, A. F.; Reverberi, F.; Spinelli, D. inviato per la pubblicazione.3
R OH O Cl Cl
R N
O Cl Cl R1
R N
O R1 Cl
R
N O
R1
Cl O N
R Cl
R1
O N R Cl
R1
Cl CuCl-(L)
CuCl2-(L) 2) AllNHR1 1) (COCl)2
Sintesi di γ - lattami1,2
R H
O Cl Cl
R O
Cl Cl
OAc
AcO O
R Cl Cl
HO O
R Cl Cl O O
R Cl Cl
H2SO4 CuCl-(L)
H2CrO4 1) AllOH
2) AcCl
Ueno-Stork a trasferimento di atomo (ATUS)3
Settori di interesse del gruppo:
II) uso di substrati carbonilici α -perclorurati nelle ciclizzazioni a trasferimento di atomo (ATRC)
1) Ghelfi, F.; Parsons, A. F. J. Org. Chem. 2000, 65, 6249.
2) Benedetti, M.; Forti, L.; Ghelfi, F.; Pagnoni, U. M.; Ronzoni, R. Tetrahedron 1997, 53, 14031.
3) Ghelfi, F.; Roncaglia, F.; Pattarozzi, M.; Giangiordano, V.; Petrillo, G.; Sancassan, F.; Parsons, A. F. Tetrahedron 2009, 65, 10323.4
Settori di interesse del gruppo:
III) sintesi di peculiariari γ -lattami attraverso una ATRC
O N H
COOMe
O N H
precursore del pilolattame1 gabapentina lattame3 N
O Cl
Cl Cl
H O
pirrolizidina funzionalizzata2
1) Ghelfi, F.; Bellesia, F.; Forti, L.; Ghirardini, L.; Grandi, R.; Libertini, E.; Montemaggi. M. C.; Pagnoni, U.M.; Pinetti, A.; De Buyck, L.; Parsons, A. F. Tetrahedron 1999, 55, 5839.
2) Ghelfi, F.; Parsons, A. F.; Tommasini, D.; Mucci, A. Eur. J. Org. Chem. 2001, 1845.
3) Cagnoli, R.; Ghelfi, F.; Pagnoni, U. M.; Parsons, A. F.; Schenetti, L. Tetrahedron 2003, 59, 9951. 5
O N Cl
R1
Cl O N
Cl Cl
R1
Cl
O N R1
OMe OMe
O N Cl
R1
Cl
O N R1
OMe
Cl
O N
Cl Cl
riarrangiamento funzionale (RF) in MeONa/MeOH1-3 R1
Settori di interesse del gruppo:
IV) rifunzionalizzazione dei 2-pirrolidinoni policlorurati provenienti da ATRC
1) Ghelfi, F.; Stevens, C. V.; Laureyn, I.; Van Meenem, E.; Rogge, T. M.; De Buyck, L.; Nikitin, K. V.; Grandi, R.; Libertini, E.; Pagnoni, U.M.;
Schenetti, L. Tetrahedron 2003, 59, 1147.
2) Ghelfi, F.; Pattarozzi, M.; Roncaglia, F.; Parsons, A. F.; Felluga, F.; Pagnoni, U. M.; Valentin, E.; Mucci, A.; Bellesia F. Synthesis 2008, 3131.
3) Pattarozzi, M.; Roncaglia, F.; Accorsi, L.; Parsons, A. F.; Ghelfi, F. Tetrahedron 2010, 66, 1357. 6
Settori di interesse del gruppo:
V) sintesi di prodotti naturali con la combinazione ATRC-RF
O O
O
CH3 anidride chetomellica A1
HOOC HOOC
CH3 (±)-erythro-roccellic acid2
O O
O
O O
O tiromicina A3
1) a) De Buyck, L.; Cagnoli, R.; Ghelfi, F.; Merighi, G.; Mucci, A.; Pagnoni, U. M.; Parsons, A. F. Synthesis 2004, 1680; b) Bellesia, F.; Danieli, C.;
De Buyck, L.; Galeazzi, R.; Ghelfi, F.; Mucci, A.; Orena, M.; Pagnoni, U. M.; Parsons, A. F.; Roncaglia, F. Tetrahedron 2006, 62, 746; c) Ghelfi, F.;
Pattarozzi, M.; Roncaglia, F.; Giangiordano, V.; Parsons, A. F. Synth. Commun. 2010, 40, 1040.
2) De Buyck, L.; Danieli, C.; Ghelfi, F.; Pagnoni, U. M.; Parsons, A. F.; Pattarozzi, M.; Roncaglia, F. Tetrahedron 2005, 61, 2871.
3) Roncaglia, F.; Stevens, C. V.; Ghelfi, F.; Van der Steen, M.; Pattarozzi, M.; De Buyck, L. Tetrahedron 2009, 65, 1481.
anidride chetomellica C2 O
O
O
CH3
7
Settori di interesse del gruppo:
VI) impiego dei 2-acetossi-tetraidrofurani e dei γ -lattoni policlorurati provenienti da una ATRC
1) De Buyck, L.; Forzato, C.; Ghelfi, F.; Mucci, A.; Nitti, P.; Pagnoni, U. M.; Parsons, A. F.; Pitacco, G.; Roncaglia, F. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 7759.
2) Felluga, F.; Forzato, C.; Ghelfi, F.; Nitti, P.; Pitacco, G.; Pagnoni, U. M.; Roncaglia,F. Tetrahedron: Asymmetry 2007, 18, 527.
3) Felluga, F.; Ghelfi, F.; Pagnoni, U. M.; Parsons, A. F.; Pattarozzi, M.; Roncaglia, F.; Valentin, E. Synthesis 2007, 1882.
(±)-botiodiplodina acetato1 O
O
AcO
quercus lattoni2 O O ( )n
pulchellalattame3 O N
H
8
9
Sviluppi recenti:
I) ciclizzazione di N-2,2-diclorobutanoil-chetene-N,S-acetali1
Me OMe
O
Me N
H 3 Å MS O
OH
(75%) Lawesson's
reagent N S
Me
toluene, ricadere
H2N OH +
160 °C
EtCl2COCl/Py
CH2Cl2 anidro, RT N
Me O
Et ClCl
(71%) S
O N S
Me Et ClCl
+
a b,c
O Et Me
O
O
(60%) O N
O
Et Me
S N
S O
Me Et (80%)
O N
O
Et Me
S N O
O Me Et
S (14%)
(a) CuCl (10 mol%), TMEDA, Na2CO3, dry CH3CN, 30°C, 16 h; (b) wet SiO2 60 %w/w, NaNO3, acido silica-solforico, dry CH2Cl2, 45°C, 40 h; (c) H2SO4/AcOH 1:1 140 °C, 65 h.
a) preparazione del substrato:
b) ciclizzazione radicalica e trasformazione dei prodotti di chiusura in anidridi maleiche:
questa ciclizzazione radicalica è un chiaro esempio di reazione d’incrocio radicale-polare.2
1) Pattarozzi, M.; Ghelfi, F.; Roncaglia, F.; Pagnoni, U. M.; Parsons, A. F. Synlett 2009, 2172.
2) Albert, M.; Fensterbank; Lacôte, E; Malacria, M. Top. Curr. Chem. 2006, 264, 1-62.
10
Sviluppi recenti:
meccanismo ipotizzato per la ciclizzazione radicalica di N-2,2-dicloroacil-chetene-N,S-acetali ciclici
Cl- N
O Et Ph
S
H2O -HCl
N O
Et Ph
OH 36b
S
N O
Et Ph
O HS 35b
O N ClCl Et
3b
N O
Et Cl Ph CuCl
CuCl2
O N Cl Et
N O
Et Cl Ph Cl 37b
-HCl
N O
Et Cl Ph
34b
SET Cl-
N O
Et Cl Ph -HCl S
Ph
S Ph
S S
S S 31b
O N
O Et Ph
S N
S O
Ph Et
30b x 2
Cu(II) Cu(I) O N
Et Ph
O S S
N Ph
Et O
O
Sintesi dell’anidride chetomellica A
● approccio con inversione dei sintoni
O Cl Cl
Me
Cl + N S
N O Me ClCl
S C14H29
O
O O
Me C14H29 C14H29
anidride chetomellica A
● approccio sintetico diretto
O Cl Cl
C14H29
Cl + N S
N O C14H29 ClCl
S Me
anidride chetomellica A
O
O O
R Me Me
Sviluppi recenti:
II) preparazione di anidridi chetomelliche ed analoghi da N- α -percloroacil-2-alchiliden-1,3-tiazinani
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Sviluppi recenti:
II) preparazione di anidridi chetomelliche ed analoghi da N- α -percloroacil-2-alchiliden-1,3-tiazinani
(a) CuCl (10 mol%), TMEDA, Na2CO3, dry CH3CN, 30°C, 16 h; (b) KI; (c) KOH, THF/H2O, TA; (d) HCl 35%.
b) ciclizzazione radicalica e trasformazione dei prodotti di chiusura in anidridi maleiche:
O N S
R Me ClCl
O N
O
Me R
S N O
O R Me
S
a,b c,d
R = C14H29
O O O
Me R
(82%)
a) preparazione dell’N-acil-chetene-N,S-acetale:
R OMe
O
R N
H O
OH
N S
R
ricadereDCM,
H2N OH +
EtCl2COCl, Py DCM anidro,
da 0 °C a TA N
R O
Et ClCl
(80-90%) S
K2CO3 THF
P4S10,
EMDSO 150 °C 4 h
> 90 % R = C14H29
13
Sviluppi recenti:
II) preparazione di anidridi chetomelliche ed analoghi da N- α -percloroacil-2-alchiliden-1,3-tiazinani
N S
Me Cl Cl
Cl
O N
S Cl
Cl Me O
O O O
Me
O O O
Me BBN
H-BBN
O O O
Me
RSH
S R
I R
O O O
Me R
● La via sintetica caratterizzata dalla inversione dei sintoni si presta alla preparazione di un’anidride maleica con un gruppo vinilico terminale sulla catena lipofila.
● Questa funzionalizzazione è molto versatile e diviene lo strumento per la generazioni di
analoghi/omologhi dell’anidriche chetomellica (a esempio: tioeteri, per addizione radicalica di
mercaptani, o derivati di idroborazione con 9-BBN, successivamente impiegabili in reazioni di
accoppiamento incrociato con alogenuri vinilici).
14
I) Argomento di tesi:
ciclizzazione radicalica di cheteni-N,S-acetali aperti
La ciclizzazione radicalica di N-α-percloroacil cheteni-N,S-acetali aperti è particolarmente interessante avendo il vantaggio intrinseco di poter essere controllata attraverso la manipolazione dell’ausiliario di ciclizzazione - il sostituente legato all’atomo di azoto - e/o del residuo legato al centro solforato.
Vantaggi:
i) la formazione di prodotti dimeri per formazione di legami S-S o C-S non è più possibile;
ii) un AC dotato di una funzione amminica (terziaria o aromatica) garantirebbe la solubilizzazione dei prodotti di reazione in fase acquosa (acida!!), facilitandone l’idrolisi ad anidridi;
iii) un AC di tipo solfonilico (a esempio, mesilato) dovrebbe facilitare l’acilazione del tioimidato, la reazione di
“ATRC” e la conversione da maleimmide ad anidride.; e
iv) con la scelta di AC e R’ si può avere un puntuale controllo della stabilità del tioimidato intermedio.
R Cl Cl
Cl O
+
O R
O O
R' S N
R' S AC N R"
R"
O R
ClCl AC
N R R"
O
AC
O N
R R"
O
AC SEt SEt +
Fondamentale per il progetto è l’individuazione di un metodo versatile per ottenere agevolmente i tioimidati di partenza. A priori, le tecniche preferite sembrano essere l’imminoilazione di mercaptani, o l’alchilazione di tioammidi secondarie.
Va chiarito se con gli N-acil cheteni acetali aperti si formino, e in quale misura, i dimero di accoppiamento riduttivo.
N N
AC AC
O O
R R
S S R' R' R" R"
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Sviluppi recenti:
III) Reazioni di ATRC rame catalizzate, apparentemente prive di legante1
R N
Cl Cl
O AC
N R Cl Cl O R = H, CH3, Cl; AC
AC= All, Bn, Ms
CuCl [5-20 mol%]
(73-99%) MeCN,
T = 80-160 °C or DMF, T = 60-130 °C
La TMC-ATRC di N-allil policloroammidi N-sostituite , catalizzata da CuCl “nudo” , (TMC-LFL-ATRC) è un metodo assai pratico per la preparazione di γ-lattami policlorurati:
Variabili critiche per la TMC-LFL-ATRC sono:
i) la scelta del solvente (che controlla la reattività del sale rameoso), e
ii) Il numero delle funzioni C(α)-Cl e le caratteristiche elettron-attrattrici di AC (entrambe influenzano la reattività dell’ammide ciclizzanda).
•
si ottengono rese da buone a eccellenti, in condizioni non troppo severe;•
la carica di catalizzatore è contenuta tra le 5 e le 20 mol% (o più significativamente tra il 2 e il 10 peso/peso%); e•
la concentrazione del substrato è utilmente elevata (2 moli di substrato per 1 L di solvente).1) Pattarozzi, M.; Roncaglia, F.; Giangiordano, V.; Davoli, P.; Prati, F.; Ghelfi, F. Synthesis 2010, 694.
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Sviluppi recenti:
IV) Reazioni sequenziali di ATRC/[1,2]-eliminazione per la preparazione di 4-(clorometil)-3-alchil-1-RSO2-1H-pirrol-2(5H)-
oni1
La preparazione di 4-(clorometil)-3-alchil- 1-RSO2-1H-pirrol-2(5H)-oni è stata realizzata per mezzo di una eliminazione- [1,2] in DMF, sui γ-lattami provenienti dalla ATRC, Cu(I)-catalizzata (LFL o normale), di 2,2-dicloro-N-allil-N-RSO2-ammidi. Le due reazioni possono essere integrate in un processo sequenziale nello stesso vaso di reazione.
1) Bregoli, M.; Felluga, F.; Frenna, V.; Ghelfi, F.; Pagnoni, U. M.; Parsons, A. F.; Petrillo, G.; Spinelli, D. Synthesis 2011, 1267.
R N
Cl Cl
O
SO2Me
N R Cl
O
SO2Me CuCl
(10 mol%)
N R
O
SO2Me DMF
R = Me, Et, i-Pr, n-Hex; (76-92%)
100 °C
Cl Cl
100 °CDMF,
schema completo della reazione sequenziale di ATRC/[1,2]-eliminazione
l’inversione di configurazione del C(α) del lattame trans è sufficientemente veloce solo nel caso di un sostituente metilico, in tutti gli altri, l’effetto sterico fa sì che l’eliminazione esociclica entri in competizione con la reazione principale
N Cl
O
SO2Me
trans N
O
SO2Me DMF
O N
SO2Me
Cl Cl Cl
Cl N Cl
O
SO2Me cis
Cl kepim
DMF kE-endo/cis
DM F
- HCl
DMF
x
-H - H Cl
k Cl E-exo
/trans
kE-endo/cis>> kepim> kE-exo/trans
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Sviluppi recenti:
IV) Reazioni sequenziali di ATRC/[1,2]-eliminazione per la preparazione di 4-(clorometil)-3-alchil-1-RSO2-1H-pirrol-2(5H)-
oni1
Il potenziale sintetico dei 4-clorometil-1H-pirrol-2(5H)-oni è enorme, e non ancora sfruttato; queste molecole infatti possiedono:
a) un centro vinilogo elettrofilico - eso (la funzione alogeno allilica),
b) un sito nucleofilico quiescente γ-endo (gli idrogeni C(5)-H sono relativamente acidi), queste due funzionalità sono entrambe coniugate al medesimo sistema , -insaturo .
N
R' Cl
O
SO2R
Nu E
Y EWG Y
N R'
O
SO2R Y O N
SO2R
N R'
O
SO2R Y
Ewg
δ
N
R' Nu
O
SO2R
N
R' Cl
O
SO2R E
δ
δ δ δ
δ
δ δ R'
H
R = Me o Tolile
Il gruppo solfonilico, usato come AC, non può essere rimosso, però, con facilità!!
18
II) Argomento di tesi:
preparazione di 4-(clorometil)-3-alchil-1H-pirrol-2(5H)-oni
I 4-(clorometil)-3-alchil-1H-pirrol-2(5H)-oni sono strutture particolarmente versatili, poichè, oltre a mantenere le interessanti caratteristiche degli analoghi N-mesilati o tosilati, l’N(1) di questi addotti potrebbe poi essere facilmente decorato, secondo le esigenze, con altri gruppi.
Ci proponiamo, quindi, di mettere a punto un processo sequenziale in cui il gruppo solfonilico, dopo avere favorito la reazione di ATRC, l’epimerizzazione del trans-γ-lattame e l’eliminazione a 3-pirrolin-2-one, possa, esaurita la sua azione, essere rimosso, così da fornire i γ-lattami deprotetti .
N R Cl
O
S R' O
O
Cl
N R
O
S R' O
O
Cl
-HCl
a DMF, b
100 °C
R Cl Cl
N O R' S
CuCl 100 °CDMF,
O O
N R
O H
Cl
d
Per rendere attraente l’operazione di deprotezione, questa dovrebbe essere realizzata nello stesso ambiente di reazione dell’eliminazione, vale a dire in DMF.
19
II) Argomento di tesi:
preparazione di 4-(clorometil)-3-alchil-1H-pirrol-2(5H)-oni
Dopo un’accurata indagine relativa alle protezioni sulfoniliche, le soluzioni più attraenti si sono rivelate:
i) la 2-(trimetilsilil)etilsolfonilica (rimuovibile con ioni fluoruro),
ii) la 2-(9H-fluoren-9-il)etilsolfonilica (rimuovibile in ambiente basico), e iii) la alcossisulfonilica (rimuovibile per idrolisi con HCl).
N R
O O S
O
Cl F
N R
O H
Cl
N R
O O S
O
Cl base
N R
O H
Cl
SiMe3
i) ii)
N R
O
S O O
O
Cl HCl
N R
O H iii) Cl
In considerazione delle ridotte dimensioni, la nostra preferenza va, inizialmente, alle protezioni i) e ii).
Ovviamente, la preparazione delle corrispondenti N-sulfonil allilammine, il materiale di partenza da cui ottenere le ciclizzande
α
-percloroammidi, dovrà risultare facile. Inoltre, l’azione favorevole verso l’ATRC e la sequenziale eliminazione-[1,2] non dovrà essere intaccata e, infine, le condizioni di deprotezione dovranno essere tali da non comportare alcun interessamento della funzione alogeno allilica.20
Sviluppi recenti:
V) ARGET-ATRC rame catalizzata, in etanolo e in presenza di acido ascorbico: una via verde per la preparazione di γ -lattami
1) Casolari, R; Felluga, F.; Frenna, V.; Ghelfi, F.; Pagnoni, U. M.; Parsons, A. F.; Spinelli, D. Tetrahedron 2011, 67, 408.
21
Sviluppi recenti:
V) ARGET-ATRC rame catalizzata, in etanolo e in presenza di acido ascorbico: una via verde per la preparazione di γ -lattami
Una ARGET (activators regenerated by electron transfer)-ATRC è una reazione condotta in presenza di un riducente, la cui funzione è quella di rigenerare la forma ridotta del catalizzatore, che altrimenti verrebbe consumata a causa di fenomeni parassiti di terminazione/riduzione. Un vantaggio di questa tecnica è la possibilità di contenere a valori minimi il carico del catalizzatore redox.
Noi abbiamo sfruttato questa metodologia nella ciclo-isomerizzazione, catalizzata da CuCl[PMDETA], di N-allil-α-policloroammidi a γ-lattami, in etanolo e in presenza di acido ascorbico (2.5-5 mol%), come riducente. I tratti salienti della reazione sono:
● il processo è efficiente (rese tra 78-96%),
● l’etanolo è un bio-solvente,
● il carico di catalizzatore è contenuto (2-4mol%),
● i tempi di reazione sono, in genere, relativamente brevi (< 5 h), e
● si usano bassi volumi di solvente (2 mmol/mL di solvente).
L’aggiunta di Na2CO3 alla miscela di reazione è un fattore essenziale, altrimenti l’acidità cloridrica, rilasciata nella fase di rigenerazione del CuCl[PMDETA], comprometterebbe l’attività del sistema catalitico!
22
III) Argomento di tesi:
ARGET-ATRC in presenza di acido ascorbico: una via verde per la preparazione di γ -lattami con minime quantità di rame
Partendo dal presupposto che l’etanolo non è esattamente un solvente universale per le ammidi insature, da noi usate come substrati per le reazioni di ATRC, abbiamo intrapreso lo studio di un sistema di reazione con migliori proprietà solventi, e che potesse sfruttare appieno la possibilità di minimizzare il contenuto in complesso redox, con la tecnica ARGET.
N O
Cl Cl
1
(8 mmol)Ph
N
Cl O
Ph Cl
1a
(95%) CuCl2[PMDETA] (0.5 mol%)AA (1.5 mol%), Na2CO3(3 mol%) AcOEt-EtOH 3:1(4 mL)
35 °C, 8 h
(cis/trans = 85/15)
N N N
N N N
N N
N
N N
N N
N N
N N
TMEDA
(0,028 €/mmole) PMDETA
(0,072 €/mmole) EMTETA
(2,737 €/mmole)
TDMAEA
(2,534 €/mmole) TPMA
(25,842 €/mmole)
23
III) Argomento di tesi:
ARGET-ATRC in presenza di acido ascorbico: una via verde per la preparazione di γ -lattami con minime quantità di rame
n° CuCl2 sistema catalitico legante AA Na2CO3 Conv5 25,6
(mol%) (mG)2 (w/w%)3 €4 (mol%) (mol%) (mol%) (%) (%)
1 (N23) 0.5 89.9 4.1 0,013 (22) PMDETA (0.5) 2.5 5.0 100 99 [95]7 (84:16)
28 (N45) 0.5 89.9 4.1 0,013 (22) PMDETA (0.5) 2.5 5.0 100 99 [93]7 (86:14)
3 (N46) 0.5 94.6 4.3 1,044 (99) TPMA (0.5) 2.5 5.0 100 99 [93]7 (84:16)
4 (N48) 0.5 - - - TPMA (0.5) 2.5 - 6 6 (67:33)
58 (N50) 0.5 - - - TPMA (0.5) 2.5 - 2 2 (n.d.)
68 (N51) 0.5 63.6 2.9 1,040 (99) TPMA (0.5) 1.5 3.0 100 99 [96]7 (85:15)
78 (N53) 0.5 58.9 2.7 0,009 (31) PMDETA (0.5) 1.5 3.0 100 99 [95]7 (85:15)
88 (N54) 0.5 61.1 2.8 0,108 (94) TDMAEA (0.5) 1.5 3.0 100 99 [94]7 (83:17)
98 (N55) 0.5 - - - TMEDA (1.0%) 1.5 3.0 97 2 (n.d.)
108 (N56) 0.5 - - - TMEDA (0.5%) 1.5 3.0 15 14 (65:35)
11 (N52) 3.09 - - - PMDETA (3.0) - - 73 73 (59:41)
12 (N49) 5.09 108.9 5.0 0,032 (90) PMDETA (5.0) - - 98 98 [94]7 (57:43)
1) Tutte le reazioni sono state realizzate su 8 mmol di substrato nello Schlenck grande, con ancoretta a oliva, agitazione a 700 giri, tempo di vuoto di 10’, t
= 8 h, T = 35 °C e usando, come solvente, 4 mL di AcOEt/EtOH (3/1); 2) peso globale dei componenti del sistema catalitico; 3) percentuale del peso del sistema catalitico rispetto alla quantità del substrato; 4) costo dell’intero sistema catalitico e, in parentesi, l’incidenza percentuale dovuta al legante; 5) valori GC; 6) in parentesi il rapporto cis:trans (dato GC); 7) resa in prodotto isolato; 8) il sistema catalitico è preformato (il tempo di invecchiamento è di 1-2 giorni); 9) si usa CuCl.
Tabella 5N. Processo ARGET-ATRP su 1 con il complesso CuCl2, effetto della percentuale di AA e Na2CO3.1
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III) Argomento di tesi:
ARGET-ATRC in presenza di acido ascorbico: una via verde per la preparazione di γ -lattami con minime quantità di rame
Caratteristiche e vantaggi del nuovo processo:
• uso di quantità realmente catalitiche di complesso redox (< 1mol%),
• possibilità di operare con complessi CuCl2[legante] (RATRC),
• l’acetato di etile è un biosolvente immiscibile in acqua, che facilita la fase di sviluppo della miscela di reazione, e con migliori caratteristiche solventi dell’etanolo,
• la combinazione acetato di etile/etanolo (3:1) è fondamentale per ottenere le migliori prestazioni dal sistema redox,
• Il legante TPMA è certamente il migliore, tuttavia il risultato che fornisce con un carico di complesso dello 0.5%, in acetato di etile/etanolo (3:1), è equivalente a quello dell’assai meno costoso PMDETA,
• Il TPMA permette di operare al limite di 0.1 mol% di catalizzatore, ma con un drastico peggioramento del rapporto diastereisomerico, e con tempi di reazione eccessivamente lunghi,
• un aumento di temperatura, anche modesto, con catalizzatore allo 0.1 mol%,
evidenzia una degradazione precoce del sistema catalitico.
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III) Argomento di tesi:
ARGET-ATRC in presenza di acido ascorbico: una via verde per la preparazione di γ -lattami con minime quantità di rame
N O
Cl Cl
2
Ph
N O
Cl Cl
Ph 3
H N O
Cl Cl
4
Ph
Cl N O
Cl Cl
5
Ph
Ph N O
Cl Cl
Ph 6
N Ph O
Cl Cl
N O
Cl Cl N
O
Cl Cl
N SO2 O
Cl Cl N
O
Cl Cl
Ph
N O
Cl Cl
Ph
Ph
9 10 11 12
7 8
Dopo aver ottimizzato la procedura sull’allilammide 1, deve essere valutata l’estensione del
metodo, per chiarirne la compatibilità con una serie di residui acilici, AC e gruppi allilici.
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IV) Argomento di tesi:
ATRC elettrocatalitizzata
Una naturale evoluzione del processo ARGET-ATRC è l’ATRC elettrocatalizzata, dove l’azione riducente viene esercitata da una corrente catodica, e non più da un reagente riducente. L’idea di studiare e impiegare questa metodologia è modulata da un recente lavoro di Matyjaszewski sulla ATRP mediata elettrochimicamente.1
N AC R' Cl
O
R' N
O Cl Cl
AC
Cl
R' N
O AC Cl
N AC R' Cl
O CuCl
CuCl2 corrente
anodica
corrente catodica
- e
+e
1) Magenau, A. J. D.; Strandwitz, N. C.; Gennaro, A.; Matyjaszewski, K. Science 2011, 332, 81.
